Polypharmakotherapie: zuviel des Guten? Stephan Krähenbühl Klinische Pharmakologie & Toxikologie Universitätsspital Basel [email protected]
Apr 06, 2015
Polypharmakotherapie: zuviel des Guten?
Stephan Krähenbühl
Klinische Pharmakologie & Toxikologie
Universitätsspital [email protected]
• Praktische Polypharmazie
• Polypharmazie in der Kardiologie
- Spironolakton bei Herzinsuffizienz
- Mögliche Probleme mit Statinen
• Polypharmazie und Analgesie
- Interaktionen von NSAIDs
• Polypharmazie mit Psychopharmaka und Hypnotika
• Mögliche Konsequenzen von Polypharmazie
- Unerwünschte Wirkungen
- Interaktionen
- Compliance
Inhalt
• 75-jährige Patientin - St. n. operativer Versorgung einer osteoporotischen Fraktur LWK4- Generalisierte Atherosklerose: KHK, PAVK III, Enzephalopathie- Arterielle Hypertonie
Konsilium vom 9.1.2007
- Atorvastatin 20mg 0-0-1- Candesartan 16mg 0.25-0-0- Torasemid 5mg 1-0-0- Spironolacton 25mg 1-0-0- Amiodaron 200mg 1-0-0
- Fentanyl 12.5g q3d- Ibuprofen ret 800mg 1-1-1- Paracetamol 1g 1-1-1-1
- Domperidon 10 mg 1-1-1- Metoclopramid 10 mg 1-0-0
- Lactitol mL 20-20-20- Macrogol 3350 bei Bedarf
- Quetiapin 25 mg 0-0-0-0.5- Zolpidem 10 mg 0-0-0-0.5- Escitalopram 10 mg 2-0-0
- Alendronat 70 mg 1qw- Calciumcarbonat + Vit D3 1-0-1- Miacalcic Nasenspray - Esomeprazol 20 mg 1-0-0
- Nadroparin 0.3 mL 0-0-1
• Kann etwas vereinfacht werden?
• Medikamente
• Patientin mit- St. n. operativer Versorgung einer osteoporotischen Fraktur LWK4- KHK Herzinsuffizienz, PAVK III, Enzephalopathie- Art. Hypertonie
• Medikamente
Konsilium vom 9.1.2007
- Atorvastatin 20mg 0-0-1- Candesartan 16mg 0.25-0-0- Torasemid 5mg 1-0-0- Spironolacton 25mg 1-0-0- Amiodaron 200mg 1-0-0
- Fentanyl 12.5g q3d- Ibuprofen ret 800mg 1-1-1- Paracetamol 1g 1-1-1-1
- Domperidon 10 mg 1-1-1- Metoclopramid 10 mg 1-0-0
- Lactitol mL 20-20-20- Macrogol 3350 bei Bedarf
- Quetiapin 25 mg 0-0-0-0.5- Zolpidem 10 mg 0-0-0-0.5- Escitalopram 10 mg 2-0-0
- Alendronat 70 mg 1qw- Calciumcarbonat + Vit D3 1-0-1- Miacalcic Nasenspray - Esomeprazol 20 mg 1-0-0
- Nadroparin 0.3 mL 0-0-1
Spironolacton bei Herzinsuffizienz
N Engl J Med 1999;341:709-17
8%
„RALES“ Studie
Spironolacton bei Herzinsuffizienz
N Engl J Med 1999;341:709-17
• 82-jähriger Mann mit AS und KHK, Hospitalisation wegen Linksherzdekompensation
• Initiales EKG mit fehlender P-Welle und Breitkomplextachykardie (110/min)
• QRS-Komplex geht ohne ST-Strecke in T über
Schweiz Med Forum 2004;4:455
110/min, QRS 30°, QRS 200 msec, QTc 600 msec, keine P-Wellen, Verschmelzung QRS mit T-Welle, spitze T
Schweiz Med Forum 2004;4:455
