TÜRKĐYE CUMHURĐYETĐ ANKARA ÜNĐVERSĐTESĐ SAĞLIK BĐLĐMLERĐ ENSTĐTÜSÜ PLASENTAL TOKSĐK METAL VE ĐZ ELEMENT DÜZEYLERĐ Özgür ÖZTAN DĐSĐPLĐNLERARASI ADLĐ TIP ANABĐLĐM DALI DOKTORA TEZĐ DANIŞMAN Prof. Dr. Gülay KURTAY 2009 - ANKARA
TÜRKĐYE CUMHURĐYETĐ ANKARA ÜNĐVERSĐTESĐ
SAĞLIK BĐLĐMLERĐ ENSTĐTÜSÜ
PLASENTAL TOKSĐK METAL VE ĐZ ELEMENT DÜZEYLERĐ
Özgür ÖZTAN
DĐSĐPLĐNLERARASI ADLĐ TIP ANABĐLĐM DALI DOKTORA TEZĐ
DANIŞMAN Prof. Dr. Gülay KURTAY
2009 - ANKARA
TÜRKĐYE CUMHURĐYETĐ ANKARA ÜNĐVERSĐTESĐ
SAĞLIK BĐLĐMLERĐ ENSTĐTÜSÜ
PLASENTAL TOKSĐK METAL VE ĐZ ELEMENT DÜZEYLERĐ
Özgür ÖZTAN
DĐSĐPLĐNLERARASI ADLĐ TIP ANABĐLĐM DALI DOKTORA TEZĐ
DANIŞMAN Prof. Dr. Gülay KURTAY
Bu tez 2003K1201902 numaralı DPT Projesi kapsamında desteklenmiştir.
2009 – ANKARA
ii
iii
ĐÇĐNDEKĐLER Kabul ve Onay.................................................. Hata! Yer işareti tanımlanmamış.
Đçindekiler .......................................................................................................iii
Önsöz ........................................................................................................v
Simgeler ve Kısaltmalar .........................................................................................v
Şekiller ................................................................................................................vii
Çizelgeler .....................................................................................................viii
1. GĐRĐŞ ........................................................................................................1
1.1. Ağır Metallere Maruziyet ve Toksisite .............................................................2
1.1.1.Toksik Metaller............................................................................................ 4
1.1.1.1. Kadmiyum .................................................................................................4
1.1.1.1.1. Kadmiyum Toksikokinetiği .....................................................................5
1.1.1.1.2. Kadmiyumun Đz Elementlerle Etkileşimi .................................................7
1.1.1.1.3. Kadmiyumun Üreme Sistemine ve Fötal Gelişime Etkileri ......................8
1.1.1.1.4. Gebelik ve Kadmiyum...........................................................................10
1.1.1.2. Kurşun .....................................................................................................11
1.1.1.2.1. Kurşun Toksikokinetiği .........................................................................12
1.1.1.2.2. Kurşun Toksisitesi .................................................................................15
1.1.1.2.3. Kurşunun Üreme Sistemine Etkileri ve Fötal Gelişime Etkileri..............16
1.1.1.2.4. Kurşunun Đz Elementlerle Etkileşimi .....................................................18
1.1.2. Đz Elementler...............................................................................................18
1.1.2.1 Çinko ........................................................................................................18
1.1.2.1.1 Çinko Toksikokinetiği ............................................................................19
1.1.2.1.2. Çinkonun Üreme Sistemine ve Fötal Gelişime Etkileri .........................21
1.1.2.2. Bakır ........................................................................................................23
1.1.2.2.1. Bakır Toksikokinetiği ...........................................................................23
1.1.2.2.2. Bakırın Üreme Sistemine ve Fötal Gelişime Etkileri ..............................25
1.2. Plasenta..........................................................................................................26
1.2.1. Plasentanın Yapısı ve Gelişimi ....................................................................26
1.2.2. Plasentanın Fonksiyonları............................................................................32
1.3. Atomik Absorbsiyon Spektroskopisi ..............................................................33
2. GEREÇ VE YÖNTEM...................................................................................35
2.1. Gereçler .........................................................................................................35
iv
2.1.1. Araştırma Numuneleri.................................................................................35
2.1.2. Kullanılan Kimyasal Malzemeler ................................................................43
2.1.3. Kullanılan Ekipmanlar ................................................................................43
2.2. Yöntem ..........................................................................................................44
2.2.1. Plasenta Örneklerinin Alınması ...................................................................44
2.2.2. Analiz Öncesi Ön Đşlemler ..........................................................................44
2.2.3. Analiz Đşlemleri...........................................................................................45
2.2.3.1. Kurşun Analizi .........................................................................................45
2.2.3.2. Kadmiyum Analizi ...................................................................................47
2.2.3.3. Bakır Analizi............................................................................................50
2.2.3.3. Çinko Analizi ...........................................................................................53
3. BULGULAR....................................................................................................55
4. TARTIŞMA.....................................................................................................61
5. SONUÇ VE ÖNERĐLER ................................................................................65
ÖZET ......................................................................................................66
SUMMARY ......................................................................................................68
KAYNAKLAR....................................................................................................70
EKLER 93
ÖZGEÇMĐŞ ...................................................................................................... 101
v
ÖNSÖZ
Tüm doktora eğitimim boyunca ilgi ve sevgiyle desteğini esirgemeyen, azmi
ve bilimselliğini örnek aldığım, öğrettiklerini tüm yaşamımda minnettarlıkla
hatırlayacağım sevgili hocam, Sayın Prof. Dr. Tülin Söylemezoğlu’na,
Tez çalısmam boyunca her konuda yardım ve desteklerini esirgemeyen
danışman hocam Sayın Prof. Dr. Gülay KURTAY’a;
Çalışmalarımın her aşamasında çok büyük katkıları ve desteği olan Uzm.
Kim. Seda Kaya’ya,
Đçten ve gerçek bir dostlukla her konuda yardımıma koşan arkadaşlarım Dr.
Görkem Mergen, Uzm. Biyolog Ayşe Karakuş, Uzm. Biyolog. Emrah Dural, Dr.
Biyolog Zeliha Kayaaltı ve Uzm. Biyolog Vugar Aliyev’e,
Destekleri için eşim Pınar, canım oğlum Cansın ve aileme teşekkür ederim.
vi
SĐMGELER VE KISALTMALAR
AAS Atomik Absorbsiyon Spektrometresi
ACTH Adrenokortikotropik Hormon
ALA δ-aminolevülinik Asit
ALAD δ-aminolevülinik Asit Dehidrataz
ATSDR Agency of Toxic Substances and Drug Registry
Cd Kadmiyum
Cu Bakır
DNA Deoksiribonükleik Asit
hCG Human Koryonik Gonadotropin
LH Luteinizing Hormon
Pb Kurşun
ppb Milyarda Bir Ölçütü
ppm Milyonda Bir Ölçütü
RNA Ribonükleik Asit
SGOT Serum Glutamik Okzaloasetik Transaminaz
SGPT Serum Glutamik Piruvik Transaminaz
SMMV Syncytiotrophoblast
WHO Dünya Sağlık Örgütü
Zn Çinko
vii
ŞEKĐLLER
Şekil 1.1. Kalıcı plasental villus (Janqueira ve Carneiro 2005)...............................27
Şekil 1.2. Gelişimin 3. Haftası (Sadler 1995) .........................................................28
Şekil 1.3. 4. Hafta ve 4. Ayda Villusların Yapısı (Sadler 1995)............................. 30
Şekil 1.4. Gebeliğin ikinci yarısında plasenta (Sadler 1995) ..................................31
Şekil 1.5. Koryonik Villusların Đnce Yapısı (Janquiera ve Carneiro 2005)..............32
Şekil 2.1. Kurşun analizine ait kalibrasyon grafiği .................................................45
Şekil 2.2. Kadmiyum analizine ait kalibrasyon grafiği ...........................................48
Şekil 2.3. Bakır analizine ait kalibrasyon grafiği ....................................................51
Şekil 2.4. Çinko analizine ait kalibrasyon grafiği ...................................................53
Şekil 3.1. Cd ve sigara kullanımı arasındaki ilişkinin grafiksel gösterimi ...............56
Şekil 3.2. Pb ve sigara kullanımı arasındaki ilişkinin grafiksel gösterimi................57
Şekil 3.3. Cd ve Pb düzeyleri ile sigara kullanımı arasındaki korelasyonun
grafiksel gösterimi .................................................................................................58
Şekil 3.4. Cu ve SGPT enzimi arasındaki ilişkinin grafiksel gösterimi ...................59
Şekil 3.5. Cd ve SGPT enzimi arasındaki ilişkinin grafiksel gösterimi ...................59
Şekil 3.6. Cu ve SGOT enzimi arasındaki ilişkinin grafiksel gösterimi...................60
Şekil 3.7. Cd ve gebelik süreci arasındaki ilişkinin grafiksel gösterimi...................60
viii
ÇĐZELGELER
Çizelge 2.1. Çalışılan örneklere ait sıra numaraları, yaş, meslek, kan grubu,
sigara alışkanlığı, yaşadıkları yer, doğum türü, gebelik süreci, gebelik sayısı
ve bebeklerin cinsiyet bilgileri ................................................................................36
Çizelge 2.2. Çalışılan örneklere ait sıra numaraları, apgar1, apgar5, kilo,
hemoglobin, hematokrit, SGOT, SGPT, albümin, kreatinin, bilirubin, total
protein, oligohidroamniyoz, poligohidroamniyoz bilgileri.......................................40
Çizelge 2.3. Mikrodalga fırına ait plaseta dokusu yakma programı.........................44
Çizelge 2.4. Kurşun analizi için grafit fırınlı atomik absorbsiyon cihazında
uygulanan metod.....................................................................................................46
Çizelge 2.5. Plasenta dokusunda kurşun analizine ait grafit fırın sıcaklık
programı .................................................................................................................47
Çizelge 2.6. Kadmiyum analizi için grafit fırınlı atomik absorbsiyon
cihazında uygulanan metod.....................................................................................49
Çizelge 2.7. Plasenta dokusunda kadmiyum analizine ait grafit fırın
sıcaklık programı ...................................................................................................50
Çizelge 2.8. Bakır analizi için alevli atomik absorbsiyon cihazında
uygulanan metod.....................................................................................................52
Çizelge 2.9. Çinko analizi için alevli atomik absorbsiyon cihazında
uygulanan metod.....................................................................................................54
Çizelge 3.1.Plasenta dokusunda belirlenen Cd ve Pb düzeyleri ile bireylerin
sigara alışkanlıklarına ait istatistiksel veriler ...........................................................56
1. GĐRĐŞ
Plasenta metal düzeyi fötal maruziyetin belirlenmesinin yanında belli bir
bölgede ve koşullarda yaşayan toplumların metal maruziyetinin de biyogöstergesi
olarak değerlendirilmekte ve bu konuda birçok ülkede araştırmalar yapılmaktadır.
Hamile kadınların toksik metale maruziyetleri ve bu durumdan fötusun etkilenmesi
ile ilgili çalışmalar genelde ağır metal maruziyeti olan bölgelerde yapılmakla birlikte
(Khera ve ark.1980, Baghurst ve ark.1991, Loiacono ve ark.1992, Fagher ve ark.
1993, Popovic ve ark. 2005) kolay elde edilebilen bir biyolojik materyal olması
nedeniyle; birçok ülkede genel olarak toksik metal maruziyetinin düzeyini araştırmak
amacıyla bilinen bir metal maruziyeti olmaksızın yapılan çeşitli araştırmalar
bulunmaktadır (Schramel ve ark 1988, Radomanski ve ark. 1992, Odland ve ark.
2004). Kadmiyumun plasentada biriktiği (Korpela ve ark. 1986), kurşunun da
plasentayı geçtiği (Truska ve ark. 1989) uzun süredir bilinmektedir. Đz elementlerle
toksik metallerin etkileşmesi de üstünde sıklıkla durulan bir konu olmayı
sürdürmektedir. Ülkemizde de bu konuda son yıllarda iki çalışma yapılmıştır.
Sorkun ve arkadaşları (2007), Denizli’de gerçekleşen doğumlarda elde ettikleri
plasentalarda çinko ve kadmiyum düzeylerini belirleyerek hava kirliliği ve sigara
içiminin bu metallerin düzeyi ile plasental metallotiyonein ekspresyonuna etkisini
belirlemişler, hava kirliliğiyle sigara içiminin kadmiyum düzeyi ve metallotiyonein
ekspresyonuna aynı derecede etki ettiği olduğu sonucuna varmışlardır. Kutlu ve
arkadaşları (2006), Malatya ve çevresinde yaşayan annelerden aldıkları plasentaların
kurşun, kadmiyum, çinko ve bakır düzeylerini belirlemişler, sigara içenlerde
kadmiyum ve kurşun düzeylerini yüksek, bakır ve çinko düzeylerini kontrol grubuna
göre düşük bulmuşlardır.
Plasentanın fonksiyonu; fötusun gereksinim duyduğu besin elementlerini
sağlarken diğer taraftan da fötusu metallerin de dahil olduğu toksik maddelerden
korumaktır. Bu koruma metallerin plasentaya bağlanmaları ile sonuçlanırsa plasental
fonksiyonlarda özellikle fötal büyüme ve gelişme için gerekli olan iz elementlerin
taşınmasında karışıklık ortaya çıkar (Kuhnert ve ark.1987). Sigara içenlerin
2
plasentasında kadmiyum oranı artarken çinko düzeyi düşmekte (Kuhnert ve ark.
1987), plasental kadmiyumla çinko ve bakır düzeyleri arasında anlamlı ilişki
bulunmaktadır (Kuhnert ve ark. 1993).
1.1. Ağır Metallere Maruziyet ve Toksisite
Metaller çevresel ve mesleki maruziyet yönünden önemli bir zehirlenme
etkeni grubunu oluştururlar. Bir metal absorblandığında önce kana karışacaktır,
böbrek, karaciğer kemik gibi bazı organlar metalleri yüksek oranda yıllarca
depolayacaktır. Bu nedenle metallere maruziyet önemli bir halk sağlığı sorunu olarak
kabul edilmektedir. Çevresel ve endüstriyel maruziyetin söz konusu olduğu en
önemli metaller; antimon, arsenik, bakır, bizmut, cıva, çinko, demir, kadmiyum,
krom, kurşun, kobalt, manganez, nikel ve uranyumdur (Glanze 1996)
Periyodik tabloda aynı kolonda yer alan elementlerin kimyasal özellikleri
birbirine benzer ve genellikle daha üst sıradakiler alt sıradakilere göre daha az
toksiktirler. Canlı dokuların hemen hemen tamamı üst sıralardaki hafif elementlerden
oluşur, hafif elementler çoğunlukla ağır elementlerin zararlı etkilerine engel olurlar.
Organizmanın esansiyel ve nonesansiyel veya zararlı ağır metallerle birlikte
esansiyel metallerin homeostazisini düzenlemesi ve bunlar arasındaki ayırımı
yapması önemli bir biyolojik işlem olarak kabul edilir. Biyolojik olarak ayırım
işlemlerinin yapıldığı basamaklar, gastrointestinal kanaldan alım ve absorbsiyon,
spesifik alanlara dağılımı, plazma proteinlerine bağlanma ve atılım ile böbreklerden
reabsorbsiyonu kapsar. Toksik metallere maruziyet, besinlerle alınması gereken
esansiyel elementlerle biyokimyasal ve enzimatik reaksiyonlar boyutunda etkileşerek
sağlık üzerinde olumsuzluklara neden olur. Bunun nedeni toksik metallerle esansiyel
elementlerin taşıdıkları ortak özelliklerdir. Aluminyum, cıva, kadmiyum ve kurşun
gibi toksik metallere insan organizmasında gereksinim duyulmadığından tüm
dozlarında toksik olarak kabul edilirler, toksisitenin derecesi de dozla birlikte artar,
toksisitenin ortaya çıkması için eşik değer belirlenmediğinden tüm dozlarda
moleküler düzeyde etkilerinin olduğu düşünülmektedir ( Goyer 1997).
