Polyarthrite rhumatoïde Polyarthrite rhumatoïde Rhumatisme inflammatoire le plus fréquent (0.5-1 %) Rhumatisme inflammatoire le plus fréquent (0.5-1 %) Cause inconnue, multi-factorielle Cause inconnue, multi-factorielle Le plus sévère: atteinte fonctionnelle, surmortalité Le plus sévère: atteinte fonctionnelle, surmortalité Prédominance féminine (4/1) Prédominance féminine (4/1) Sujet jeune: 35-55 ans, formes juvéniles Sujet jeune: 35-55 ans, formes juvéniles Atteinte distale, symétrique, destructrice, Atteinte distale, symétrique, destructrice, polyarticulaire polyarticulaire HLA DRB1*0401, 0404, 0101 HLA DRB1*0401, 0404, 0101 Facteurs rhumatoïdes (70 %), Facteurs rhumatoïdes (70 %), Ac anti-fillagrine ou anti-CCP peptides cycliques Ac anti-fillagrine ou anti-CCP peptides cycliques citrullinés citrullinés (très spécifiques) (très spécifiques)
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Polyarthrite rhumatoïde Rhumatisme inflammatoire le plus fréquent (0.5-1 %) Rhumatisme inflammatoire le plus fréquent (0.5-1 %) Cause inconnue, multi-factorielle.
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Polyarthrite rhumatoïdePolyarthrite rhumatoïde
Rhumatisme inflammatoire le plus fréquent (0.5-1 %)Rhumatisme inflammatoire le plus fréquent (0.5-1 %) Cause inconnue, multi-factorielleCause inconnue, multi-factorielle Le plus sévère: atteinte fonctionnelle, surmortalitéLe plus sévère: atteinte fonctionnelle, surmortalité Prédominance féminine (4/1)Prédominance féminine (4/1) Sujet jeune: 35-55 ans, formes juvénilesSujet jeune: 35-55 ans, formes juvéniles Atteinte distale, symétrique, destructrice, polyarticulaire Atteinte distale, symétrique, destructrice, polyarticulaire HLA DRB1*0401, 0404, 0101HLA DRB1*0401, 0404, 0101 Facteurs rhumatoïdes (70 %), Facteurs rhumatoïdes (70 %), Ac anti-fillagrine ou anti-CCP peptides cycliques citrullinésAc anti-fillagrine ou anti-CCP peptides cycliques citrullinés
(très spécifiques) (très spécifiques)
Polyarthrite rhumatoïdePolyarthrite rhumatoïde
Affection de longue durée (prise en charge à 100 %)Affection de longue durée (prise en charge à 100 %) 200.000 cas en France; 4500 nouveaux cas / an200.000 cas en France; 4500 nouveaux cas / an Réduction de durée de vie de 5 à 10 ansRéduction de durée de vie de 5 à 10 ans Si vascularite, mortalité superposable à celle du cancer du Si vascularite, mortalité superposable à celle du cancer du
coloncolon Coût socio-économique considérable car sujets jeunes Coût socio-économique considérable car sujets jeunes Retentissement professionnel, familialRetentissement professionnel, familial
Agent extérieur Terrain favorisant
Cellules mésenchymateuses à
résidence articulaire
Réaction inflammatoire chronique
Destruction os et cartilage
Sexe féminin Hormones
Facteurs génétiques
Bactérie ? Virus ?
Autres ?