• 82-jähriger Mann mit AS und KHK, Hospitalisation wegen Linksherzdekompensation
• Initiales EKG mit fehlender P-Welle und Breitkomplextachykardie (110/min)
• QRS-Komplex geht ohne ST-Strecke in T über
• Medikation mit ACE-Hemmer und Spironolacton, Kreatininclearance 30 mL/min
• Serumkalium 8.2 mmol/L
• Normalisierung unter Stopp der Medikation, Insulin/Glukose, Lasix, Salbutamol Inhalation
Schweiz Med Forum 2004;4:455
Schweiz Med Forum 2004;4:455
„ Low dose“ Spironolacton & Hyperkaliämie
• 125 Patienten mit Herzinsuffizienz und Spironolacton
(low dose)
• 370 Tage lang in Bezug auf Serumkreatinin und
Serumkalium verfolgt
• Multivariate Analyse mit der Frage nach Risikofaktoren
für Azotämie und Hyperkaliämie
Br Med J 2003;1141-2
Br Med J 2003;1141-2
Risikofaktoren• Tiefe LVEF• Hohe NYHA• Alter• Niereninsuffizienz
„ Low dose“ Spironolacton & Hyperkaliämie
Spironolacton und Hyperkaliämie
N Engl J Med 2004;351:6
Todesfälle durch Hyperkaliämie
N Engl J Med 2004;351:6
Amiodaron und Simvastatin
Ann Pharmacother 2004;38:978-81
Statine und Rhabdomyolyse
• Auftreten
-Meistens Wochen bis Monate
nach Start Therapie
• Erste Symptome
-Muskelschmerz, Schwäche,
dunkler Urin
• Frequenz
1:10,000 Patientenjahre
• Dosisabhängigkeit
-Hohe Dosen
-Arzneistoffinteraktionen
• Arzneistoffinteraktionen
-CYP-Inhibitoren, Fibrate
(Gemfibrozil), Cyclosporin
Interaktionen mit Statinen
Drug Safety 2005;28:263-75
Clin Pharmacol Ther 1998;63:332–341
Itraconazol und Statine
Itraconazol 200 mg oder Placebo für 4 Tage, danach 1 DosisSimvastatin 40 mg oder Pravastatin 40 mg
Simvastatin
Ser
um S
imva
stat
in
Kon
zent
ratio
n (n
g/m
L)
0
0
Ser
um P
rava
stat
in
Kon
zent
ratio
n (n
g/m
L)
Pravastatin
mit Itraconazolmit Placebo
mit Itraconazolmit Placebo
62 84 12 2416 20
25
50
75
100
125
150
175
200
0
0 31 42 6 248 10
25
50
75
100
125
150
175
200
Zeit (h) Zeit (h)
12
P<0.001 Nicht signifikant
CYP3A4-Hemmer und Rhabdomyolyse
1
1Ann Pharmacother 2002;36:288-95
Risiko
• Relativ:
40:5.6 = 7.2
• Absolut:
1:10,000 py
1:1,000 py
2
2Drug Safety 2005;28:263-75
Genetische Risikofaktoren für Rhabdomyolyse
Muscle Nerve 2006;34:153-62
• Querschnittsstudie
- 136 Patienten mit Statin-assoziierter Myopathie
- 116 asymptomatische Patienten unter Therapie mit Statinen
- 100 gesunde Personen
• Mutationsanalyse
- 10% der symptomatischen Patienten hatten mit Myopathie assoziierte
Mutationen (CPT II, McArdle, Myoadenylatdeaminase)
- Mutationshäufigkeit bei Kontrollpatienten oder gesunden Personen <1%
• Muskelbiopsien
- Bei 52% der befallenen Patienten signifikante Anomalien im Fettabbau
und/oder in der Histologie