3
Metaller çevresel ve mesleki maruziyet yönünden önemli bir zehirlenme
etkeni grubunu oluştururlar. Metaller kontamine besin veya sularla ağızdan
alındıklarında metalin kimyasal özelliklerinden, vücuttaki fizyolojik koşullara kadar
sindirim sisteminden absorbsiyonlarını etkileyen birçok faktör bulunmaktadır. Bir
metal absoblandığında önce kana karışacaktır, böbrek, karaciğer kemik gibi bazı
organlar metalleri yüksek oranda yıllarca depolayacaktır. Selenyum ve bakır gibi
bazı metaller normal metabolik fonksiyonlar için gerekli iken, yüksek oranda maruz
kalındığında, kurşun ve cıva gibi metaller ise bütün doz sınırlarında toksiktirler. Bu
nedenle metallere maruziyet önemli bir halk sağlığı sorunu olarak kabul
edilmektedir.
Önemli iz elementlerden birisi olan çinko ile toksik ağır metal olan
kadmiyum esansiyel ve ağır metaller arasındaki biyolojik ayırım mekanizmasını
anlamak açısından iyi bir kombinasyondur. Çinko ve kadmiyum, Grup II’deki geçiş
elementleri arasında yer alırlar. Çinko ve kadmiyum, kanda öncelikle albumine
bağlanırlar, daha sonra metallotiyonein sentezini indüklerler ve bu proteinin aynı
bağlanma noktasını paylaşırlar Çinko ve kadmiyumun kan dolaşımında önce
albumine bağlanarak karaciğere alınması ve daha sonra karaciğerde metallotiyoneine
bağlanarak karaciğerde birikmeleri bu iki metalin benzer kimyasal özelliklerde
olmalarından dolayıdır. Bakırın kan dolaşımında albumine, karaciğerde
metallotiyoneine bağlandığı deneysel çalışmalarla gösterilmiştir.
Ağır metallerin vücutta birikmesi anemi, öğrenme sorunları, davranışsal
değişiklikler, titreme, jinjivit, yüksek tansiyon, kanser, depresyon, hafıza kaybı, baş
ağrısı, hiperürisemi, gut, kronik böbrek yetmezliği, erkek kısırlığı, kemiklerde
bozulmalar gibi önemli sağlık sorularına yol açar, Alzheimer, Parkinsonizm ve ALS
gibi birçok hastalığın etiyolojisinden de metallerin sorumlu olabileceği
düşünülmektedir. Tarımsal gübrelerle tonlarca arsenik, kurşun, kadmiyum, cıva,
nikel ve uranyum çevreye yayılmaktadır. Besinler ve su yoluyla, çevreden sürekli
olarak düşük dozda bu toksik metallere maruz kalınmaktadır. Bu nedenle kronik
olarak düşük düzeyde toksik metallere maruziyet, yaygın bir sağlık sorunu haline
4
gelmiştir. Toksik metallerin birikmesinin neden olduğu belirtiler, çok sayıda ve
bazen de tanımlanmamıştır ve yaşam süresince de ortaya çıkmayabilir. Cıva,
kadmiyum, kurşun ve arsenik gibi sülfidril grubuna ilgisi olan metaller prooksidatif
etkilidir ve antioksidatif enzimleri inhibe ederek intraselüler glutatyon tüketilmesine
yol açarlar, bu metaller sistein ve metallotioneinler gibi birçok proteinin metabolizma
ve biyolojik aktivitesini engellerler (Söylemezoğlu 2005).
1.1.1. Toksik Metaller
1.1.1.1. Kadmiyum
Kadmiyum çevre kirletici bir metaldir, esansiyel olmayıp tüm dozlarında
toksik olarak kabul edilir, kalsiyum, demir ve çinko metabolizmasıyla etkileşir
(WHO 1992). Kadmiyum çevrede yaygın olarak bulunan bir kirletici olması yanında
insan vücudundaki uzun yarılanma ömrü nedeniyle en tehlikeli toksik maddelerden
birisi olarak kabul edilmektedir (Nordberg ve Nordberg 2000, Domingo 1994).
Đnsanların kadmiyuma kronik maruziyeti kemik, böbrek ve akciğerde hasara neden
olmakta (Berglund ve ark. 2000) ve insanlar için karsinojen olarak
sınıflandırılmaktadır (IARC, 1993). Kadmiyum doğada çinko, kurşun ve bakırla
birlikte bulunur. Bileşikleri PVC ürünlerinde stabilizer olarak, boya pigmenti olarak
kullanılır, metalik kadmiyum ise nikel - kadmiyum pillerinde ve korozyona karşı
kullanılır, fosfatlı fertilizerlerde ise kontaminant olarak bulunur. Atık olarak sulara
ve toprağa karışması sonucu besinlere ulaşır. Kadmiyum içeriği değişmekle birlikte
tahıl ürünleri ve sebzeler gibi lifli besinler; çevresel kadmiyumun başta gelen
kaynağıdır. Ancak besinlerle alınan kadmiyum oranı beslenme şekli ve
alışkanlıklarına bağlı olarak değişir. Sigara içenlerde ise kadmiyuma daha yüksek
oranlarda maruziyet sözkonusudur, sigara içenlerde bu oran içmeyenlere göre 4-5 kat
fazladır (Jarup ve ark 1998). Kadmiyum özellikle yapraklı sebze ve tohumlu
besinlerle alınır, tütün yaprakları önemli düzeyde kadmiyum taşıdıkları için sigara
içenler besinlerle aldıkları kadmiyumdan daha fazlasını almış olurlar. Kadmiyum
insan karaciğer ve böbreğinde 10-30 yıl arasında bir yarılanma ömrüne sahiptir,
kalsiyum ve esansiyel elementlerle etkileşim nedeniyle temel olarak renal ve iskelet
5
sistemlerinde toksik etkisini gösterir (Satarug ve ark. 2003). Böbreklerde kalsiyum
ve D vitamini metabolizması ile etkileşir, Japonya’da çevresel kirlenme sonucu
kontamine pirinçlerin tüketilmesiyle ortaya çıkan kronik kadmiyum zehirlenmesi
Đtai-Đtai hastalığı olarak adlandırılmış ve patojenezinde beslenmede kalsiyum, D
vitamini, çinko ve demir eksikliğinin de etkili olduğu belirlenmiştir (WHO 1992).
Kadmiyum ve kalsiyumun etkileşmesi kemik metabolizmasında bozulma ile
sonuçlanır, kadmiyum kemik dokusunda birikerek kalsifikasyon ve dekalsifikasyonu
bozar, kemik yapısını değiştirir (Bhattacharyya ve ark. 1995).
1.1.1.1.1. Kadmiyum Toksikokinetiği
Kadmiyum metali ve tuzlarının uçuculukları az olduğundan havada asılı ince
parçacıklar halinde bulunurlar. Đnhale edildiği zaman, bu parçacıkların bir kısmı
solunum yolları ve akciğerlerde tutulur ve solunum havasıyla geri verilir. Küçük
parçacıklar (yaklaşık olarak 0.1 pm çapında) alveollere nüfuz etme eğilimindeyken,
büyük parçacıklar (çapı 10 pm’den büyük olanlar) üst solunum yollarında birikme
eğilimindedir. Silier temizleme hareketi kadmiyum parçacıklarını üst solunum
yollarından uzaklaştırır. Đnhale edilen kadmiyumun dörtte biri absorbe olur.
Sigaradan kaynaklanan kadmiyum absorpsiyonu kadmiyum aeresollerinden
kaynaklanan absorpsiyondan daha fazladır, bunun nedeni sigara dumanındaki
kadmiyum parçacıklarının çok küçük boyutta olmasıdır (Nordberg ve ark. 1985).
Akciğerden kadmiyum bileşiklerinin absorpsiyonu her zaman çözünürlükle orantılı
değildir. Đnhalasyon yoluyla maruziyet birincil olarak iş yerlerinde gerçekleşir. Genel
popülasyondaki çoğu insan kadmiyuma besinlerden veya sudan maruz kalırlar.
Kadmiyumun çoğu absorbe olmadan gastrointestinal sistemden geçer. Besin veya
suda bulunan toplam çözünmüş kadmiyumun sadece %5’i absorbe olur. Sindirim
kanalında absorpsiyon iki fazda ortaya çıkar, lümenden mukozaya alınım sonrasında
dolaşıma geçer. Kadmiyum absorpsiyonunu etkileyen faktörler arasında vücuttaki ve
besin veya sudaki metal-metal (demir, kalsiyum, krom, magnezyum, çinko gibi) ve
metal-protein (glutatyon, sülfidril içeren enzimler) etkileşimleri de vardır. Diğer
metal ve proteinlerin seviyeleri yaş ve fizyolojik durumla değişebilir ve kadmiyumun
6
kinetiğini etkileyebilir. Kadmiyum absorpsiyonunun demir veya kalsiyum
eksikliğinde arttığı ve diyetteki yağ miktarının artmasıyla azaldığı bilinmektedir.
Kadmiyum deriden kolayca absorbe olmaz (yaklaşık %0.5) ve deriden uzun süreli ve
yüksek seviyede maruziyet olmadığı sürece belirli bir risk oluşturmaz. Maruziyet
yolundan bağımsız olarak hedef organlar karaciğer ve böbrek olmak üzere
kadmiyum vücut boyunca dağılır. Doğumda böbrekteki kadmiyum konsantrasyonu
sıfıra yakınken 50 ve 60 yaşları arasında en yüksek değerine (40-50 µg/g ıslak
ağırlık) ve sonrasında plato değerine ulaşır (Chung ve ark. 1986; Hammer ve ark.
1973; Lauwerys ve ark. 1984). Karaciğer kadmiyum konsantrasyonu doğumda
yaklaşık olarak sıfırdır, 20-25 yaşları arasında 1-2 µg/g ıslak ağırlığa ulaşır ve
sonraki yaşlarda artış çok azdır (Chung ve ark. 1986; Hammer ve ark. 1973;
Lauwerys ve ark. 1984; Sumino ve ark. 1975). Karaciğer ve böbrek kadmiyum
konsantrasyonları kısa dönem maruziyetlerde karşılaştırılabilir düzeydedir (Andersen
ve ark. 1988; Jonah ve Bhattacharyya 1989), fakat uzayan maruziyetlerde yüksek
düzeyde maruziyetler haricinde böbrekteki kadmiyum konsantrasyonu karaciğer
konsantrasyonunu aşar (Kotsonis ve Klaassen 1978, Bernard ve ark. 1980). Đnhale
edilmiş kadmiyumun çoğu silier temizleme hareketi ile sindirim kanalına transfer
edilir ve feçesle atılır ve vücutta absorbe olmaz. Vücutta absorbe olmuş kadmiyumun
çoğu çok yavaş olmak üzere idrar ve feçesle eşit bir şekilde atılıma uğrar (Kjellstrom
ve Nordberg 1978). Fare, rat, tavşan ve maymunlarda kadmiyumun tüm vucuttaki
yarı ömrünün birkaç aydan birkaç yıla kadar olduğu bulunmuştur (Kjellstrom ve
Nordberg 1985). Đnsan vücudunda kadmiyum yükünün büyük bir kısmı karaciğer ve
böbrekte ve diğer dokularda (özellikle kas, deri ve kemikler) bulunmuştur. Đnsan
böbreğindeki yarı ömrü 6 ve 38 yıl arasında karaciğerde ise 4 ve 19 yıl arasındadır
(Kjellstrom ve Nordberg 1985). Yalnızca plasenta, fötal kadmiyum maruziyeti için
bölgesel bir bariyerdir. Sigara içen ve içmeyen kadınlarla yapılan çalışmalarda
kadmiyum konsantrasyonunun kordon kanındaki değeri maternal kanındaki
değerinin yarısından fazla olduğu bulunmuştur. Kadmiyum, kandaki atılımına göre
% 5-10 arasında anne sütüyle atılabilir (ATSDR 1999).
Kadmiyumun herhangi bir oksidasyon, indirgenme veya alkilasyon gibi
doğrudan metabolik dönüşüme girdiği bilinmemektedir. Kadmiyum (+2) iyonu
proteinlerdeki (albümin ve metallotiyonein gibi) anyonik gruplara (özellikle sülfidril
7
grupları) ve diğer moleküllere kolayca bağlanır (Nordberg ve ark. 1985). Kadmiyum
toksikokinetiğinin en önemli özelliklerinden biri düşük molekül ağırlıklı bir protein
olan ve molekül başına yedi kadmiyum atomu bağlayabilen metallotiyonein
proteiniyle etkileşimidir. Çoğu dokudaki metallotiyonein, kadmiyum, çinko ve diğer
metallere maruziyet ve beslenme eksikliği, egzersiz, hipotermi ve inflamasyon gibi
çeşitli fizyolojik stres olayları sonucunda indüklenir (Waalkes ve Goering 1990).
Metallotiyoneinin tam fizyolojik fonksiyonu bilinmemektedir. Kadmiyumun
Metallotiyoneinle etkileşimi kadmiyum ve çinko arasındaki kimyasal benzerlikten
kaynaklandığı ileri sürülmektedir (Waalkes ve Goering 1990). Kadmiyum öncelikle
plazmada albümine bağlanır, metallotiyonenle bağlanarak karaciğere girer ve sonra
kan dolaşımına katılır. Metallotiyoneine bağlanmış kadmiyum renal glomerüller
tarafından süzülür ve proksimal tübül hücreleri tarafından yeniden absorbe edilir
(Foulkes 1978). Metallotiyoneinin karaciğer ve böbrekteki metabolizması maruziyet
yolundan bağımsızdır, inhalasyon yoluyla maruziyette akciğerdeki metallotiyonein
(Glaser ve ark. 1986; Hart 1986), oral maruziyette bağırsaktaki metallotiyonein
indüklenir (Muller ve ark. 1986).
1.1.1.1.2. Kadmiyumun Đz Elementlerle Etkileşimi
Kadmiyumla çinko arasındaki etkileşim, küçük moleküllü bir protein olan,
çinko ve bakıra bağlanarak onların taşınması ve depolanmasında rol oynayan
metallotiyoneine kadmiyumun da affinite göstermesi ile ilgilidir (Chmielnicka ve
Cherian 1986). Kadmiyum aynı zamanda metallotiyoneini indükleyerek bağlanma
bölgelerini çinkoyla paylaşır, metallotiyoneine bağlı olan kadmiyum karaciğer ve
böbrek epitel hücreleri için toksik değilken, idrarla atılırken renal tübüller için toksik
etkilidir (Chan ve Cherian 1993). Demir eksikliği gastrointestinal kanaldan
kadmiyum absorbsiyonunu artırır, bu absorbsiyonun kan ferritin düzeyleriyle ters
orantılı olduğu deney hayvanları ve insanlarda gösterilmiştir (Goyer 1997).