Production de facteurs inflammatoires
Cellules mononucléées
à destination articulaire
Pathogénie de la Polyarthrite RhumatoïdePathogénie de la Polyarthrite Rhumatoïde
Immunopathologie de la PRImmunopathologie de la PR
Accumulation de lymphocytes Th1Accumulation de lymphocytes Th1 Production de cytokines pro-inflammatoiresProduction de cytokines pro-inflammatoires Défaut de cytokines anti-inflammatoiresDéfaut de cytokines anti-inflammatoires Destruction >> réparationDestruction >> réparation Prolifération incontrollée des synoviocytesProlifération incontrollée des synoviocytes Défaut d’apoptoseDéfaut d’apoptose Mutations secondaires de p53Mutations secondaires de p53
Interactions cellulaires et maladiesInteractions cellulaires et maladies
Interactions cellulaires et régulationInteractions cellulaires et régulation
IL-12IL-12
IL-18IL-18IL-23IL-23
Polyarthrite rhumatoïdePolyarthrite rhumatoïde
Deux grands tableauxDeux grands tableauxPrécoce Tardif
Diagnostic puis traitement Traitement
Polyarthrite rhumatoïde:Polyarthrite rhumatoïde:signes précocessignes précoces Raideur matinaleRaideur matinale Douleurs nocturnesDouleurs nocturnes Syndrome du canal carpienSyndrome du canal carpien Relative symétrieRelative symétrie Caractère permanentCaractère permanent Synovites des poignets et MCPSynovites des poignets et MCP Ténosynovite des fléchisseursTénosynovite des fléchisseurs
Rhumatisme inflammatoire bénin intermittentRhumatisme inflammatoire bénin intermittentArthralgies migratrices, transitoires et non destructricesArthralgies migratrices, transitoires et non destructrices
Syndrome de Gougerot-SjögrenSyndrome de Gougerot-Sjögren Signes d’accompagnement: syndrome secSignes d’accompagnement: syndrome secFR, AANFR, AAN moucheté moucheté
Syndrome de RaynaudSyndrome de Raynaud Syndrome de Gougerot-SjogrenSyndrome de Gougerot-Sjogren Atteinte pulmonaireAtteinte pulmonaire VasculariteVascularite NeuropathieNeuropathie Nodules rhumatoïdesNodules rhumatoïdes
Les Arthrites Juvéniles IdiopathiquesLes Arthrites Juvéniles Idiopathiques
Formes systémiques (ancienne maladie de Still)Formes systémiques (ancienne maladie de Still) fièvre le soirfièvre le soir avec avec hyperleucocytosehyperleucocytose signes cutanéssignes cutanés
signes articulairessignes articulaires Formes oligoarticulairesFormes oligoarticulaires
3 articulations, surtout genou3 articulations, surtout genou petite fille 4 anspetite fille 4 ansgarçon 10-12 ans, HLA B27garçon 10-12 ans, HLA B27
Formes polyarticulairesFormes polyarticulaires avec ou sans signes avec ou sans signes systémiquessystémiques
Dans tous les cas Dans tous les cas surveiller les yeuxsurveiller les yeux anticorps anti-nucléairesanticorps anti-nucléairesrééducationrééducation
Traitement symptomatiqueTraitement symptomatiqueantalgiquesantalgiquesanti-inflammatoires non stéroïdiensanti-inflammatoires non stéroïdienscorticoïdescorticoïdes
Traitement de fond:Traitement de fond:classique: sels d’or, anti-paludéens, thiolés, salazopyrineclassique: sels d’or, anti-paludéens, thiolés, salazopyrine
méthotrexateméthotrexateleflunomideleflunomidecyclosporine, cyclophosphamidecyclosporine, cyclophosphamideinhibiteurs des cytokinesinhibiteurs des cytokines
Traitement de la Polyarthrite RhumatoïdeTraitement de la Polyarthrite Rhumatoïde
Traitement précoce de la PRTraitement précoce de la PR