• Patientin mit- St. n. operativer Versorgung einer osteoporotischen Fraktur LWK4- KHK Herzinsuffizienz, PAVK III, Enzephalopathie- Art. Hypertonie
• Medikamente
Konsilium vom 9.1.2007
- Atorvastatin 20mg 0-0-1- Candesartan 16mg 0.25-0-0- Torasemid 5mg 1-0-0- Spironolacton 25mg 1-0-0- Amiodaron 200mg 1-0-0
- Fentanyl 12.5g q3d- Ibuprofen ret 800mg 1-1-1- Paracetamol 1g 1-1-1-1
- Domperidon 10 mg 1-1-1- Metoclopramid 10 mg 1-0-0
- Lactitol mL 20-20-20- Macrogol 3350 bei Bedarf
- Quetiapin 25 mg 0-0-0-0.5- Zolpidem 10 mg 0-0-0-0.5- Escitalopram 10 mg 2-0-0
- Alendronat 70 mg 1qw- Calciumcarbonat + Vit D3 1-0-1- Miacalcic Nasenspray - Esomeprazol 20 mg 1-0-0
- Nadroparin 0.3 mL 0-0-1
Paracetamol bei onkologischen Patienten mit Opiaten
• Alle Patienten waren auf einem Opiat, ca. 2 Drittel brauchten
zusätzlich ein NSAID
• Patienten nahmen zusätzlich Paracetamol (5 x 1 g/die, 2
Tage) oder Placebo (2 Tage) doppelblind randomisiert ein
• Primärer Endpunkt: Analgesie (VAS 10 Punkte)
• Sekundäre Endpunkte:
- Verbal numeral scale (VNS)
- General well being (VAS)
J Clin Oncol 2004;22:3389-94
Studiendesgin
J Clin Oncol 2004;22:3389-94
Wirksamkeit
A: Analgesie (VAS)
B: Verbal numeral scale
C: general well being
J Clin Oncol 2004;22:3389-94
Paracetamol ist selbst bei
mit Opiaten
vorbehandelten Patienten
wirksam
Risikofaktoren
Herzinsuffizienz, Niereninsuffizienz, Aszites
Sympathicus RAAS
Adrenalin Angiotensin II
Renale PG-Synthese
Renale Vasokonstriktion
NSAIDs
Akute Nieren-insuffizienz unter NSAR
Ann Pharmacother 2004;38:1189-1193
Interaktion zwischen Rofecoxib & Lithium
Aspirin und Rofecoxib oder Ibuprofen
Ibuprofen Rofecoxib
N Engl J Med 2001;345:1809-17
• Patientin mit- St. n. operativer Versorgung einer osteoporotischen Fraktur LWK4- KHK Herzinsuffizienz, PAVK III, Enzephalopathie- Art. Hypertonie
• Medikamente
Konsilium vom 9.1.2007
- Atorvastatin 20mg 0-0-1- Candesartan 16mg 0.25-0-0- Torasemid 5mg 1-0-0- Spironolacton 25mg 1-0-0- Amiodaron 200mg 1-0-0
- Fentanyl 12.5g q3d- Ibuprofen ret 800mg 1-1-1- Paracetamol 1g 1-1-1-1
- Domperidon 10 mg 1-1-1- Metoclopramid 10 mg 1-0-0
- Lactitol mL 20-20-20- Macrogol 3350 bei Bedarf
- Quetiapin 25 mg 0-0-0-0.5- Zolpidem 10 mg 0-0-0-0.5- Escitalopram 10 mg 2-0-0
- Alendronat 70 mg 1qw- Calciumcarbonat + Vit D3 1-0-1- Miacalcic Nasenspray - Esomeprazol 20 mg 1-0-0
- Nadroparin 0.3 mL 0-0-1
• Patientin mit- St. n. operativer Versorgung einer osteoporotischen Fraktur LWK4- KHK Herzinsuffizienz, PAVK III, Enzephalopathie- Art. Hypertonie
• Medikamente
Konsilium vom 9.1.2007