8
1.1.1.1.3. Kadmiyumun Üreme Sistemine ve Fötal Gelişime Etkileri
Kadmiyuma mesleki olarak, 35 mg/m3’e kadar maruz kalmış Rus kadın
işçilerin menstrüel döngülerinde düzensizlik görülmemiştir. Doğurganlık ve diğer
reprodüktif fonksiyon indisleri ölçülmemiştir. Đnhalasyon yoluyla kadmiyum
maruziyeti sonucunda kadınlardaki reprodüktif etkileri gösteren bir çalışma mevcut
değildir (Tsvetkova 1970). Sıçanlar, 20 hafta boyunca, haftada 5 gün ve günde 5 saat
olmak üzere 1 mg Cd/m3 kadmiyum oksite maruz bırakılmış ve östrus döngüsünde
artma gözlenmiştir (Baranski ve Sitarek 1987). 62 gün boyunca haftada 5 gün ve
günde 6 saat olmak üzere erkek ve dişi Sıçanlar 1 mg/m3 kadmiyuma maruz
bırakılmış ve sonrasında kadmiyuma maruz bırakılmamış kontrol grubundaki
sıçanlarla eşleştirilmişlerdir ve reprodüktif başarıda bir azalma olmamış fakat erkek
Sıçanlarda testis ağırlığında artma gözlenmiştir (Kutzman ve ark. 1986). Tsvetkova
(1970), hamilelik süresince ve öncesinde 2.8 mg Cd/m3 kadmiyum sülfat aeresolüne
maruz bırakılmış sıçanlarla çalışmıştır. Maruz bırakılan hayvanların yarısında
maruziyet başlangıcından 2 ay sonra östrüs döngüsünde uzama gözlenmiştir.
Mesleki olarak 0.02’den 35 mg/m3’e kadar kadmiyuma maruz kalmış kadın
işçiler kadmiyuma maruz kalmamış kontrol grubuyla karşılaştırıldığında,
yenidoğanda konjenital malformasyonlar olmaksızın doğum ağırlığında düşme
bildirilmiş, ancak doğum ağırlığıyla maternal kadmiyum maruziyeti arasında bir
bağlantı bulunmamıştır. Karşılaştırma yapmak için anne ağırlığı ve hamilelik yaşı
gibi doğum ağırlığını etkileyen etkenler kontrol olarak kullanılmamıştır (Tsvetkova
1970). Fransa’da kadmiyuma mesleki olarak maruz kalmış olan kadınlarla yapılan
çalışmada doğum ağırlığında belirgin olmayan bir düşme kaydedilmiş, fakat
yenidoğanda herhangi bir istenmeyen etki bildirilmemiştir (Hue1 ve ark. 1984).
Đnsanlarda inhalasyon yoluyla kadmiyum maruziyeti sonucunda oluşan gelişimsel
etkilerle ilgili başka çalışmalar mevcut değildir.
Sigara kadmiyum maruziyeti yönünden önemli bir kaynaktır, bu nedenle
sigara içen bireylerdeki kadmiyum maruziyeti ile ilgili birçok çalışma
bulunmaktadır. Kadınlarla yapılan bir çalışmada, doğumdan üç gün sonra idrar
9
kadmiyum seviyesi ölçülmüş ve sigara alışkanlığı ve yenidoğanın doğum ağırlığı
karşılaştırılmıştır. Sigara içmeyen kadınlar arasında, kadmiyum içeriği µg/L olarak
ifade edildiği zaman ve kadmiyum seviyeleri yüksek olan kadınların bebeklerinin
doğum ağırlığının normalin altında olduğu belirlenmiştir. Bununla birlikte,
kadmiyum içeriği µg/g kreatinin olarak ifade edildiği zaman, kadmiyum seviyeleri
düşük olan kadınların bebeklerinin doğum ağırlığının normalin altında olduğu
belirlenmiştir (Cresta ve ark. 1989).
Kırsal kesimde yaşayan Fransız kadınlar ve yenidoğanlarıyla yapılan
çalışmada saçtaki kadmiyum ve kurşun miktarının eşdeğer olarak, doğum ağırlığı ve
anne hipertansiyonuyla bağıntılı olduğu bulunmuştur. Yenidoğanların saç kadmiyum
miktarının, anneleriyle karşılaştırıldığında biraz daha fazla olduğu belirlenmiştir.
Yenidoğan ve anne arasında pozitif kadmiyum ilişkisi bulunmuştur. Yüksek
tansiyonu olan annelerin yenidoğanlarının saçlarındaki kadmiyum seviyesinin
annelere göre 3 kat daha yüksek olduğu belirlenmiştir (Hue1 ve ark. 1981).
Sıçanlar ve farelerle yapılan çalışmalar hamilelik süresi boyunca
kadmiyumun oral maruziyetinin fötotoksik olabileceğini göstermiştir. Bu
fötotoksisite genellikle cenin ağırlığında düşme olarak ortaya çıkmış (Ali ve ark.
1986; Baranski 1987; Gupta ve ark. 1993; Kelman ve ark. 1978; Kostial ve ark.
1993; Petering ve ark. 1979; Pond ve Walker 1975; Sore11 ve Graziano 1990; Sutou
ve ark. 1980; Webster 1978; Whelton ve ark. 1988) fakat bazı çalışmalarda birincil
olarak iskelette olmak üzere malformasyonlar bulunmuştur (Baranski 1985;
Machemer ve Lorke 1981; Schroeder ve Mitchener 1971).
Hayvanlar üzerinde kadmiyum maruziyetinin gelişimsel toksisitesinin en
belirgin göstergesi nörolojik ve davranışsal gelişimde ortaya çıkar. Hamilelik
süresince ve öncesinde 0.04 mg/kg/gün doz kadmiyuma oral yolla maruz bırakılan
dişi sıçanların yenidoğanlarında iki aylıkken aktivite ve performanslarında düşme
belirlenmiştir (Baranski ve ark. 1983).
Nagymajtenyi ve arkadaşları (1997) sıçanlarla yaptıkları üç jenerasyonlu bir
çalışmada kadmiyum maruziyetinin davranışsal ve fonksiyonel nörotoksik
değişimlere neden olduğunu bulmuşlardır. Üç ardışık jenerasyondan gelen Wistar
10
sıçanlarına hamilelik ve emzirme dönemi ve sütten kesilmeden 8 hafta sonrasına
kadar 3.5, 7.0 veya 14.0 mg Cd/kg (distile suda çözünmüş kadmiyum klorür olarak)
sonda ile uygulanmıştır. Her jenerasyondan, 12 haftalık erkek sıçanlarda davranışsal
ve elektrofizyolojik parametreler araştırılmış, sıçanlarda sinir sisteminin etkilendiği
görülmüştür.
1.1.1.1.4. Gebelik ve Kadmiyum
Chan ve Cherian kadmiyum uyguladıkları ratlardan bir kısmının gebe
kalmasını sağlamışlar, gebe ratlarda kontrol grubuna göre hepatik kadmiyum
konsantrasyonunun %40 oranında azalırken, renal kadmiyum konsantrasyonunun ise
%60 oranında arttığını belirlemişlerdir. Hepatik ve renal metallotiyonein
konsantrasyonu da kadmiyum uygulanmış gebe ratlarda bu verilerle aynı oranda
değişmektedir. Plazma kadmiyum ve metallotiyonein konsantrasyonu ise kadmiyum
uygulanmış gebe ratlarda kontrol ratlara göre artmaktadır. Kadmiyum uygulanan
gebe ratların plasentalarında da, kadmiyum uygulanmayan gebe ratlara göre
kadmiyum ve metallotiyonein oranı yüksek bulunmuştur. Araştırıcılar tüm bu
verilere dayanarak gebeliğin hepatik kadmiyumun salıverilerek böbrekler ve
plasentaya geçişine neden olduğu sonucuna varmışlardır (Chan ve Cherian 1993).
Gebelik böbreklerde kadmiyum birikmesini artırır ve metallotiyoneine bağlı çinko ve
bakırın salıverilmesine yol açar (Bhattacharyya ve ark.1988). Bunun nedeninin,
metallotiyoneinin büyüme ve gelişme için fötusun gereksinimi olan esansiyel iz
elementlerin taşınmasında üstlendiği rol olduğu düşünülmektedir. Plasentadaki
kadmiyum, çinko ve bakır arasındaki ilişki henüz açıklanabilmiş değildir, ancak
metallotiyoneine bağlı kadmiyumun plasentadan fötusa geçmediği ancak fötusun
çinko ve bakırdan yararlandığı bilinmektedir (Goyer 1997).
Kadmiyumun laboratuvar hayvanlarında üreme üzerine etkileri olduğu
belirlenmiştir (RCHAS, 1996), teratojen etkileri doz maruziyet süresi, maruziyet
yolu ve deneğin türüne bağlı olarak değişmektedir (Hovland ve ark. 1999, Mahalik
ve ark. 1995). Kemiricilerde en fazla görülen malformasyon sinir sisteminde
çoğunlukla da nöral tüp defektleridir, nöral tüp kapandıktan sonraki maruziyetlerde
11
ise kemikte malformasyon görülmektedir (Fernandez, 2005). Gebeliğin erken
dönemlerinde kadmiyum uygulanan deney hayvanlarında sinir sistemi
malformasyonları, yarık damak ve fokomeli gibi iskelet bozuklukları yanında
büyüme gecikmesi görülmektedir (Domingo 1994). Bu değişiklikler demir (Akesson
ve ark. 2002, Piasek ve ark. 2004), magnezyum (Semczuk ve Semczek-Sikora,
2001), çinko (Brzóska ve Moniuszko-Jakoniuk 2001, Warner ve ark. 1984),
kalsiyum (Otha ve ark.2002) eksikliği gibi anne ve embriyo arasındaki metal
dengelerinin bozulmasına bağlanmaktadır.
Diğer taraftan kadmiyumun embriyotoksik etki mekanizması; süperoksid
iyonu, hidroksil radikali ve hidrojen peroksidin üretimine neden olarak
deoksiribonükleik asitte (DNA) oksidatif değişikliklere neden olması (Stohs ve ark.
2000), ayrıca antioksidan enzim düzeylerini azaltması ve DNA hasarını tamir eden
enzimlerle etkileşmesi ile ilişkilendirilerek de açıklanmaktadır (Asmuss ve ark. 2000,
Ochi ve ark. 1987). Kadmiyumun teratojen etkisinin bizmut nitrat (Naruse ve
Hayashi, 1989), kafein (Lutz ve Beck, 2000) ile askorbat, bütillenmiş hidroksianisol,
bütillenmiş hidroksitoluen ve glutatyonla önlendiği bildirilmiştir (Peters ve ark.
1995).
1.1.1.2. Kurşun
Đnsanlar kurşuna havadan ve besinlerden maruz kalırlar, eski zamanlarda
besinlerin saklanması ve pişirilmesi amacıyla kullanılan kaplar kurşun içerdiğinden
daha fazla maruziyet söz konusuydu, yirminci yüzyılda ise petrol kaynaklı kurşunun
havaya yayılması sonucu maruziyet artmışsa da kurşunsuz benzinin yaygınlaşması
ile azaldığı varsayılabilir. Ancak atmosfere yayılan kurşun toprak ve suda
biriktiğinden maruziyetin hızla azalması beklenmemektedir. Đnhale edilen inorganik
kurşunun %50’sinden fazlası akciğerlerden absorbe edilir, kurşunun %10-15’i
besinlerle alınır. Kandaki kurşun eritrositlere bağlanır, kanda kurşunun yarılanma
ömrü bir ay, kemiklerde ise 20-30 yıldır, idrardan atılımı yavaştır (Jarup 2003).
12
1.1.1.2.1. Kurşun Toksikokinetiği
Anorganik kurşun, inhalasyon, oral ve dermal maruziyeti takiben absorbe
olabilir, fakat dermal yol, diğer iki maruziyet yoluna göre daha az etkilidir. Hayvan
çalışmaları organik kurşunun en fazla deri yoluyla absorbe olduğunu göstermiştir.
Daha büyük partiküller ancak yutma yoluyla absorbe olabilirken, mikron düzeyinden
küçük anorganik kurşun partikülleri solunum sistemi boyunca tamamen absorbe
olabilirler. Kurşunun gastrointestinal sistemdeki absorpsiyon hızı ve miktarı kişinin
karakteristiğine ve mideye alınma ortalamasına bağlıdır. Yetişkinler oral dozla suda
çözünebilir kurşunun ancak %3-10’unu absorblayabilirken (Heard ve Chamberlain
1982; Rabinowitz ve ark. 1980; Watson ve ark. 1986), çocuklar %40-50’sini
absorplayabilirler (Alexander ve ark. 1974; Ziegler ve ark. 1978). Anorganik
kurşunun gastrointestinal absorpsiyonu birincil olarak onikiparmak bağırsağında
gerçekleşir. Kurşunun vücut boyunca dağılımı değişik yollarla olur ve yetişkinlerde
vücuttaki toplam kurşunun %94’ü kemiklerdedir, çocuklarda bu oran %73’tür
(Barry 1975). Kandaki kurşun birincil olarak kırmızı kan hücrelerinde bulunur.
Hamilelik, emzirme dönemi, menapoz ve osteoporoz gibi dönemlerde kemik
resorpsiyonu arttığı için kandaki kurşun oranı da artar. Kurşun anneden fötusa
geçebilir ve aynı zamanda anne sütü yoluyla bebeğe de geçebilir. Anorganik
kurşunun metabolizması çeşitli protein ve protein olmayan ligandlarla kompleks
oluşumunu içermektedir. Organik kurşun bileşikleri, karaciğerde, sitokrom P-450
enzimleri tarafından oksidatif dealkillenme yoluyla etkin olarak metabolize olurlar.
Kurşun maruziyet yolundan bağımsız birincil olarak idrar ve feçes yoluyla boşaltıma
uğrar. Ter, tükrük, saç, tırnaklar ve anne sütü minör boşaltım yollarıdır. Kanda ve
kemiklerde anorganik kurşunun eliminasyon yarı-ömrü yaklaşık olarak sırasıyla 30
gün ve 27 yıldır. Kurşun farmokokinetiği için, kurşun dönüşüm oranlarını, çeşitli
organlarda kurşunun tutulma şekilleri ve doku grupları arasında dağılma oranlarını
karakterize eden bir kaç model vardır. Bazı modellerin kurşun risk değerlendirmeleri
için geniş bir kullanım alanı vardır (ATSDR 2005).
Parçacıklı aerosolleri içeren çevre havasında bulunan anorganik kurşun,
aerosol inhale edildiği zaman soluk borusunda depolanabilir. Soluk borusundaki
parçacıklı aerosolün miktarı ve bıraktığı tortu, inhale edilen parçacıkların boyutuna,
13
solunum şekline (burun solunumu, ağız solunumu gibi), havadaki geometrisine ve
soluk borusundaki hava-buhar hızına bağlıdır, kurşunun absorpsiyonu parçacık
boyutundan ve çözünürlüğünden etkilenir (James ve ark. 1994).
Radyoaktif (203Pb) tetraetil kurşun buharına (1-2 dakika boyunca yaklaşık
olarak 1 mg/m3 maruziyet) tek maruziyeti takiben dört kadında, inhale edilmiş 203Pb’nin %37’si birincil olarak soluk borusunda tortulaşmış, yaklaşık olarak %20’si
48 saati takiben eksale edilmiştir (Heard ve ark. 1979). Maruziyetten bir saat sonra, 203Pb’nin yaklaşık %50’si karaciğerde yüklenir ve kalan yük vücudun tamamına
dağılır. Tetrametil kurşunla (203Pb) yapılan benzer bir deneyde, inhale edilmiş 203Pb’nin %51’i birincil olarak soluk borusunda tortulaşır, yaklaşık %40’lık kısımı
ise 48 saat içinde eksale olur. 203Pb’nin, maruziyetten bir saat sonra dağılımı tetraetil
kurşununkine benzerdir.
Alınmış anorganik kurşunun gastrointestinal absorpsiyonunun hızı ve miktarı
kişiye (yaş, perhiz, besindeki kalsiyum ve demir durumu, hamilelik gibi) ve alınmış
kurşunun fizikokimyasal özelliklerine (parçacık minerolojisi, çözünürlük ve kurşun
türü) bağlıdır (ATSDR 2005). Anorganik kurşun bileşiklerinin dermal absorpsiyonu
genellikle inhalasyon veya oral yolla maruziyetle karşılaştırıldığında çok daha azdır.