Bon sens généralBon sens général Principe de base en cancérologiePrincipe de base en cancérologie Extension aux maladies rétro-viralesExtension aux maladies rétro-virales Destruction articulaire en 2 ansDestruction articulaire en 2 ans Reconstruction d’une articulation illusoireReconstruction d’une articulation illusoire Anomalies moléculaires secondairesAnomalies moléculaires secondaires
Limites au traitement précoceLimites au traitement précoce
Diagnostic difficileDiagnostic difficile Faiblesse des marqueurs diagnostiquesFaiblesse des marqueurs diagnostiques Faiblesse des marqueurs pronostiquesFaiblesse des marqueurs pronostiques Mauvaise corrélation inflammation et destructionMauvaise corrélation inflammation et destruction Médicaments actuels insuffisantsMédicaments actuels insuffisants
Marqueurs pronostiques et PRMarqueurs pronostiques et PR
Critères de l’ACR trop tardifs Critères de l’ACR trop tardifs car diagnostic de certitudecar diagnostic de certitude
Vitesse de progression radiologiqueVitesse de progression radiologiquemais élément cinétique tardifmais élément cinétique tardif
Taux de facteurs rhumatoïdesTaux de facteurs rhumatoïdesmais spécificité imparfaitemais spécificité imparfaite
Méthotréxate et polyarthrite rhumatoïdeMéthotréxate et polyarthrite rhumatoïde
Traitement de fond le plus utiliséTraitement de fond le plus utilisé Bon rapport efficacité / intoléranceBon rapport efficacité / intolérance Meilleur taux de maintenanceMeilleur taux de maintenance Rareté des rémissionsRareté des rémissions Effet suspensifEffet suspensif Effet incertain sur la dégradation Effet incertain sur la dégradation Effets secondairesEffets secondaires
Mode d’action du MéthotrexateMode d’action du Méthotrexate
Inhibition de la dehydrofolate reductaseInhibition de la dehydrofolate reductase Désactivation des monocytes/macrophagesDésactivation des monocytes/macrophages Inhibition de la production des cytokines Inhibition de la production des cytokines
proinflammatoires et induction de la production des proinflammatoires et induction de la production des cytokines anti-inflammatoirescytokines anti-inflammatoires
Induction de la production d’adénosineInduction de la production d’adénosine Induction d’une apoptose des lymphocytes T activésInduction d’une apoptose des lymphocytes T activés
Méthotréxate et polyarthrite rhumatoïdeMéthotréxate et polyarthrite rhumatoïde
Posologie: 10 mg/semaine (7.5-25) en une prisePosologie: 10 mg/semaine (7.5-25) en une prise Voie: IM > per os (AMM)Voie: IM > per os (AMM) Surveillance biologique mensuelle:Surveillance biologique mensuelle: NFS, NFS,
plaquettes, VS, transaminases, créatinineplaquettes, VS, transaminases, créatinine Surveillance pulmonaire avant début puis 1/an Surveillance pulmonaire avant début puis 1/an
RP, EFR, gaz du sangRP, EFR, gaz du sang Contraception obligatoireContraception obligatoire
Effets secondaires graves du MéthotréxateEffets secondaires graves du Méthotréxate
Effet direct: toxique ou allergiqueEffet direct: toxique ou allergique Effet indirect, lié au mode d’actionEffet indirect, lié au mode d’action Hématologiques: terrain, médicaments (Bactrim)Hématologiques: terrain, médicaments (Bactrim) Pulmonaires: Pulmonaires:
Lymphomes:Lymphomes: incidence spontanée PR x 5, SGS x 40incidence spontanée PR x 5, SGS x 40
rôle de EBV, IL 10rôle de EBV, IL 10
Insuffisance d’efficacité du MéthotréxateInsuffisance d’efficacité du Méthotréxate
Augmenter la tolérance (A.folique, Speciafoldine)Augmenter la tolérance (A.folique, Speciafoldine) Augmenter la dose (20 mg/s ou >)Augmenter la dose (20 mg/s ou >) Changer de voie d’administration (IM)Changer de voie d’administration (IM) Associer une corticothérapieAssocier une corticothérapie Changer de traitement de fondChanger de traitement de fond Envisager les associations de traitements de fond Envisager les associations de traitements de fond