- Atorvastatin 20mg 0-0-1- Candesartan 16mg 0.25-0-0- Torasemid 5mg 1-0-0- Spironolacton 25mg 1-0-0- Amiodaron 200mg 1-0-0
- Fentanyl 12.5g q3d- Ibuprofen ret 800mg 1-1-1- Paracetamol 1g 1-1-1-1
- Domperidon 10 mg 1-1-1- Metoclopramid 10 mg 1-0-0
- Lactitol mL 20-20-20- Macrogol 3350 bei Bedarf
- Quetiapin 25 mg 0-0-0-0.5- Zolpidem 10 mg 0-0-0-0.5- Escitalopram 10 mg 2-0-0
- Alendronat 70 mg 1qw- Calciumcarbonat + Vit D3 1-0-1- Miacalcic Nasenspray - Esomeprazol 20 mg 1-0-0
- Nadroparin 0.3 mL 0-0-1
• Benommenheit, Verwirrtheit, Koordinationsstörungen- Verminderte Fahrtüchtigkeit
- Stürze mit eventueller Frakturfolge
- Alkohol und andere psychisch aktive Substanzen verstärken Effekt
• Beeinträchtigung kognitiver Funktionen
• Paradoxe Reaktionen- Alter als Risikofaktor
• Toleranzentwicklung (wenig ausgeprägt)
• Abhängigkeitsentwicklung- Rebound beim plötzlichen Absetzen nach 2-wöchiger
ununterbrochener Therapie
Unerwünschte Wirkungen von Benzodiazepinen
• Schlafqualität (SQ):- NNT: 13
- Score alle Hypnotika: 0.14
(3.7 3.84 auf 7-Punkte
Skala)
- Score Benzodiazepine:
0.37 (2.7 3.1 auf 5-
Punkte Skala)
- Aufwachepisoden: -0.63
• Schlafdauer- Alle Hypnotika: +25.2 min
- Benzodiazepine: +34.2 min
Effekt auf Schlafqualität und Dauer
Br Med J 2005;331:1169-75
• Häufigste UAW- Müdigkeit, Schwindel,
Kopfschmerzen, Alpträume
- Nausea, Dyspepsie
- NNH: 6
• Beeinträchtigung kognitiver
Fähigkeiten- OR 4.78 (1.47-15.5)
- Keine Unterschiede zwischen
Benzodiazepinen und BDZR-
Agonisten
• Psychomotorische Störungen- OR 2.25 (0.93-5.41)
Unerwünschte Wirkungen (UAW)
Br Med J 2005;331:1169-75
Zentrale UAW unter Flurazepam
Clin Pharmacol Ther 1977;21:355-61
Benzodiazepine und Hüftfrakturen
Am J Psychiatr 2001;158;892-8
• Fallkontrollstudie von 1‘222
Patienten mit Hüftfraktur
und 4‘888 gematchten
Kontrollen
• Gebrauch von
Benzodiazepinen vor dem
Indexdatum wurde
registriert
• Patientin mit- St. n. operativer Versorgung einer osteoporotischen Fraktur LWK4- KHK Herzinsuffizienz, PAVK III, Enzephalopathie- Art. Hypertonie
• Medikamente
Konsilium vom 9.1.2007
- Atorvastatin 20mg 0-0-1- Candesartan 16mg 0.25-0-0- Torasemid 5mg 1-0-0- Spironolacton 25mg 1-0-0- Amiodaron 200mg 1-0-0
- Fentanyl 12.5g q3d- Ibuprofen ret 800mg 1-1-1- Paracetamol 1g 1-1-1-1
- Domperidon 10 mg 1-1-1- Metoclopramid 10 mg 1-0-0
- Lactitol mL 20-20-20- Macrogol 3350 bei Bedarf
- Quetiapin 25 mg 0-0-0-0.5- Zolpidem 10 mg 0-0-0-0.5- Escitalopram 10 mg 2-0-0
- Alendronat 70 mg 1qw- Calciumcarbonat + Vit D3 1-0-1- Miacalcic Nasenspray - Esomeprazol 20 mg 1-0-0
- Nadroparin 0.3 mL 0-0-1
Kann etwas vereinfacht werden?