Sekiz erkek gönüllüye 12 saat boyunca 203Pb etiketli kurşun asetatın kozmetik olarak
hazırlanmış şeklinin (0.1 mL krem içinde 0.12 mg Pb veya 0.1 g krem içinde 0.18
mg Pb) deriye uygulanmasını takiben, absorpsiyon tüm vücutta, idrarda ve kanda
≤0.3% ölçülmüştür ve bu tarz karışımların normal kullanımı süresince absorbsiyonun
%0,06 olduğu tahmin edilmektedir. Absorpsiyonun çoğu 12 saatlik maruziyet içinde
gerçekleşmiştir (Moore ve ark. 1980). Anorganik kurşun, çeşitli protein veya protein
yapısında olmayan ligandlarla kompleks oluşumlarını içerir. Majör ekstrasellüler
ligandlar albümin ve protein yapısında olmayan sülfidrilleri içerir. Kırmızı kan
hücrelerindeki majör intrasellüler ligand δ-aminolevülinik asid dehidratazdır
(ALAD). Kurşun aynı zamanda hücre çekirdeğinde ve sitozolde de proteinlerle
kompleks oluşturur (ATSDR 2005).
Tavşan ve farelerde, anorganik kurşun ve organik kurşun tuzları, tetraalkil
kurşun bileşiklerinin deri boyunca hızlıca ve geniş ölçüde absorbe olduğu
14
gösterilmiştir (Laug ve Kunze 1948). Tetraetil kurşunun, kurşun asetata göre ratların
derilerinden daha büyük miktarda absorbe olduğu raporlanmıştır (Laug ve Kunze
1948). Deri yoluyla absorpsiyon oranları insanlar ve guinea domuzları için; tetrabuil
kurşun > kurşun nuolat (kurşun linoleik ve oleik asit compleks) > kurşun naftanat >
kurşun asetat > kurşun oksit (Bress ve Bidanset 1991). Kandaki kurşun
konsantrasyonu, yaşa, fizyolojik duruma (hamilelik, emzirme dönemi, menapoz) ve
maruziyeti etkileyen sayısız faktöre göre değişir. Yetişkinler arasında, kandaki
kurşun konsantrasyonu 60 yaşı ve fazlasını da içermek üzere en fazla stratumdadır.
Yetişkinlerde kandan kurşunun atılım yarı-ömrü yaklaşık olarak 30 gündür
(Chamberlain ve ark. 1978; Griffin ve ark. 1975; Rabinowitz ve ark. 1976). Kurşun
kanda birincil olarak kırmızı kan hücrelerinde bulunur (%99) (Bergdahl ve ark. 1997,
1998, 1999; Hernandez-Avila ve ark. 1998; Manton ve ark. 2001; Schutz ve ark.
1996; Smith ve ark. 2002). Kırmızı kan hücrelerinde bulunan kurşunun çoğu eritrosit
membranlarından daha ziyade proteinlere bağlanır. Plazmadaki kurşunun yaklaşık
olarak %40-75’i, albüminin dominant ligand olarak ortaya çıktığı plazma
proteinlerine bağlıdır (Al-Modhefer ve ark. 1991; Ong ve Lee 1980). Kurşun aynı
zamanda γ-globulinlere de bağlanabilir (Ong ve Lee 1980). Kurşun serumda,
proteinlere bağlı olarak bulunmaz, küçük molekül ağırlıklı sülfidril bileşikleriyle
(sistein, homosistein gibi) ve diğer ligandlarla büyük kompleksler oluşturarak
bulunur (Al-Modhefer ve ark. 1991).
Đnsanlarda, organik kurşun maruziyeti sonrasında vücutta dağılımıyla ilgili
bilgiler çok sınırlıdır. Tetra etil veya tetra metil kurşuna (1 mg/m3) 1-2 dakikalık
maruziyetten bir saat sonra yaklaşık olarak %50’si karaciğerde ve %5’i böbrekte
toplanır kalan kurşun vücut boyunca dağılır (Heard ve ark. 1979). %31 oranında
tetraetil kurşun içeren (ağırlıkça %17,6) çözücüye kaza sonucu inhalasyon yoluyla
maruz kalan bir kadın ve bir erkekte dokulardaki kurşun konsantrasyonları en
yüksekten en düşüğe olmak üzere karaciğer, böbrek, beyin, pankreas, kaslar ve kalp
olarak belirtilmiştir (Bolanowska ve ark. 1967). Kurşun maruziyetiyle ilgili diğer bir
vakada %59 tetraetil kurşun içeren bir kimyasala maruz kalan kişide, kurşun
konsantrasyonu en fazla karaciğerde bulunmuş böbrek, pankreas, beyin ve kalp
karaciğeri takip etmişlerdir (Bolanowska ve ark. 1967).
15
Alkil kurşun bileşikleri karaciğerde, sitokrom P-450 tarafından katalizlenerek
oksidatif dealkilleme ile metabolize olur. Tetraetil kurşuna mesleki maruziyete
uğramış işçilerle yapılan çalışmalarda tetraetil kurşunun, dietil kurşun, etil kurşun ve
anorganik kurşun olarak idrar yoluyla atıldığı belirtilmiştir (Turlakiewicz ve
Chmielnicka 1985; Vural ve Duydu 1995; Zhang ve ark. 1994). Đşçilerde tetraalkil
kurşun bileşiklerine maruziyeti takiben karaciğer, böbrek ve beyinde tetraalkil
metabolitleri bulunmuştur, aynı zamanda bu metabolitler mesleki maruziyete
uğramamış kişilerin beyin dokularında da belirlenmiştir (Bolanowska ve ark. 1967;
Nielsen ve ark. 1978). Maruziyet yolundan bağımsız olarak, absorbe edilmiş kurşun
birincil olarak idrar ve feçes, daha az olarak da ter, tükrük, saç ve tırnak yoluyla
vücuttan atılır Chamberlain ve ark. 1978; Griffin ve ark. 1975; Kehoe 1987;
Rabinowitz ve ark. 1976; Stauber ve ark. 1994).
Kemikteki kurşun konsantrasyonu yaşla birlikte artar (Barry 1975, 1981;
Gross ve ark. 1975; Schroeder ve Tipton 1968). Maruziyet sona erdikten sonra
yetişkinlerin kemiklerindeki bu büyük kurşun havuzu kan kurşun düzeylerinin
devamlılığını sağlar (Fleming ve ark. 1997; Inskip ve ark. 1996; Kehoe 1987;
O'Flaherty ve ark. 1982; Smith ve ark. 1996). Bu kurşun havuzu aynı zamanda
hamilelerde fötusta kemik oluşumu başladığı zaman bebeğin kemiklerine de geçer.
Kurşun kemikte eşit olarak dağılmaz (Franklin ve ark. 1997; Gulson ve ark. 1997,
1999, 2003).
1.1.1.2.2. Kurşun Toksisitesi
Kurşun toksisitesi sinir, hematopoietik, renal, endokrin ve iskelet sistemi gibi
birçok organ sistemini etkiler. Etkiler bireyin yaşı ve maruz kalınan doza bağlı
olmakla birlikte bilişsel ve davranışsal etkilerinden dolayı toplumlarda en fazla
çocukların maruziyeti üzerinde durulmaktadır. Kurşun bazlı boyalar ve ev tozları gibi
değişik çevresel kaynaklara bağlı düşük doz da maruziyetten dolayı bu etkilerin
ortaya çıkabileceği bilinmektedir. Havada, besinlerde ve suda bulunan kurşun benzin
katkı maddesi olarak kullanımdan vazgeçilmesi, musluk sularındaki oran da kurşunlu
boruların büyük ölçüde değiştirilmesi nedeniyle azalmıştır (Goyer 1997).
16
Beslenmede kalsiyum, çinko ve bakır gibi esansiyel metallerin noksanlığı
kurşun absorbsiyonunu ve toksisitesini artırır. Klinik ve deneysel çalışmalarda
kurşun toksisitesine en fazla etki eden metal olarak kalsiyum belirlenmiştir. Bu iki
metalin etkileşimi ile ilgili birçok görüş ileri sürülmüştür. Goyer ve Rhyne kurşunun
absorbsiyonu ve vücut kompartmanlarına dağılımının kalsiyumla aynı mekanizma ile
olduğunu ileri sürmüşlerdir (Goyer ve Rhyne 1971). Ratlarda yapılan çalışma ile
düşük kalsiyum içeren diyetin kan ve doku kurşun düzeyini artırdığı, bu artışın
böbreklerde kemiklere göre daha fazla görüldüğü belirlenmiştir (Six ve Goyer 1970).
Demir noksanlığının da deney hayvanlarında ve çocuklarda sindirim kanalından
kurşun absorbsiyonunu artırdığı gösterilmiştir (Six ve Goyer 1972, Dietrich 1991),
bu durumun intestinal ferritinle bağlantılı olduğu (Flanagan 1989), kurşunun
ferritinin bağlanma bölgeleri için demirle yarıştığı gösterilmiştir (Kochen ve Greener
1975). Deneysel olarak kurşunun çinko atılımını ve çinko noksanlığının kurşun
absorbsiyonunu artırdığı gösterilmiştir (Victery ve ark.1982, Goyer 1995). Kan
kurşun düzeyi ile çinko taşıyan bir enzim olan δ-aminolevülinik asit (ALA) aktivitesi
arasında ilişki olması, kurşunun bu enzimde çinko yerine geçtiğini
düşündürmektedir, şelasyon tedavisinden sonra oral çinko uygulanması ALAD
aktivitesini artırmaktadır (Dutkiewicz ve ark.1979). Kurşunla bakır arasındaki
etkileşim insan sütünde belirlenmiştir, yenidoğan gelişimi için çok önemli olmasına
karşın süt demir ve bakırı düşük düzeyde içerir, insan sütünde kurşun düzeyi
yüksekse bakır düzeyi azalmaktadır (Kies ve Umoren 1989). Kurşuna maruz kalan
ratlarda hepatik bakır düzeyi düşmektedir (Dhawan ve ark.1995). Yine kemiricilerle
yapılan deneylerde kurşun maruziyetinin plazma bakır ve serüloplazmin düzeylerini
de düşürdüğü belirlenmiştir (Petering 1974).
1.1.1.2.3. Kurşunun Üreme Sistemine Etkileri ve Fötal Gelişime Etkileri
Đsviçre’de bir kurşun işleme fabrikasında çalışan kadın işçilerle ilgili olarak
yapılan araştırmada, gebelik süresince çalışmaya devam edenlerin %13.9’ unda
(294 gebeliğin %13.9’u düşükle sonuçlanmıştır) veya gebelik öncesinde çalışmış ve
devamında fabrikanın 10km kadar yakınında yaşayan (176 gebeliğin %17’si düşükle
17
sonuçlanmıştır) kadın işçilerde kendiliğinden olan düşük sıklığında artma
gözlenmiştir (Nordstrom ve ark. 1979).
Fötal kurşun maruziyeti önemli bir sağlık sorunu olarak görülmektedir, bunun
nedenlerinden birisi anne iskeletindeki depolardan hamilelik sırasında kurşun
salınımının artması (Gulson ve ark. 2003, Hu ve Hernandez-Avila 2002) yanında
fötal sinir sisteminin nörotoksinlere olan duyarlığıdır (Mendola ve ark. 2002).
Fötusun annenin kemiklerinden salınan kurşundan korunabilmesi içn kalsiyum
desteği almasının yararlı olduğu ileri sürülmektedir (Gulson ve ark. 2004,
Janakiraman ve ark. 2003). Deneysel çalışmalarda kurşunun sinir sistemini,
farklılaşma (Alfano ve Petit 1982, Petit ve LeBoutillier 1979), miyelinizasyon
(Mendola ve ark. 2002) ve sinaptojenez (Johnston ve Goldstein 1998) aşamalarında
ilk trimestr süresince etkilediği belirlenmiştir. Epidemiyolojik çalışmalarda ise
prenatal kurşun maruziyeti ile yenidoğanın nörolojik gelişmesi arasında bağlantı
olduğu belirlenmiştir (Bellinger ve ark. 1987, Dietrich ve ark. 1987, Shen ve ark.
1998). Kurşunun anne ve fötus arasındaki toksikokinetiği henüz tam olarak
anlaşılmamıştır, annenin kan kurşun düzeyinin fötal kurşun maruziyeti için doğru bir
gösterge olmadığı ileri sürülmektedir (Hu ve ark. 2006).
Kurşun maruziyetinin, gelişim sürecindeki organizmalarda nörodavranışsal
değişikliklere neden olduğu gibi, bazı çalışmalarda maruziyetin doğum ağırlığı ve
gebelik süresini düşürdüğü (Jelliffe-Pawlowski ve ark. 2006), çocuklarda boyda
kısalma (Hernández-Avila ve ark. 2002; Sanín ve ark. 2001; Schwartz ve ark. 1986)
ve kızlarda gecikmiş seksüel maturasyona (Selevan ve ark. 2003; Wu ve ark. 2003)
neden olduğu bildirilmiştir. Bu bulgular, hayvan çalışmalarıyla desteklenmiştir
(Dearth ve ark. 2002; Grant ve ark. 1980; Ronis ve ark. 2001). Ratlarla yapılan bir
çalışmada, kurşunun uzunlamasına kemik gelişimini ve pubertal periyot süresince
kemik direncini azalttığı belirlenmiştir (Ronis ve ark. 2001).
18
1.1.1.2.4. Kurşunun Đz Elementlerle Etkileşimi
1.1.2. Đz Elementler
Đz elementler normal gelişim ve fonksiyonlar için gerekli olup, eksiklikleri
fötal gelişimde büyük önem taşımaktadır. Özellikle gelişmekte olan ülkelerde zayıf
sosyoekonomik yapı nedeniyle besinlerle kısıtlı oranda alındıkları bilinmektedir.
Hamilelik öncesinde yetersiz beslenme sadece anne için değil fötus için de yüksek
riske neden olacaktır. Çinko, bakır ve magnezyum gibi iz elementlerin yokluğu,
konjenital anomaliler ve düşük doğum ağırlığı ile sonuçlanacaktır (Black 2001).
1.1.2.1 Çinko
Çinko eski çağlardan beri bilinen geçiş elementidir, suda, havada, besinlerde
olmak üzere insanların yaşam alanlarında yaygın olarak bulunur. 3000 yıl öncesinden
başlayarak Ebers papirüsleri, Ayurveda metinleri gibi en eski kaynaklarda tıbbi
özelliklerinden söz edilmiştir. Daha sonraları çinkonun tüm bitki ve hayvan
hücrelerinde bulununan ve hücre yenilenmesi, protein sentezi ve hücre tamir
mekanizmalarında rol oynayan enzim sistemlerinde yapısal komponent olduğu
anlaşılmıştır. Çinko tüm vücut fonksiyonları için önemli bir elementtir, DNA ve
ribonükleik asit (RNA) ile birçok enzimin sentezinde kofaktördür (WHO 1996).
Çinko noksanlığı gen ekspresyonu, protein sentezi, iskelet büyümesi, gonadların
gelişimi ve iştah gibi birçok biyolojik fonksiyonu etkiler. Çinko nötrofiller ve doğal
öldürücü hücreler gibi bağışıklık sağlayan hücrelerin fonksiyonunda temel role
sahiptir (Shankar ve Prasad 1998). Çinko noksanlığının birçok infeksiyonal
hastalıkta başlıca belirleyici olduğu düşünülmektedir (Brown ve ark.1998).
1940’larda ilk defa esansiyel kofaktör olarak çinko taşıyan bir metalloenzim olan
karbonik anhidraz belirlenmiş, daha sonra alkol dehidrojenaz, alkalin fosfataz,
anjiotensin dönüştürücü enzim, RNA ve DNA polimeraz, süperoksid dizmutaz gibi
300 den fazla çinko taşıyan enzim bulunmuştur. Çinkonun nükleik asid ve protein
sentezindeki rolüne ilaveten karbonhidrat metabolizması oksijen taşınması ve selüler
membranların stabilizasyonunda da rol oynar (Lansdown ve ark. 2007).