et les biothérapieset les biothérapies
Mode d’action du LéflunomideMode d’action du Léflunomide
Métabolite hépatique actif A77 1726Métabolite hépatique actif A77 1726 Inhibiteur non compétitif de la dihydro-orotate-Inhibiteur non compétitif de la dihydro-orotate-
deshydrogenase (voie des pyrimidines), de la synthèse deshydrogenase (voie des pyrimidines), de la synthèse d’ARN, d ’ADN et de la prolifération cellulaire (p53, p21)d’ARN, d ’ADN et de la prolifération cellulaire (p53, p21)
Action plus nette sur les cellules à cycle cellulaire rapide Action plus nette sur les cellules à cycle cellulaire rapide (lymphocytes T et B activés)(lymphocytes T et B activés)
Inhibition de NFkB et de la production des cytokines Inhibition de NFkB et de la production des cytokines proinflammatoires (TNF, IL-1) et des protéasesproinflammatoires (TNF, IL-1) et des protéases
Induction des inhibiteurs IL-1Ra et TIMPInduction des inhibiteurs IL-1Ra et TIMP
Léflunomide (Arava)Léflunomide (Arava)
Dose de charge: 100 mg/j x 3 per osDose de charge: 100 mg/j x 3 per os Entretien: 1 cp à 20 mg/jEntretien: 1 cp à 20 mg/j Surveillance biologique mensuelle:Surveillance biologique mensuelle: NFS, plaquettes, VS, NFS, plaquettes, VS,
Associations de traitements de fondAssociations de traitements de fond
Principe de base de la chimiothérapie, VIHPrincipe de base de la chimiothérapie, VIH Recherche d’un effet additif ou synergiqueRecherche d’un effet additif ou synergique Réduction de la toxicité individuelleRéduction de la toxicité individuelle Action sur une ou différentes cibles cellulaires:Action sur une ou différentes cibles cellulaires:
Infliximab ou Remicade: anticorps chimérique anti-TNFInfliximab ou Remicade: anticorps chimérique anti-TNF
3 mg/kg perfusion iv sur 2 h, associé au méthotrexate3 mg/kg perfusion iv sur 2 h, associé au méthotrexate
S0, S2, S6 puis S8S0, S2, S6 puis S8• Adalimumab ou Humira: anticorps humain anti-TNFAdalimumab ou Humira: anticorps humain anti-TNF
40 mg s/c toutes les 2 semaines, associé au méthotrexate40 mg s/c toutes les 2 semaines, associé au méthotrexate Etanercept ou Enbrel: récepteur soluble p75Etanercept ou Enbrel: récepteur soluble p75 2x25 2x25
Tuberculose et inhibiteurs du TNFTuberculose et inhibiteurs du TNF
Effet des anti-TNF sur la structure des granulomes avec risque de diffusion.Effet des anti-TNF sur la structure des granulomes avec risque de diffusion. Augmentation du risque au cours des maladies inflammatoiresAugmentation du risque au cours des maladies inflammatoires Prévention:Prévention:
InterrogatoireInterrogatoire
IDRIDR
RP avec scanner si douteRP avec scanner si doute
Surveillance prolongéeSurveillance prolongée Si suspicionSi suspicion
Traitement local précoce et pronosticTraitement local précoce et pronostic
Traitement local associé au traitement général, Traitement local associé au traitement général, sans le remplacersans le remplacer
Infiltrations, synoviorthèsesInfiltrations, synoviorthèses Synovectomies précoces + synoviorthèsesSynovectomies précoces + synoviorthèses Arthroscopique ou chirurgicaleArthroscopique ou chirurgicale Poignet, genou, épaulePoignet, genou, épaule Remplacement articulaireRemplacement articulaire Importance de la concertation Importance de la concertation
Traitement local associé au traitement général, Traitement local associé au traitement général, sans le remplacersans le remplacer