• Patientin mit- St. n. operativer Versorgung einer osteoporotischen Fraktur LWK4- KHK Herzinsuffizienz, PAVK III, Enzephalopathie- Art. Hypertonie
• Medikamente
Konsilium vom 9.1.2007
- Atorvastatin 20mg 0-0-1- Candesartan 16mg 0.25-0-0- Torasemid 5mg 1-0-0- Spironolacton 25mg 1-0-0- Amiodaron 200mg 1-0-0
- Fentanyl 12.5g q3d- Ibuprofen ret 800mg 1-1-1- Paracetamol 1g 1-1-1-1
- Domperidon 10 mg 1-1-1- Metoclopramid 10 mg 1-0-0
- Lactitol mL 20-20-20- Macrogol 3350 bei Bedarf
- Quetiapin 25 mg 0-0-0-0.5- Zolpidem 10 mg 0-0-0-0.5- Escitalopram 10 mg 2-0-0
- Alendronat 70 mg 1qw- Calciumcarbonat + Vit D3 1-0-1- Miacalcic Nasenspray - Esomeprazol 20 mg 1-0-0
- Nadroparin 0.3 mL 0-0-1
Kann etwas vereinfacht werden?
„Meiner verschreibt nicht viele Medikamente“
Abel Faivre, L‘assiette au beurre, 1902 (MHIZ)
Polypharmazie und Risiko für UAW
Mögliche Gründe
• Summierung der UAW
• Interaktionen
• Compliance
Clin Pharmacol Ther 1977;22:322-8
Risikofaktoren für Interaktionen
Drug Safety 2005;28:263-75
Compliance mit antihypertensiver Therapie
• Untersuchung der
antihypertensiven
Therapie von 22‘000
Patienten über 5
Jahre in Kanada
• Vergleich verordnete
Therapie und
eingelöste Rezepte
CMAJ 1999;1601-6
Compliance und Dosierfrequenz
• Mit mehr als 2 mal
täglicher Einnahme ist
eine gute Compliance
praktisch nicht möglich
• Einsatz von Kombina-
tionspräparaten und
von Retardpräparaten
kann sinnvoll sein
N Engl J Med 2005;355:487-97
gut
passabel
schlecht
Krankheit
• chronisch
• oligo- oder asymptomatisch
Beziehung Arzt Patient
• Information über Krankheit und Therapie
Therapie
• komplizierte Schemata Polypharmazie
• Änderung der Lebensgewohnheiten
• unerwünschte Arzneimittelwirkungen
Risikofaktoren für Non-Compliance
Lancet 2005;366:2005-11
Compliance in der CHARM Studie
• Doppelblinde, randomisierte, kontrollierte Studie
• Wirkung von Candesartan vs. Placebo bei 7599 Patienten
mit Herzinsuffizienz
• Medianer Follow-up 38 Monate
• Gute „Adherence“ >80% der Studienmedikation
eingenommen
• Sekundärstudie: Effekt der Adherence (Compliance) auf die
kardiovaskulären Wirkungen
Lancet 2005; 366:2005-11
Compliance und Mortalität CHARM-Studie
Hypericum senkt den Blutspiegel von Cyclosporin
Lancet 2000; 355:1912
• 2 Patienten nach
Herztransplantation
nehmen Hypericum ein• Bei beiden sinkt der
Cyclosporinspiegel
innerhalb von 1 Woche
massiv• Es kommt bei beiden zur
Abstossung
Arzneimittelinteraktionsprogramme
Untersuchung von Patientenprofilen
0
20
40
60
80
100
120
140
160
Num
ber
of d
rug
inte
ract
ions
by
seve
rity
DIF DR LI PV Commonmultiple
Intersection
different severities
minor
moderate
major
Valerian & hepatotoxic drugs
• 16 Patienten mit durchschnittlich 156 Arzneistoffen• 99 unterschiedliche Arzneistoffe, 1'373 Arzneistoffpaare
• 16 Patienten, durchschnittlich 156 Arzneistoffe
• 99 Arzneistoffe, 951 Arzneistoffpaare evaluierbar
• Goldstandart: Stockley's Drug Interactions
• 32 Arzneistoffpaare mit Interaktion
• 919 Arzneistoffpaare ohne Interaktion
Untersuchung von Patientenprofilen
Schlussfolgerungen• Polypharmazie ist bei manchen Indikationen nicht zu
umgehen
• Komplikationsmöglichkeiten
– Arzneimittelinteraktionen
– Verschlechterung der Compliance
– Summierung der unerwünschten Wirkungen
• Empfehlung
– Therapie möglichst individualisieren weniger kann in manchen
Fällen mehr sein
– Therapieziele vernünftig wählen Kontrollen