19
1.1.2.1.1 Çinko Toksikokinetiği
Đnhalasyon ya da dermal yolla maruziyeti takip eden çinko toksikokinetik
özellikleri ile ilgili sınırlı bilgi mevcuttur. Đnhalasyondan sonra insan kanında ve
idrarında yükselen çinko seviyeleri ve dermal yolla maruziyetten sonra hayvan
dokularında yükselen çinko seviyeleri, çinkonun inhalasyon ve dermal yollarla
absorblandığını göstermektedir. Sindirim yoluyla alınan çinkonun toksikokinetik
özellikleri ile ilgili çok fazla çalışma mevcuttur. Gastrointestinal sistemden
absorblanan çinko homeostatik olarak düzenlenmektedir; normal fizyolojik koşullar
altında sindirilen çinkonun % 20 ila 30’u absorblanmaktadır (Johnson ve ark. 1988;
Spencer ve ark. 1985). Đntestinal kanaldan alınan çinko pasif difüzyon ve dolaylı bir
proses içermektedir. Birkaç faktör çinko absorbsiyonunu etkilemektedir; bu faktörler;
kalsiyum, fosfor ve diyetsel fiberler ve fitatlar (bağırsaklarda çinko ile birlikte
çökebilen besin fiber bileşenleri) gibi inhibitörleri, çinko bileşiklerinin
çözünürlüğünü ve amino asitler, pikolinik asit ve prostaglandin E2 gibi geliştiricileri
de içermektedir. Absorblandıktan sonra çinko tüm vücutta dağılır. Çinko en yüksek
miktarlarda; kasta, kemikte, gastrointestinal kanallarda, böbrekte, beyinde, deride,
akciğerde, kalpte ve pankreasta ihtiva edilmektedir. Plazmada çinkonun 2/3’ü
albumine bağlanmıştır ve bu da metabolik olarak aktif çinko havuzunu temsil
etmektedir. Bu plazma havuzu çoğunlukla gevşek bağlı çinko olarak adlandırılır
çünkü albuminin bağlı çinkoyu dokulara bırakma yetisi vardır. Çinko hem idrarla
hem de gaita ile vücuttan atılmaktadır (Tacnet ve ark. 1990).
Çinko tüm dokularda ve doku sıvılarında bulunmakta ve 300’ün üzerinde
enzim sisteminde kofaktör olarak görev yapmaktadır. Bununla birlikte, kas ve kemik
vücuttaki toplam çinkonun % 90’ını (≈ %60 kas ve %30 kemik) içerir (Wastney ve
ark. 1986). Büyük konsantrasyonlarda çinko içeren organlar karaciğer,
gastrointestinal sistem, böbrek, deri, akciğer, kalp ve pankreastır (Bentley ve Grubb
1991; Drinker ve Drinker 1928; He ve ark. 1991; Llobet ve ark. 1988). Ayrıca
prostatta (Forssen 1972), retinada ve spermde de (Bentley ve Grubb 1991) yüksek
konsantrasyonlarda çinkoya rastlanmıştır. Çinko seviyeleri kişiden kişiye ciddi
şekilde farklılık gösterebilmektedir (Forssen 1972). Çinkonun bazı dokulardaki
dağılımı belli bir dereceye kadar yaşla regüle edilmektedir. Yaşla birlikte
20
akciğerdeki, pankreastaki ve prostattaki çinko seviyeleri artarken, uterus ve aorttaki
çinko seviyeleri azalmaktadır. Böbreklerdeki ve kalpteki seviyeler yaklaşık 40 – 50
yaşlarında en üst değerine ulaşmakta ve sonrasında azalmaktadır (Schroeder ve ark.
1967).
Çinko; plazmada, eritrositlerde, lökositlerde ve plateletlerde bulunur ancak
%87 oranında karbonik anhidraza bağlı şekilde eritrositlerde lokalize olur (Ohno ve
ark. 1985). Çinko eksikliğinin, eritrositlerin hemolize karşı in vitro direnç yeteneğini
azalttığı bildirilmiştir. Bu bulgu çinkonun eritrosit membranını stabilize ettiğini
göstermektedir. Plazmada çinkonun 2/3’ü albumine bağlıdır, kalan kısım ise birincil
olarak α2-makroglobulin’e bağlanmaktadır (Bentley ve Grubb 1991; Giroux ve ark.
1976; Wastney ve ark. 1986). Plazma albumininde ve makroglobulinlerde çinko için
sınırlı sayıdaki bağlanma bölgesi vücut tarafından alıkonan çinko seviyesini
düzenlendiği düşünülmektedir. Albumine bağlı çinko plazma çinko seviyeleri ile
korelasyon gösterir, ancak α2-makroglobulin plazma çinko seviyesi ile herhangi bir
korelasyon göstermemektedir (Andermann ve Dietz 1982).
Adrenokortikotropik hormon (ACTH) gibi hormonların akciğerlerdeki çinko
konsantrasyonunu düzenlediği düşünülmektedir. Ön hipofiz bezi tarafından
salgılanan ACTH, glukokortikoidlerin sekresyonunu stimüle etmektedir.
Glukokortikoidlerin ya da glukokortikoid aktiviteli hormonların in vitro olarak
akciğer hücre kültüründe çinko alımını stimüle ettikleri ve aynı zamanda
metallotiyonein sentezini düzenleyen genleri aktif hale getirdikleri gösterilmiştir
(Failla ve Cousins 1978).
Çinkonun plasental transferi yavaştır; 2 saatte maternal çinkonun yalnızca
%3’ü fötusa geçmiştir (Beer ve ark. 1992). Anne ve fötus arasındaki in vitro transfer
çift yönlü olarak gelişmiştir (Beer ve ark. 1992). Plasentada çinko alımının bir
potasyum/çinko taşınım sistemi içerdiği düşünülmektedir (Aslam ve McArdle 1992).
Yeni doğanlar da sütle çinko gereksinimi sağlanır (Rossowska ve Nakamoto 1992).
Plazma çinko için metabolik olarak aktif bir taşıma bölümü içerir (Cousins
1985). Çinko çözelti içerisinde serbest halde metalik iyon halinden ziyade,
çoğunlukla organik ligandlarla zayıf ya da kuvvetli şekilde bağlanmış olarak
21
kompleks yapar (Gordon ve ark. 1981). Çinko kanda difüzlenebilen ya da
difüzlenemeyen formlarda bulunmaktadır (NAS/NRC 1979). Difüzlenebilen formda,
plazma çinkosunun yaklaşık olarak 2/3’ü serbest olarak dönüştürülebilirdir ve zayıf
olarak albumine bağlanmaktadır (Cousins 1985); çinko-albumin kompleksi 106
civarında bir bağlanma sabitine sahiptir (NAS/NRC 1979). Çinkonun difüzlenebilen
formu aynı zamanda amino asitlere bağlı olan çinkoyu da içermektedir (birincil
olarak histidin ve sistein). Çinko-albumin kompleksi çinko-amino asit kompleksiyle
denge halindedir (Henkin 1974). Çinko-amino asit kompleksi proteinlere bağlanmak
için doku membranlarından pasif olarak taşınabilmektedir. Başka doku-bağlayan
proteinler de bulunmasına rağmen böbreklerdeki ve karaciğerdeki önemli bir
bağlayıcı protein metallotiyoneindir. Difüzlenemeyen formda, çinkonun küçük bir
kısmı plazmada α2-makroglobuline zayıf bir şekilde bağlanmaktadır (Cousins 1985).
Çinko yalnızca karaciğerde α2-makroglobuline bağlanabilmekte ve kopabilmektedir
(Henkin 1974).
1.1.2.1.2. Çinkonun Üreme Sistemine ve Fötal Gelişime Etkileri
Đz elementler normal gelişim ve fonksiyonlar için gerekli olup, eksiklikleri
fötal gelişimde büyük önem taşımaktadır. Özellikle gelişmekte olan ülkelerde zayıf
sosyoekonomik yapı nedeniyle besinlerle kısıtlı oranda alındıkları bilinmektedir.
Hamilelik öncesinde yetersiz beslenme sadece anne için değil fötus için de yüksek
riske neden olacaktır. Çinko, bakır ve magnezyum gibi iz elementlerin yokluğu,
konjenital anomaliler ve düşük doğum ağırlığı ile sonuçlanacaktır.(Yasodhara ve ark.
1994). . Hamilelik sırasında dolaşımdaki çinkoda, muhtemelen çinko bağlamada
azalma ve anneden fötusa geçen çinkonun artmasına bağlı olarak, azalma görülür.
Hamilelik sırasında çinko düzeylerinin azalması ile düşük doğum ağırlığı arasında
bağlantı kuran birçok çalışma yapılmıştır (Goel ve Misra 1982, Tamura ve ark.2000,
Osada ve ark. 2002, King 2000, Goldenberg ve ark.1995).
Ülkemizde çinko noksanlığına bağlı olarak ortaya çıkan doğumsal
anormalilerle ilgili olarak Çavdar ve arkadaşları birçok çalışma yapmış ve evrensel
literatüre de önemli katkılarda bulunmuşlardır, nöral tüp defektleri ve anensefali, bu
22
konuda belirledikleri sorunlardır (Aydemir ve ark. 2003, Cengiz ve ark. 2004,
Çavdar ve ark. 1991a, Çavdar ve ark. 1988, Çavdar ve ark. 1983, Çavdar ve ark.
1991b, Çavdar ve ark. 1991c, Tümer ve ark. 1991).
Çinko, normal fötusun büyümesi ve gelişimi için gerekli bir metaldir. Fötal
hasar çinko eksikliğinden kaynaklanabilir. Dört kadına gebeliklerinin üçüncü üç
aylık döneminde çinko sülfat olarak 0.6 mg çinko/kg/gün çinko desteği verilmiştir.
Kadınlardan üçü prematüre doğum gerçekleştirmiş diğer doğumda bebek ölü
doğmuştur. Son iki üç aylık dönem boyunca, 0.3 mg çinko/kg/gün çinko sülfat
(Mahomed ve ark. 1989) veya çinko sitrat (Simmer ve ark. 1991) veya 0.06 mg
çinko/kg/gün çinko aspartat (Kynast ve Saling 1986) alan yenidoğan annelerinde
gelişimsel etkiler gözlenmemiştir. Hamile kadınlarda serum çinko seviyesinin
artmasıyla birlikte nöral tüp hasarlarının arttığıyla ilgili ileri sürülen bir görüş
bulunmakla birlikte (McMichael ve ark. 1994) bu etkiyi destekleyen başka bir
çalışma bulunamamıştır.
Deney hayvanlarıyla yapılan çinkonun fötal gelişim üzerine etkisinin
araştırıldığı birçok çalışma mevcuttur. Çiftleşme öncesinde diyette 21 gün boyunca
200 mg çinko/kg/gün çinko oksit uygulanan ratlarda gebelik süresince tüm fötuslarda
resorpsiyon görülmüştür (Schlicker ve Cox 1968). 200 mg çinko/kg/gün sadece
gebelik süresince uygulandığı zaman fötal resorpsiyon %4 ila 29 arasında oluşurken
kontrol grubunda resorpsiyon olmamıştır. Uygulanan çinko dozu 100 mg
çinko/kg/gün olarak azaltıldığında ve uygulama çiftleşmeden 21 gün önce
başlatıldığı zaman fötal resorpsiyon, malformasyon veya büyüme azalması
görülmemiştir. Aksine, Kinnamon (1963) ratlara çiftleşmeden önce 53 gün boyunca
ve gebelik süresince diyette 250 mg çinko/kg/gün çinko karbonat uygulanması
sonrasında herhangi bir resorpsiyon, yenidoğan sayısında bir fark ve fötusların
ortalama ıslak ağırlıklarında bir değişme gözlenmediğini raporlamıştır. Sonuçlardaki
bu farklılıkların nedenleri bilinmemektedir.
23
1.1.2.2. Bakır
1.1.2.2.1. Bakır Toksikokinetiği
Bakır, mide ve ince bağırsaktan absorbe olur. Đnsanlarda en yüksek bakır
absorbsiyonunun yeri bilinmemektedir fakat oral uygulamadan sonra plazmada 64Cu’nun hızlı ortaya çıkışı nedeniyle absorbsiyon yerinin onikiparmak bağırsağı ve
mide olduğu varsayılmaktadır (Bearn ve Kunkel 1955). Sıçanlarda, bakır birincil
olarak onikiparmak bağırsağından ve daha az olarak da ince bağırsaktan absorbe olur
(Van Campen ve Mitchell 1965). Hayvanlarda bakır absorbsiyonuyla ilgili sınırlı
sayıda çalışma vardır. Saf bakır tellerden gelen aerosol tozlarına maruz kalmış albino
sıçanlarının alveolar kapilerlerinde 3 saati takiben bakır oksit gözlenmiştir (Batsura
1969). Her Wistar sıçanına 20 µg bakırın trake içi uygulamasını takiben
akciğerlerindeki bakır sülfatın yarı ömrü 7,5 saat olarak bulunmuştur (Hirano ve ark.
1990). Đnsanlarda 64Cu’ın oral absorbsiyonunu araştırmak amacıyla yapılan
çalışmalarda, sağlıklı bireylerde ortalama absorbsiyonun % 24-60 arasında
değiştiğini göstermiştir (Jacob ve ark. 1987; Johnson ve ark. 1988; Strickland ve ark.
1972; Turnlund ve ark. 1982, 1983, 1985, 1988a; 1988b; 1989; Weber ve ark. 1969).
Diyetteki bakır miktarı (Farrer ve Mistilis 1967; Strickland ve ark. 1972;
Turnland ve ark. 1989), çinko, demir ve kadmiyum da dahil olmak üzere diğer
metallerle yarışması (Davies ve Campbell 1977; Hall ve ark. 1979; Haschke ve ark.
1986; Hoogenraad ve ark. 1979; Prasad ve ark. 1978; Turnland ve ark. 1988a) ve yaş
olmak üzere bakır absorbsiyonunu etkileyen çok sayıda faktör bulunmaktadır
(Varada ve ark. 1993). Bakır absorbsiyonu gastrointestinal sistemdeki bakır miktarı
ile ters orantılıdır (Strickland ve ark. 1972; Turnland ve ark. 1989). 11 genç erkekle
yapılan bir çalışmada 42-98 günlük periyotlarla değişen miktarlarda bakır diyet
yoluyla uygulanmıştır, 0.758, 1.68 ve 7.53 mg/gün dozluk uygulamalarda
absorbsiyon verimi sırasıyla 55-56, 36 ve %12 bulunmuştur (Turnland ve ark. 1989).
Đnsanlarda, depolanmış bakır miktarının, bakır absorbsiyonunu etkilemediği
gözlenmiştir (Strickland ve ark. 1972). Sıçanlarda, bakır absorbsiyonunun, diyetteki
kadmiyum miktarıyla ters orantılı olduğu belirtilmiştir (Davies ve Campbell 1977).