Infiltrations, synoviorthèsesInfiltrations, synoviorthèses Synovectomies précoces + synoviorthèsesSynovectomies précoces + synoviorthèses Arthroscopique ou chirurgicaleArthroscopique ou chirurgicale Poignet, genou, épaulePoignet, genou, épaule Remplacement articulaireRemplacement articulaire Importance de la concertation Importance de la concertation
ConclusionConclusion
Traitement symptomatique au tout début (AINS, antalgiques) Traitement symptomatique au tout début (AINS, antalgiques) sans doses élevées de corticoïdessans doses élevées de corticoïdes
Traitement de fond précoce (MTX) dès forte suspicionTraitement de fond précoce (MTX) dès forte suspicion Association de traitements si réponse insuffisanteAssociation de traitements si réponse insuffisante Informer dès le début et ensuite encoreInformer dès le début et ensuite encore Dire qu’il n’y a plus de fauteuil roulantDire qu’il n’y a plus de fauteuil roulant Discuter rapidement de la génétique en donnant des chiffresDiscuter rapidement de la génétique en donnant des chiffres Faire tout pour le maintien dans la vie économiqueFaire tout pour le maintien dans la vie économique Ne rien interdire, favoriser le sport, la natationNe rien interdire, favoriser le sport, la natation
Traitement symptomatique au tout début (AINS, antalgiques) Traitement symptomatique au tout début (AINS, antalgiques) sans doses élevées de corticoïdessans doses élevées de corticoïdes
Traitement de fond précoce (MTX) dès forte suspicionTraitement de fond précoce (MTX) dès forte suspicion Association de traitements si réponse insuffisanteAssociation de traitements si réponse insuffisante Informer dès le début et ensuite encoreInformer dès le début et ensuite encore Dire qu’il n’y a plus de fauteuil roulantDire qu’il n’y a plus de fauteuil roulant Discuter rapidement de la génétique en donnant des chiffresDiscuter rapidement de la génétique en donnant des chiffres Faire tout pour le maintien dans la vie économiqueFaire tout pour le maintien dans la vie économique Ne rien interdire, favoriser le sport, la natationNe rien interdire, favoriser le sport, la natation
Stade du diagnostic non poséStade du diagnostic non posé
Traitement symptomatique (AINS, antalgiques)Traitement symptomatique (AINS, antalgiques) Pas de corticoïdesPas de corticoïdes A revoir dans 3 moisA revoir dans 3 mois
Si persistance, début d’un traitement de fond (MTX sinon Plaquenil)Si persistance, début d’un traitement de fond (MTX sinon Plaquenil)
Traitement symptomatique (AINS, antalgiques)Traitement symptomatique (AINS, antalgiques) Pas de corticoïdesPas de corticoïdes A revoir dans 3 moisA revoir dans 3 mois
Si persistance, début d’un traitement de fond (MTX sinon Plaquenil)Si persistance, début d’un traitement de fond (MTX sinon Plaquenil)
Stade de PR au débutStade de PR au début
Arthrites chroniques distalesArthrites chroniques distales Ténosynovites des extenseurs ou fléchisseursTénosynovites des extenseurs ou fléchisseurs Examen clinique évocateurExamen clinique évocateur
Poursuite du traitement symptomatique (AINS, antalgiques)Poursuite du traitement symptomatique (AINS, antalgiques) Méthotrexate 7.5-10 mg/semaineMéthotrexate 7.5-10 mg/semaine Arava 20 mg/jArava 20 mg/j Surveillance biologique, contraceptionSurveillance biologique, contraception InformationInformation Revoir à 3 moisRevoir à 3 mois
Arthrites chroniques distalesArthrites chroniques distales Ténosynovites des extenseurs ou fléchisseursTénosynovites des extenseurs ou fléchisseurs Examen clinique évocateurExamen clinique évocateur
Poursuite du traitement symptomatique (AINS, antalgiques)Poursuite du traitement symptomatique (AINS, antalgiques) Méthotrexate 7.5-10 mg/semaineMéthotrexate 7.5-10 mg/semaine Arava 20 mg/jArava 20 mg/j Surveillance biologique, contraceptionSurveillance biologique, contraception InformationInformation Revoir à 3 moisRevoir à 3 mois
Stade de PR au début, réponse favorableStade de PR au début, réponse favorable
Vie sensiblement normaleVie sensiblement normale VS/CRP normaleVS/CRP normale Examen clinique normalExamen clinique normal
Diminuer puis arrêter le traitement symptomatique (AINS, Diminuer puis arrêter le traitement symptomatique (AINS, antalgiques)antalgiques)
Méthotrexate 7.5 mg/semaine pendant environ 18 moisMéthotrexate 7.5 mg/semaine pendant environ 18 mois Diminuer de 2.5 mg tous les 6 mois jusqu’à arrêtDiminuer de 2.5 mg tous les 6 mois jusqu’à arrêt Surveillance prolongée car récidive toujours possibleSurveillance prolongée car récidive toujours possible
Vie sensiblement normaleVie sensiblement normale VS/CRP normaleVS/CRP normale Examen clinique normalExamen clinique normal
Diminuer puis arrêter le traitement symptomatique (AINS, Diminuer puis arrêter le traitement symptomatique (AINS, antalgiques)antalgiques)
Méthotrexate 7.5 mg/semaine pendant environ 18 moisMéthotrexate 7.5 mg/semaine pendant environ 18 mois Diminuer de 2.5 mg tous les 6 mois jusqu’à arrêtDiminuer de 2.5 mg tous les 6 mois jusqu’à arrêt Surveillance prolongée car récidive toujours possibleSurveillance prolongée car récidive toujours possible
Stade de PR au début, réponse insuffisanteStade de PR au début, réponse insuffisante
Persistance ou régression partielle des signesPersistance ou régression partielle des signes Nouvelles localisationsNouvelles localisations
Poursuite du traitement symptomatique (AINS, antalgiques)Poursuite du traitement symptomatique (AINS, antalgiques) Augmenter Méthotrexate de 7.5 mg/semaine à 20 mg/sAugmenter Méthotrexate de 7.5 mg/semaine à 20 mg/s Revoir à 3 à 6 moisRevoir à 3 à 6 mois
Persistance ou régression partielle des signesPersistance ou régression partielle des signes Nouvelles localisationsNouvelles localisations
Poursuite du traitement symptomatique (AINS, antalgiques)Poursuite du traitement symptomatique (AINS, antalgiques) Augmenter Méthotrexate de 7.5 mg/semaine à 20 mg/sAugmenter Méthotrexate de 7.5 mg/semaine à 20 mg/s Revoir à 3 à 6 moisRevoir à 3 à 6 mois
Stade de PR réfractaireStade de PR réfractaire
Persistance ou régression partielle des signesPersistance ou régression partielle des signes Nouvelles localisationsNouvelles localisations
Poursuite du Méthotrexate à haute dosePoursuite du Méthotrexate à haute dose Considérer les associationsConsidérer les associations Association au Cortancyl, 10 mg/jAssociation au Cortancyl, 10 mg/j Association au Remicade, Enbrel, HumiraAssociation au Remicade, Enbrel, Humira Traitement expérimental hors AMM: CTLA4-Ig, anti-CD20Traitement expérimental hors AMM: CTLA4-Ig, anti-CD20
Persistance ou régression partielle des signesPersistance ou régression partielle des signes Nouvelles localisationsNouvelles localisations
Poursuite du Méthotrexate à haute dosePoursuite du Méthotrexate à haute dose Considérer les associationsConsidérer les associations Association au Cortancyl, 10 mg/jAssociation au Cortancyl, 10 mg/j Association au Remicade, Enbrel, HumiraAssociation au Remicade, Enbrel, Humira Traitement expérimental hors AMM: CTLA4-Ig, anti-CD20Traitement expérimental hors AMM: CTLA4-Ig, anti-CD20