Bakır/kadmiyum oranı 1/4 olduğu zaman bakır absorpsiyoununda belirli bir düşme
24
gözlenmiştir. Đntestinal mukozal hücrelerdeki bakır miktarının da diyetdeki
kadmiyum miktarından ters orantılı olarak etkilendiği belirtilmiştir. Ek olarak, insan
ve sıçanlarda, diyette çinko seviyesindeki artışın bakır absorbsiyonunda düşüşe
neden olduğu gözlenmiştir (Hall ve ark. 1979; Hoogenraad ve ark. 1979; Prasad ve
ark. 1978). Tumland ve arkadaşları (1988a) diyetteki düşük çinkonun (diyet
gereksinimlerinin altında) insanlarda bakır absorbsiyonunda düşmeye neden
olduğunu bulmuşlardır. Diyet 1.3 mg bakır ve 16.5 mg çinko (diyet gereksinimi 15
mg çinko) içerdiği zaman radyoaktif işaretli bakırın absorbsiyonu %48.1, diyet 1.3
mg bakır ve 5.5 mg çinko içerdiği zaman radyoaktif işaretli bakırın absorbsiyonu %
37.2-38.5 olarak bulunmuştur. Oral maruziyet sonrasında kandaki bakır seviyeleri
hızla yükselir. Bakır baskın olarak albümine bağlanır. Albüminin bakır taşınmasında
pasif rol oynadığına dair birkaç çalışma vardır. Aynı zamanda transcupreinin diğer
bir plazma protein taşıyıcısı olduğuna dair bilgiler de mevcuttur (Weiss ve Linder
1985). Böylece, diyette bulunan bakır karaciğer ve böbreğe taşınabilir ve girebilir.
Daha sonra bakır plazmada seruloplazmine yeniden bağlanır. Altı veya 7 bakır
atomuna bağlanabilen (Musci ve ark. 1993; Saenko ve ark. 1994) seruloplazmin
plazmada en bol bulunan proteindir, plazmadaki bakırın %60-95’i seruloplazmine
bağlıdır (Harris 1993). Bakır karaciğerden seruloplazmin sayesinde diğer dokulara
taşınır. Seruloplazmin hücreye girmez (Percival ve Harris 1990). Bakır, taşıyıcı-
molekül yoluyla hücreye Cu(II)’den ziyade Cu(I) olarak girer (Percival ve Harris
1989). Bakır iyonlarına karşı seçici olan membran-bağlı bakır taşıyıcısı adenozin
trifosfataz (Cu-ATPase) bakır iyonlarını hücrenin içine ve dışına taşır (Harris ve ark.
1998). Karaciğerde ve diğer dokularda bakır metallotiyonein ve aminoasitlere
bağlanmış olarak depolanır. Birkaç çalışma bakır maruziyetinin metallotiyonein
sentezini azalttığını göstermiştir (Mercer ve ark. 1981; Wake ve Mercer 1985).
Seruloplazmin karaciğerde sentezlenir. Bakır molekülde bağlı olarak bulunur ve
karaciğerden salınır. Bakır maruziyetinin aynı zamanda seruloplazmin
biyosentezinde de azalmaya neden olduğu bildirilmiştir (Evans ve ark. 1970;
Haywood ve Comerford 1980).
Safra, bakır atılımında ana yolaktır. Sağlıklı bireylere radyoaktif bakırın,
bakır asetat olarak oral uygulamasından sonra %72’sinin feçes yoluyla atıldığı
bildirilmiştir (Bush ve ark. 1955). Feçesteki bakırın önemli bir oranı endojen biliyer
25
kökenlidir. Feçesteki kalan bakır absorbe olmamış bakırdan ve mukozal hücrelerden
gelir. Safradaki bakır makromoleküllere bağlı bakır kadar düşük molekül ağırlıklı
komponentlere bağlı bakır da olabilir (Gollan ve Dellar 1973). Günlük olarak %0.5-
3.0 bakır idrarla atılır (Cartwright ve Wintrobe 1964).
1.1.2.2.2. Bakırın Üreme Sistemine ve Fötal Gelişime Etkileri
Bakır esansiyel iz element olarak birçok enzimin yapısında yer alarak yaşam
için önemli olan fonksiyonların yerine gelmesini sağlar (Olivares ve Uauy 1996).
Bakır taşıyan bir enzim olan serüloplazmin ferrik iyonların ferro formuna
çevrilmesini katalizleyerek demirin sindirim sisteminden absorbsiyonunu sağlar
(Raman ve Leela 1992). Bakır noksanlığı embriyonik ve fötal gelişimde birçok
büyük yapısal ve biyokimyasal anomali ile sonuçlanır (Creizel 1995),
implantasyonun olmaması ve implantasyondan sonra düşüklerin görülmesi de
olasıdır (Ebbs ve ark. 1991). Đçme suyunda bakırın düşük düzeyde olmasının nöral
tüp defektleri ve anensefaliye neden olduğu bildirilmiştir (Anand ve ark. 1981,
Morten ve ark. 1976).
Bakırın noksanlığı kadar fazlalığının da gelişimsel soruna neden olacağı
düşünülmektedir, gebelik süresi ve çiftleşmeyi takiben 7 hafta boyunca diyette 130
mg/Cu/Kg/gün bakır sülfata maruz bırakılan ratlarda gecikmiş büyüme ve gelişme
gözlenmiştir (Haddad ve ark. 1991). Besinlerle 208 mg Cu/kg/gün bakır sülfat
verilen farelerde bir batında doğan yavru sayısında ve fötal vücut ağırlıklarında
azalma gözlenmiştir (Lecyk 1980). Wistar ratlarının 0.95 veya 1.4 mg Cu/kg/gün
bakıra 26 gün boyunca intraperitonal maruziyeti sonrasında testis, semen kesesi,
prostat ağırlığında ve plazma testosteron düzeylerinde belirgin bir düşme
gözlenmiştir (Chattopadhyay ve ark. 1999).
26
1.2. Plasenta
1.2.1. Plasentanın Yapısı ve Gelişimi
Plasenta, hamilelik sırasında anne ve fötus arasında fizyolojik alış verişin
gerçekleştiği föto-maternal bir organdır. Blastosistin implante olmasından hemen
sonra hem embriyo hem de maternal endometrium, plasentayı oluşturmaya başlarlar.
Đmplantasyon blastosistin endometriuma yerleşme sürecidir. Gebeliğin 4. gününde,
blastosist evresindeki embryo uterus boşluğu içerisinde bulunur. Blastosist uterus
lümeninde 1-2 gün kadar serbest kalır. Bu sırada blastosist zona pellusidadan ayrılır.
Böylece trofoektodermin epitelyal uzantıları uterus lümeni epiteli ile karşı karşıya
gelir. Đmplantasyon 4 aşamada incelenebilir:
1. Apozisyon (Stabil olmayan tutunma)
2. Adezyon (Stabil tutunma)
3. Đnvazyon ((Endovasküler ve interstisyel(myometrium içlerine) invazyon))
4. Desidualizasyon (Endometrial stromanın desiduaya dönüşümü) (Gartner ve
Hiatt, 1997).
Trofoblastlar iki tabaka halinde farklılaşırlar:
1. Sitotrofoblastlar (Langhans hücreleri): Mitotik aktiviteye sahip tek
çekirdekli hücrelerdir. Desmozomları vardır. Farklanarak
sinsityotrofoblastları oluştururlar.
2. Sinsitiyotrofoblastlar: Mitotik aktiviteleri yoktur, çok çekirdeklidirler,
serbest yüzlerinde mikrovilluslar yer alır. Đyi gelişmiş Golgi kompleksine,
bolca SER’ye, çok sayıda mitokondriye sahiptirler ve sitoplazmalarında
çok sayıda lipid damlacığı ve pinositik vezikül bulunur.
Sinsitiyotrofablastlar endometrium içine girer ve hızla ilerleyerek tüm
embriyoyu çevrelerler. Sinsitiyotrofoblastlar stromanın derinliğine doğru ilerleyerek
anneye ait kapiller damarların endotelini aşındırmaya başlarlar. Sinsityal lakunalar
27
maternal desidual spiral arterlerle birleşir böylece anne kanı laküner sistem içine
dolmaya başlar. Maternal kan dolaşımı trofoblastik sistem içinden geçmeye başlar ve
böylece utero-plasental dolaşım başlamış olur. Gelişimin 13. gününde villöz yapılar
ortaya çıkmaya başlar. Sitotrofoblastların belli noktalarda çoğalmaları ve
sinsitiyotrofoblastların içine penetre olmalarıyla primer villuslar oluşur.16. gün
civarında mezodermal hücrelerin primer villusların derinliklerine girerek desiduaya
doğru büyümeye başlamasıyla sekonder villuslar oluşur. Üçüncü haftanın sonunda en
içteki mezodermal hücreler kan damarları ve kan hücrelerine farklanarak villöz
kapiller sistemi oluştururlar. Bu yapı tersiyer villus (kalıcı plasental villus) olarak
bilinir (Şekil1.1) (Janqueira ve Carneiro 2005).
Şekil 1.1. Kalıcı plasental villus (Janqueira ve Carneiro 2005 )
Tersiyer villusların içindeki kapillerler daha sonra koryon plağı ve bağlantı
sapı mezoderminden gelişen kapillerlerle ilişki kurarlar. Bu damarların da
intraembriyonik dolaşım sistemiyle temasa geçmesiyle plasenta ve embriyo birbirine
bağlanmış olur (Sadler 1995). (Şekil1.2)
28
Şekil 1.2. Gelişimin 3. Haftası (Sadler 1995)
Tersiyer villusların içindeki kapillerler daha sonra koryon plağı ve bağlantı
sapı mezoderminden gelişen kapillerlerle ilişki kurarlar. Bu damarların da
intraembriyonik dolaşım sistemiyle temasa geçmesiyle plasenta ve embriyo birbirine
bağlanmış olur. Villuslardaki sitotrofoblastik hücreler üzerlerini saran sinsityuma
maternal endometriuma ulaşana kadar gömülürler. Bunlar trofoblastı dıştan tümüyle
saran ve koryon kesesinin maternal endometriuma sıkıca tutunmasını sağlayan dış
sitotrofoblastik kabuğu oluştururlar. Bu kabuk koryonik keseyi endometriuma bağlar.
Endometrial arter ve venler sitotrofoblastik kabuktaki gediklerden geçerek intervillöz
boşluklara açılırlar. 9. gebelik haftasından önce uteroplasental dolaşımın son arterleri
olan maternal spiral arterler obstrüktedir ve plasental perfüzyon minimaldir. Zira ilk
8 hafta organogenez sürecidir ve bu dönemde gelişmekte olan embriyon teratojenik
etkilere açıktır. Dokuzuncu haftanın sonundan itibaren uteroplasental arterler
plasentanın periferik bölgelerinden itibaren rekanalize olmaya başlar, bu sürec 12.
haftada tamamlanır. Plasental oksijenizasyonun artması trofoblastların gelişimi ve
farklanmasını arttırır. Đnvaziv sitotrofoblastlar sipiral arterleri yeniden şekillendirir,
29
distal miyometriyal segmentlerindeki düz kas tabakası kaybolan spiral arterler dilate
konuma gelir. Spiral arterlerin yeniden şekillenmesinde lumen içinde ilerleyen
endovasküler sitotrofoblastlar ve damar duvarında ve etraf dokuda bulunan
interstisiyel sitotrofoblastlar önemli rol oynarlar. Endovasküler trofoblastlar endotel
hücre belirteçlerini eksprese ederler (anjiogenik faktörler ve bunların reseptörleri) ve
arter endotel tabakasının yerine geçerek damarları yarı anneye ait yarı bebeğe ait
damarlar haline dönüştürürler. 20.haftada bu süreç az-çok tamamlanır ve maternal
dolaşım plasentanın genişleyen intervillöz aralıklarını besler. Trofoblast
invazyonunun engellendiği spiral arterlerin yetersiz şekillendiği durumlarda
uteroplasental dolaşım yetersiz hale gelir. Bu durum yetersiz-zayıf plasentasyon
olarak adlandırılmaktadır. Koryon plağından desidua bazalise uzanan villuslara kök
veya bağlayıcı villus denir. Kök villuslardan yanlara doğru dallanan villuslar ise
serbest veya terminal villuslar olarak adlandırılırlar. Anne ile fötus arasındaki madde
alışverişi terminal villuslar aracılığıyla gerçekleşir. Mevcut ana villuslardan
çevrelerindeki lakuner-intervillöz aralıklara doğru sayısız uzantılar filizlenir. Yeni
oluşan villusların yapısı başlangıçta ilkeldir. Dördüncü ayın başlarında sitotrofoblast
hücreleri ve bağ doku hücrelerinin bir kısmı kaybolur. Bundan sonra maternal ve
fetal dolaşımlar arasında yalnızca sinsityum ve fetal kan damarlarının endoteli kalır.
Bir kısım sitotrofoblast hücreleri yok olmayarak varlıklarını sürdürse de bunlar
maternal ve fetal dolaşımlar arasındaki madde alışverişine katılmazlar (Sadler 1995).
(Şekil1.3)
30
Şekil 1.3. 4. Hafta ve 4. Ayda Villusların Yapısı (Sadler 1995)
8. haftanın başına kadar villuslar koriyonun bütün yüzeyini kaplamış
durumdadırlar. Gebelik ilerledikçe embriyonik kutuptaki villuslar büyüyüp gelişerek
koryon frondozumu oluştururlar. Buna karşılık abembriyonik kutuptaki villuslar
dejenere olurlar. 3. ayda koryonun bu kısmı iyice düzleşir ve koriyon leve olarak
bilinir (Ross ve ark, 2003). Desiduanın koryon frondozum üzerindeki bölümü lipid
ve glikojenden zengin iri desidual hücrelerden meydana gelmiş sıkı bir tabakadır ve
desidua bazalis (desidual plak) olarak adlandırılır. Bu kısım koryona sıkıca
tutunmuştur. Abembriyonik kutbun üzerindeki desiduaya, desidua kapsülaris denir;
geri kalan desiduaya desidua pariatalis adı verilir. Desidua kapsülaris amniyon
boşluğunun büyümesiyle baskı altında kalarak kaybolur. Sonuçta koryon leve karşı
taraftaki desidua pariatalise temas eder ve onunla kaynaşarak uterus lümenini kapatır.
Amniyon ile koriyon da kaynaşarak amniyo - koryonik zarı oluştururlar (Ross ve ark.
2003). Plasenta, fetal kökenli koriyon frondozum ve maternal kökenli desidua
31
bazalisten oluşur. Plasenta fetal tarafta koriyon plağı maternal tarafta ise desidual
plak ile sınırlanmıştır. Koriyonik ve desidual plakların arasındaki intervillöz
boşluklar anne kanıyla doludur. 4. ve 5. aylarda desidua içinde ortaya çıkan desidual
septumlar intervillöz boşlukların içine doğru büyürler ama koriyon plağına kadar
uzanmazlar. Septumların iç iskeleti maternal dokudan oluşmuştur ancak dış yüzeyleri
sinsityotrofoblast hücreleriyle örtülüdür. Septumların oluşmasıyla plasenta kotiledon
adlı bölmelere ayrılmış olur. Desidual septumlar koriyon plağına kadar
uzanmadığından komşu kotiledonlar içinde bulunan intervillöz boşluklar birbirleriyle
ilişkidedir (Benirschke ve ark. 2006). (Şekil 1.4)
Şekil 1.4. Gebeliğin ikinci yarısında plasenta (Sadler 1995)
Her villus, trofoblastlarla birlikte mezenşimal bağ dokusu özü (villus stroma)
ve fetal kan damarlarından oluşur. Villöz stroma 2 tip hücre içerir:
1. Mezenşimal hücreler:
2. Hofbauer hücreleri: Villöz makrofajlar, yuvarlak, eksantrik çekirdekleri
vardır, granuler, vakuole stoplazmaları bulunur, vaskülarizasyonda rolleri vardır
(Janqueira ve Carneiro 2005). (Şekil 1.5)
32
Şekil 1.5. Koryonik Villusların Đnce Yapısı (Janquiera ve Carneiro 2005)
1.2.2. Plasentanın Fonksiyonları
Maternal ve fetal kan dolaşımı arasında metabolik ve gaz ürünlerinin değişimi
ve hormonların üretimi plasentanın başlıca fonksiyonlarıdır. Oksijen, karbondioksit
ve karbonmonoksit gibi gazların değişimi basit difüzyonla olur. Fötus maternal
dolaşımdan dakikada 20 ila 30 ml oksijen alır, bu nedenle oksijenin kısa süreli
kesilmesi bile fötus için öldürücü olabilir. Plasental kan dolaşımı oksijen sağlanması
için önemlidir çünkü fötusa ulaşan oksijen miktarı doğuma bağlı ancak difüzyondan
bağımsızdır. Amino asidler, karbohidratlar, serbest yağ asitleri ve vitaminler gibi
besinler ve elektrolitlerin değişimi hızlı olur ve hamileliğin ilerlemesi ile emilimleri
artar. Maternal antikorlar sinsitiotrofoblastların pinositozu ile alınır ve fötal
kapillerlere taşınır. Bu durumda fötus çeşitli enfeksiyon hastalıklarına karşı
immunoglobulin sınıfı maternal antikorları kazanmış olur; böylece difteriye,
kızamığa ve çiçek hastalığına karşı pasif direnç sağlanır, fakat su çiçeğine ve
boğmacaya karşı bağışıklık oluşmaz. Pasif bağışıklık önemlidir çünkü fötusun
33
doğumdan sonra kendi antikorlarını üretmek için kapasitesi çok azdır. Plasenta
dördüncü ayın sonunda gebeliğin devamı için gerekli progesteron üretimini yapar.
Progesterondan başka plasenta artan miktarlarda öncelikle östriol olmak üzere
östrogenik hormonları da doğum öncesinde maksimum düzeye ulaşacak şekilde
gebeliğin sonuna kadar üretir. Bu yüksek düzey östrogen uterin büyümeyi stimüle
eder ve meme dokusunu geliştirir. Sinsitiyotrofoblastlar gonadotropin (human
koryonik gonadotropin) üretir, bu hormon hipofiz ön lobundan üretilen lüteinleyici
hormon ile benzer etkilidir. Bu hormonlar anne idrarı ile atılır ve gebeliğin erken
safhalarında düzeyleri gebelik indikatörü olarak kullanılır. Plasentada üretilen bir
başka hormon ise somatomammotropindir. Büyüme hormonu benzeri etkilidir fötusa
anne kanındaki şekere öncelik vererek anneyi diabetojenik etkiler (Sadler 1995).
1.3. Atomik Absorbsiyon Spektroskopisi
Atomik absorpsiyon, temel seviyedeki bir atomun belirli dalga boyundaki
ışığı absorplayarak daha yüksek enerji seviyelerine geçmesi prensipine dayanan bir
yöntemdir.
Temel bir atomik absorbsiyon spektroskopisi aşağıdaki temel komponentleri
içerir:
• Analit elementine özgü dalga boyunda ışık yayan bir ışık kaynağı. Bu
genellikle oyuk katot lambalarıdır.
• Örnekten serbest analit atomlarının oluşmasını sağlayan bir atomlaştırıcı.
Serbest atom oluşturmak için gerekli enerji kaynağı genelikle hava/asetilen
veya nitroz-oksit/asetilen alevidir. Örnek alevin içine aerosol olarak verilir ve
yakıcı ışık demetinin geçtiği optik yol üzerinde bulunur.
• Atom popülasyonu boyunca ve monokromatörde kaynaktan gelen ışığı
yöneten bir optik sistem.
• Oyuk katot lambasından yayılan belirli analitik dalga boyundaki ışığı analitik
olmayan diğer ışıklardan ayıran bir monokromatör.
34
• Monokromatörden gelen ışığı ölçen ışık-duyarlı dedektör (genellikle
fotoçoğaltıcı tüp).
• Dedektörün yanıtını ölçen ve bu yanıtı kullanılabilir analitik ölçümlere
çeviren uygun elektronik aletler.
Genel analitik metodun en temel aşamaları aşağıda maddelenmiştir:
• Örneği çözelti şekline dönüştürmek.
• Đçinde analit elementi bulunmayan boş bir çözelti (analitik blank).
• Đçinde bilinen miktarlarda analit elementi bulunan çözeltilerin hazırlanması
(standartlar).
• Boş çözeltinin ve standartların sırasıyla atomlaştırılması ve her bir çözelti için
yanıtın ölçülmesi.
• Her çözeltiden elde edilen verilerle bir kalibrasyon eğrisi oluşturulması.
• Örnek çözeltisinin atomlaştırılması ve yanıtın ölçülmesi.
Kalibrasyon grafiğinden bilinmeyen örnekten elde edilen absorbans temel
alınarak örneğin konsantrasyonunun belirlenmesi (Varian, 1997).
Birçok ülke için beslenme şekilleri belirlenip besinlerinde analizler yapılarak
toplulukların günlük metal alımları belirlenmekte, bu şekilde iz element
gereksinimleri ve beslenme ile aldıkları toksik metal düzeyi ortaya çıkarılmaktadır.
Bu şekilde, gerekirse maruziyetin engellenmesi için alınacak önlemleri belirleme
olasılığı ortaya çıkarılmaktadır. Plasenta metal düzeyi fötal maruziyetin
belirlenmesinin yanında belli bir bölgede ve koşullarda yaşayan toplumların metal
maruziyetinin de iyi bir biyogöstergesi olarak değerlendirildiğinden, bu çalışmada;
plasentalarda toksik metal ve iz element düzeyleri belirlenecektir. Bu çalışmada;
doğum yapan annelerden elde edilen plasentalarda toksik metal ve iz elementlerin
düzeyleri belirlenerek, bilimsel literatüre; metal kirliliği ile ilgili katkıda bulunulması
ve ülkemizde yaşayanların kronik metal toksisitesi açısından risk altında olup
olmadıklarının belirlemesi amaçlanmıştır.
35
2. GEREÇ VE YÖNTEM
2.1. Gereçler
1. Araştırma Numuneleri
2. Kullanılan Kimyasal Malzemeler
3. Kullanılan Ekipmanlar
2.1.1. Araştırma Numuneleri
Çalışmada kullanılan plasenta numuneleri Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi
Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı hastalarından temin edilmiştir. Homojen
plasental örnekler elde etmek amacıyla; Osman ve arkadaşlarının (2000) yönteminde
olduğu gibi plasentalar 6 parçaya bölünüp bu parçalardan alınan eşit miktardaki
kısımlar silikon başlıklı homojenizatörde parçalandıktan sonra mikrodalga cihazında
organik yıkılama işlemi yapılmıştır. Alınan numunelerin sıra numarası, yaş, meslek,
kan grubu, sigara alışkanlığı, yaşadığı yer, doğum türü, gebelik süresi, gebelik sayısı
ve bebeğin cinsiyetini içeren tablo Çizelge 2.1.’de verilmiştir. Numunelerin sıra
numarasına göre, apgar skoru, kilo, hemoglobin, hematokrit, serum glutamik
okzaloasetik transaminaz (SGOT), serum glutamik piruvik transaminaz (SGPT),
albümin, kreatinin, bilirubin, total protein, oligohidroamniyoz ve polihidroamniyoz
bilgileri Çizelge 2.2.’de verilmiştir.
36
Çizelge 2.1. Çalışılan örneklere ait sıra numaraları, yaş, meslek, kan grubu, sigara alışkanlığı, yaşadıkları yer, doğum türü, gebelik süreci, gebelik sayısı ve bebeklerin cinsiyet bilgileri.
Sıra Numaras
ı Yaş Meslek
Kan Grubu
Sigara Alışkanlığı
Yaşadığı Yer
Doğum Türü
Gebelik Süreci (gün)
Gebelik Sayısı
Bebeğin Cinsiyeti
1 38
Ev Hanımı A Rh - Yok Taşra Sezeryan 284 4 Erkek
2 24
Ev Hanımı O Rh + Yok Ankara Normal 274 2 Erkek
3 36 Memur A Rh + Veri Yok
Veri yok Sezeryan 268 3 Erkek
4 31
Öğretmen A Rh + Yok Ankara Sezeryan 273 2 Kız
5 26
Ev Hanımı O Rh + Var Ankara Normal 280 1 Kız
6 27
Ev Hanımı A Rh + Yok Taşra Sezeryan 180 1 Kız
7 Veri yok
Veri Yok
Veri Yok
Veri Yok
Veri Yok
Veri Yok
Veri Yok
Veri yok
Kız
8 Veri Yok
Veri Yok
Veri Yok
Veri Yok
Veri Yok
Veri Yok
Veri Yok
Veri yok
Erkek
9 27
Öğretmen O Rh + Yok Ankara Normal 273 1 Kız
10 37
Memur A Rh + Var Ankara Sezeryan 266 3 Erkek
11 40
Memur AB Rh
+ Yok Ankara Sezeryan 264 2 Kız
12 22
Ev Hanımı O Rh + Yok Ankara Sezeryan 275 2 Erkek
13
20 Ev Hanımı A Rh + Yok Ankara Normal 281 1 Kız
14
26 Memur O Rh - Yok Ankara Sezeryan 279 2 Kız
15
24 Ev Hanımı O Rh + Yok Ankara Sezeryan 273 2 Erkek
16
30 Memur A Rh + Yok Ankara Normal 271 1 Kız
17
26 Ev Hanımı B Rh + Yok Ankara Normal 284 4 Erkek
18
22 Ev Hanımı A Rh + Yok Ankara Normal 277 1 Erkek
19
24 Ev Hanımı O Rh + Yok Ankara Normal 284 1 Kız
20
35 Doktor A Rh + Yok
Veri yok
Sezeryan 270 2 Erkek
21
24 Ev Hanımı B Rh + Yok Ankara Sezeryan 266 2 Kız
22
26 Ev Hanımı O Rh + Yok Ankara Normal 280 1 Erkek
23
28 Ev Hanımı A Rh + Yok Ankara Sezeryan 272 3 Kız
24
29 Hemşire O Rh + Yok Ankara Sezeryan 273 2 Erkek
37
Sıra Numaras
ı Yaş Meslek
Kan Grubu
Sigara Alışkanlığı
Yaşadığı Yer
Doğum Türü
Gebelik Süreci (gün)
Gebelik Sayısı
Bebeğin Cinsiyeti
25
31 Hemşire A Rh + Var Ankara Sezeryan 265 1 Erkek
26
22 Ev Hanımı O Rh + Yok Ankara Normal 275 1 Erkek
27 34 Memur O Rh + Yok Veri yok
Normal 285 2 Erkek
28
29 Ev Hanımı A Rh + Yok Ankara Sezeryan 271 2 Erkek
29
29 Ev Hanımı A Rh + Yok Ankara Sezeryan 273 3 Erkek
30
24 Özel Sektör O Rh + Yok Ankara Sezeryan 273 1 Erkek
31 26 Hemşire A Rh - Yok Ankara Sezeryan 280 1 Erkek
32
22 Ev Hanımı A Rh - Yok Taşra Normal 282 1 Kız
33
42 Özel Sektör O Rh + Yok Ankara Normal 279 3 Erkek
34
33 Ev Hanımı A Rh + Yok Ankara Sezeryan 258 6 Erkek
35
36 Özel Sektör
AB Rh +
Yok Ankara Sezeryan 270 1 Kız
36
29 Ev Hanımı O Rh + Yok Ankara Sezeryan 265 3 Kız
37 32 Memur B Rh + Yok Veri yok
Sezeryan 283 1 Erkek
38
28 Ev Hanımı A Rh + Yok Ankara Normal 281 2 Erkek
39
28 Ev Hanımı B Rh + Yok Ankara Normal 282 2 Kız
40 26 Öğretmen B Rh + Yok Veri yok
Sezeryan 267 1 Erkek
41
32 Memur A Rh + Yok Ankara Sezeryan 280 1 Erkek
42
40 Memur O Rh + Yok Ankara Sezeryan 269 2 Kız
43 30 Öğretmen O Rh - Yok Ankara Sezeryan 257 2 Erkek
44 22
Ev Hanımı B Rh + Yok Ankara Normal 287 1 Kız
45
25 Ev Hanımı B Rh - Yok Taşra Sezeryan 284 1 Erkek
46
27 Memur O Rh + Yok Ankara Normal 259 1 Kız
47
29 Ev Hanımı O Rh + Yok Ankara Normal 267 2 Kız
48
30 Özel Sektör B Rh + Yok Ankara Sezeryan 274 3 Kız
49
32 Ev Hanımı B Rh + Yok Ankara Normal 278 4 Kız
50 33 Ev Hanımı O Rh + Yok Veri yok
Sezeryan 270 3 Erkek
51
33 Ev Hanımı
AB Rh +
Yok Ankara Normal 271 2 Kız
38
Sıra Numaras
ı Yaş Meslek
Kan Grubu
Sigara Alışkanlığı
Yaşadığı Yer
Doğum Türü
Gebelik Süreci (gün)
Gebelik Sayısı
Bebeğin Cinsiyeti
52
31 Memur A Rh + Yok Ankara Sezeryan 267 2 Kız
53 28
Ev Hanımı A Rh - Yok Ankara Normal 289 2 Kız
54
37 Ev Hanımı A Rh - Yok Ankara Sezeryan 262 3 Erkek
55 32 Memur A Rh + Veri yok
Veri yok
Sezeryan 271 2 Kız
56
31 Ev Hanımı O Rh + Yok Ankara Normal 251 2 Erkek
57
33 Memur O Rh + Yok Ankara Normal 279 2 Kız
58
22 Ev Hanımı A Rh + Yok Taşra Normal 259 1 Erkek
59
35 Ev Hanımı A Rh - Yok Ankara Sezeryan 229 1 Erkek
60 Veri yok
Veri yok
Veri yok
Veri yok
Veri yok
Veri yok
Veri yok
Veri yok
Kız
61
24 Ev Hanımı
AB Rh +
Yok Ankara Normal 287 3 Erkek
62
32 Ev Hanımı A Rh - Yok Ankara Sezeryan 254 2 Kız
63
36 Öğretmen A Rh + Yok Ankara Sezeryan 244 4 Erkek
65 17 Ev Hanımı O Rh + Yok Veri yok
Sezeryan 265 1 Erkek
66
23 Ev Hanımı B Rh + Yok Ankara Normal 277 2 Kız
67 36 Ev Hanımı O Rh + Veri yok
Veri yok
Sezeryan 268 3 Kız
68 28 Ev Hanımı A Rh + Veri yok
Ankara Normal 277 4 Kız
69
25 Ev Hanımı O Rh + Yok Ankara Normal 278 1 Erkek
70 30 Ev Hanımı O Rh + Yok Veri yok
Normal 285 4 Kız
71 30 Ev Hanımı A Rh + Yok Veri yok
Normal 263 3 Kız
72
31 Ev Hanımı A Rh + Yok Ankara Normal 280 1 Erkek
73
24 Özel Sektör O Rh + Var Ankara Normal 270 1 Erkek
74
36 Hemşire O Rh + Yok Ankara Sezeryan 250 1 Kız
75
30 Ev Hanımı O Rh + Yok Ankara Normal 278 2 Kız
76
25 Hemşire O Rh + Yok Ankara Sezeryan 281 1 Kız
77
38 Öğretmen O Rh + Yok Ankara Normal 277 2 Erkek
78
29 Memur O Rh + Var Ankara Sezeryan 275 1 Kız
79 26 Memur B Rh + Veri yok
Taşra Sezeryan 278 1 Kız
39
Sıra Numaras
ı Yaş Meslek
Kan Grubu
Sigara Alışkanlığı
Yaşadığı Yer
Doğum Türü
Gebelik Süreci (gün)
Gebelik Sayısı
Bebeğin Cinsiyeti
80 30 Ev Hanımı O Rh + Veri yok
Taşra Sezeryan 219 2 Veri yok
81
21 Ev Hanımı B Rh - Yok Ankara Normal 282 1 Erkek
40
Çizelge 2.2. Çalışılan örneklere ait sıra numaraları, apgar1, apgar5, kilo, hemoglobin, hematokrit, SGOT, SGPT, albümin, kreatinin, bilirubin, total protein, oligohidroamniyoz, poligohidroamniyoz bilgileri.
Hasta
Numarası
Apgar
1
Apgar
5
Kilo
(gr)
Hemoglobin Hematokrit SGOT SGPT Albümin Kreatinin Bilirubin Total
Protein
Oligohidro amniyoz
Polihidro
amniyoz
1 7 9 3850 12,500 36 18 14 4 01 09 06 Yok Yok 2 8 9 3500 14,100 42 20 15 4 01 10 07 Yok Var 3 8 9 3300 11,400 34 11 02 01 13 - Yok Yok 4 8 9 3350 9,200 28 - - - - - - Yok Yok 5 8 10 3250 13,300 39 22 21 4 01 08 06 Yok Yok 6 7 9 1508 11,300 33 17 14 3 01 - 05 Yok Yok 7 8 9 1890 11,3600 37 - - - - - - Yok Yok 8 8 9 2100 13,200 - Yok Yok 9 7 10 2315 14,300 39 23 12 - 00 - 07 Var Yok 10 8 10 2580 11,00 31 - - - - - - Var Yok 11 8 10 2860 11,900 34 - - - - - - Yok Yok 12 8 10 3470 11,600 34 - - - - - - Yok Yok 13 6 8 2964 13,700 41 - - - - - - Yok Yok 14 8 10 3500 11,400 35 10 12 - 01 06 - Yok Yok 15 8 10 3120 13,300 38 12 10 3 01 10 06 Yok Yok 16 7 9 2470 11,700 33 - - - - - - Yok Yok 17 8 9 3180 10,600 32 10 06 4 01 07 - Yok Yok 18 5 9 3700 10,100 31 15 08 3 01 08 06 Yok Yok 19 8 9 3270 13,900 40 - - - - - - Yok Yok 20 8 9 3420 12,00 36 - - - - - - Yok Yok 21 7 10 2840 10,300 30 11 01 - - 08 - Yok Yok 22 8 9 3720 12,800 37 - - - - - - Yok Yok 23 8 9 4160 12,100 36 - - - - - - Yok Yok 24 8 9 3730 13,200 38 - - - - - - Yok Yok 25 9 10 3240 12,900 38 - - - - - - Yok Yok 26 9 10 3400 12,100 38 - - - - - - Yok Yok 27 7 10 3730 14,700 42 - - - - - - Yok Yok 28 8 9 3400 13,100 39 28 49 - - - - Yok Yok 29 9 9 3494 11,300 33 - - - - - - Yok Yok 30 8 9 4230 11,100 32 85 110 - - - - Yok Yok
41
Hasta
Numarası
Apgar
1
Apgar
5
Kilo
(gr)
Hemoglobin Hematokrit SGOT SGPT Albümin Kreatinin Bilirubin Total
Protein
Oligohidro amniyoz
Polihidro
amniyoz
31 7 9 3160 11,700 34 - - - - - - Yok Yok 32 8 10 3400 10,400 31 - - - - - - Yok Yok 33 8 10 3520 12,200 37 - - - - - - Yok Yok 34 7 9 2150 12,00 35 - - - - - - Yok Yok 35 7 9 3413 11,900 34 - - - - - - Yok Yok 36 7 9 2826 11,900 36 - - - - - - Yok Yok 37 8 10 3570 12,200 35 - - - - - - Yok Yok 38 8 10 3480 12,900 38 - - - - - - Yok Yok 39 7 9 3464 12,00 36 - - - - - - Yok Yok 40 9 10 4160 12,400 37 - - - - - - Yok Yok 41 8 9 2796 12,700 32 - - - - - - Yok Yok 42 7 9 3170 13,300 38 - - - - - - Yok Yok 43 5 8 3650 9,900 29 - - - - - - Yok Yok 44 8 9 3440 13,600 39 - - - - - - Yok Yok 45 8 9 3750 11,100 34 - - - - - - Yok Yok 46 7 10 3090 11,100 31 - - - - - - Yok Yok 47 9 10 2775 9,500 28 - - - - - - Yok Yok 48 8 9 3660 12,900 39 - - - - - - Yok Yok 49 8 9 3750 11,800 33 - - - - - - Yok Var 50 9 10 3600 14,100 34 - - - - - - Yok Yok 51 9 10 3680 10,500 31 - - - - - - Yok Yok 52 8 9 3360 12,00 35 - - - - - - Yok Yok 53 7 9 3350 10,100 30 - - - - - - Yok Yok 54 7 9 3520 11,100 32 13 13 - 00 09 - Yok Var 55 9 10 4080 11,700 36 22 18 - 01 07 - Yok Yok 56 5 8 2714 13,200 39 - - - - - - Yok Var 57 9 10 3290 14,500 43 - - - - - - Yok Yok 58 8 10 4196 10,600 31 - - - - - - Yok Yok 59 7 9 1760 12,700 36 - - - - - - Yok Yok 60 7 9 1760 - - - - - - - - Yok Yok 61 8 9 3605 11,900 36 - - - - - - Yok Yok 62 6 10 2840 11,700 35 - - - - - - Yok Yok 63 9 10 3400 13,00 38 15 18 01 - - Yok Yok
42
Hasta
Numarası
Apgar
1
Apgar
5
Kilo
(gr)
Hemoglobin Hematokrit SGOT SGPT Albümin Kreatinin Bilirubin Total
Protein
Oligohidro amniyoz
Polihidro
amniyoz
64 8 9 3400 9,500 28 - - - - - - Yok Yok 65 8 9 3160 11,900 34 - - - - - - Yok Yok 66 9 10 3265 11,100 33 - - - - - - Yok Yok 67 8 9 3310 10,900 32 14 11 - 01 - - Yok Yok 68 8 10 3540 12,300 37 - - - - - - Yok Yok 69 9 10 3400 9,00 27 - - - - - - Yok Yok 70 9 10 3640 10,400 32 - - - - - - Yok Yok 71 8 10 2847 11,300 33 31 29 - - - - Yok Yok 72 8 9 3560 10,400 30 - - - - - - Yok Yok 73 8 9 2850 13,300 38 - - - - - - Yok Yok 74 8 9 2580 9,100 27 - - - - - - Yok Yok 75 8 10 3051 12,100 35 - - - - - - Yok Yok 76 8 9 3280 11,600 34 - - - - - - Yok Yok 77 6 9 4421 11,400 33 - - - - - - Yok Yok 78 9 10 2620 11,400 34 - - - - - - Yok Yok 79 7 9 2930 12,800 37 18 18 4 00 06 07 Yok Yok 80 - - 1710 12,600 34 51 52 3 - 10 06 Yok Yok 81 8 10 3410 14,800 42 19 11 3 01 06 06 Var Yok
43
2.1.2. Kullanılan Kimyasal Malzemeler
Pb Standart Çözeltisi AA Standart Etanol pour SCP SCIENCE
Cd Standart Çözeltisi AA Standart Etanol pour SCP SCIENCE
Cu Standart Çözeltisi AA Standart Etanol pour SCP SCIENCE
Zn Standart Çözeltisi AA Standart Etanol pour SCP SCIENCE
Triton X Scharlau
Nitrik asit Merck
Amonyumdihidrojen fosfat Merck
2.1.3. Kullanılan Ekipmanlar
Atomik Absorbsiyon Spektrometresi VarianAA240FSFast Sequantial
Atomik Absorbsiyon Spektrometresi Varian AA240Z Zeeman
Pb Oyuk Katot Lambası Varian Spectra AA Lamp
Cd Oyuk Katot Lambası Varian Spectra AA Lamp
Cu Oyuk Katot Lambası Varian Spectra AA Lamp
Zn Oyuk Katot Lambası Varian Spectra AA Lamp
Grafit Tüp Atomlaştırıcı Varian GTA 120
Grafit Tüpleri Varian GTA
Sample Cup 2 ml Vial Pothtech Elkay
Hassas Terazi Mettler Toledo 4 digit
Mikrodalga Fırın Mars X press
Su Pürifikasyon Sistemi Human UP 900 Scholar-UV
Etüv Memmert
Otomatik Pipetler Ephendorf
Polipropilen, Kapaklı Tüpler ( 15, 25 ml’ lik)
Cam Malzemeler
Hava - Asetilen Tüpü
Argon Tüpü
44
2.2. Yöntem
2.2.1. Plasenta Örneklerinin Alınması
Çalışmada kullanılan plasenta numuneleri Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi
Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı hastalarından temin edilmiştir. Homojen
plasental örnekler elde etmek amacıyla; Osman ve arkadaşlarının (2000) yönteminde
olduğu gibi plasentalar 6 parçaya bölünüp bu parçalardan alınan eşit miktardaki
kısımlar silikon başlıklı homojenizatörde parçalanmıştır.
2.2.2. Analiz Öncesi Ön Đşlemler
Polipropilen tüpler içinde -200C’de derin dondurucuda saklanan örnekler oda
sıcaklığında bekletilmiştir. Örneklerin hassas terazide yaş ağırlıkları alınmıştır.
Örnekler sıra numaralarına göre kurutma işlemi için cam tablaya yerleştirilmiştir.
Önceden 750C’ye ayarlanmış etüvde 24 saat kurumaya bırakılmıştır.
24 saat sonunda kurumuş olan plasenta örneklerinin kuru ağırlıkları
alınmıştır. Kuru örnekler yakma işleminin uygulanması amacıyla sıra numarasına
göre mikrodalga fırına ait teflon tüplere konulmuştur. Örneklerin üzerine %65’lik 10
ml nitrik asit eklenmiştir. Mikrodalga fırında analiz için uygun program
oluşturulmuştur. Mikrodalga yakma programına ait bilgiler Çizelge 2.3.’de
verilmiştir.
Çizelge 2.3 Mikrodalga fırına ait plaseta dokusu yakma programı.
Seviye Maks. Güç
% Güç
Zaman (dak.)
Basınç (psi)
Sıcaklık (oC)
Bekleme (dak.)
1 800 W 100 15:00 350 200 5:00
Yakma işlemi tamamlanmış örneklerin toplam hacmi deiyonize su kullanılarak 25
ml’ye tamamlanmıştır.
45
2.2.3. Analiz Đşlemleri
Plasenta örneklerindeki toksik metal ve iz element analizleri için atomik
absorbsiyon spektroskopisi kullanılmıştır. Örneklerdeki kurşun ve kadmiyum
seviyelerinin belirlenmesi için grafit fırın teknikli atomik absorbsiyon spektroskopisi,
bakır ve çinko düzeylerinin belirlenmesi için alevli atomik absorbsiyon
spektroskopisi kullanılmıştır.
2.2.3.1. Kurşun Analizi
Plasenta örneklerindeki toplam kurşun seviyesini belirlemek için Varian
AA240Z Zeeman Atomik Absorbsiyon Spektrometresi kullanılmıştır. Yöntemde
ortam gazı olarak argon, ışık kaynağı olarak kurşun oyuk katot lambası, atomlaştırıcı
olarak grafit fırın kullanılmıştır. Yöntemde kalibrasyon eğrisi oluşturmak için 1000
ppm’lik kurşun stok çözeltisinden 10, 20, 40 ppb konsantrasyonlarda standart
çözeltiler hazırlanmıştır.
Kurşun analizine ait kalibrasyon grafiği Şekil 2.1.’de verilmiştir.
Şekil 2.1. Kurşun analizine ait kalibrasyon grafiği.
46
Plasenta örneklerinde kurşun analizi için grafit fırınlı atomik absorbsiyon
spektroskopisinde uygulanan metod Çizelge 2.4.’de, analize ait grafit fırını sıcaklık
programı Çizelge 2.5’de verilmişir.
Çizelge 2.4. Kurşun analizi için grafit fırınlı atomik absorbsiyon cihazında
uygulanan metod
47
Çizelge 2.5. Plasenta dokusunda kurşun analizine ait grafit fırın sıcaklık programı.
Basamak Sıcaklık
(oC)
Zaman
(s)
Akış
(L/dak)
Gaz Tipi Okuma Sinyal
Toplama
1 85 5.0 0.3 Normal Yok Yok
2 95 40.0 0.3 Normal Yok Yok
3 120 10.0 0.3 Normal Yok Yok
4 550 5.0 0.3 Normal Yok Yok
5 550 1.0 0.3 Normal Yok Yok
6 550 2.0 0.0 Normal Yok Var
7 2100 0.9 0.0 Normal Var Var
8 2100 2.0 0.0 Normal Var Var
9 2100 2.0 0.3 Normal Yok Var
2.2.3.2. Kadmiyum Analizi
Plasenta örneklerindeki toplam kadmiyum seviyesini belirlemek için Varian
AA240Z Zeeman Atomik Absorbsiyon Spektrometresi kullanılmıştır.
Yöntemde ortam gazı olarak argon, ışık kaynağı olarak kadmiyum oyuk katot
lambası, atomlaştırıcı olarak grafit fırın kullanılmıştır.
Yöntemde kalibrasyon eğrisi oluşturmak için 1000 ppm’lik kadmiyum stok
çözeltisinden 0.5, 1.0, 1.5 ppb konsantrasyonlarda standart çözeltiler hazırlanmıştır.
Kadmiyum analizine ait kalibrasyon grafiği Şekil 2.2.’de verilmiştir.
48
Şekil 2.2. Kadmiyum analizine ait kalibrasyon grafiği.
Plasenta örneklerinde kadmiyum analizi için grafit fırınlı atomik
absorbsiyon spektroskopisinde uygulanan metod Çizelge 2.6.’de, analize ait grafit
fırını sıcaklık programı Çizelge 2.7’de verilmişir.
49
Çizelge 2. 6. Kadmiyum analizi için grafit fırınlı atomik absorbsiyon cihazında
uygulanan metod.
50
Çizelge 2.7. Plasenta dokusunda kadmiyum analizine ait grafit fırın sıcaklık
programı.
Basamak Sıcaklık
(oC)
Zaman
(s)
Akış
(L/dak)
Gaz Tipi Okuma Sinyal
Toplama
1 85 5.0 0.3 Normal Yok Yok
2 95 40.0 0.3 Normal Yok Yok
3 120 10.0 0.3 Normal Yok Yok
4 250 5.0 0.3 Normal Yok Yok
5 250 1.0 0.3 Normal Yok Yok
6 250 2.0 0.0 Normal Yok Var
7 1800 0.8 0.0 Normal Var Var
8 1800 2.0 0.0 Normal Var Var
9 1800 2.0 0.3 Normal Yok Var
2.2.3.3. Bakır Analizi
Plasenta örneklerindeki toplam bakır seviyesini belirlemek için Varian
AA240FS Fast Sequantial Atomik Absorbsiyon Spektrometresi kullanılmıştır.
Yöntemde alev tipi olarak hava-asetilen alevi, ışık kaynağı olarak bakır oyuk
katot lambası kullanılmıştır.
Yöntemde kalibrasyon eğrisi oluşturmak için 1000 ppm’lik bakır stok
çözeltisinden 0.1, 0.2, 0.4, 0.5 ppm konsantrasyonlarda standart çözeltiler
hazırlanmıştır.
51
Bakır analizine ait kalibrasyon grafiği Şekil 2.3.’de verilmiştir.
Şekil 2.3. Bakır analizine ait kalibrasyon grafiği.
Plasenta örneklerinde bakır analizi için alevli atomik absorbsiyon
spektroskopisinde uygulanan metod Çizelge 2.8.’da verilmişir.
52
Çizelge 2.8. Bakır analizi için alevli atomik absorbsiyon cihazında uygulanan metod.
53
2.2.3.3. Çinko Analizi
Plasenta örneklerindeki toplam çinko seviyesini belirlemek için Varian
AA240FS Fast Sequantial Atomik Absorbsiyon Spektrometresi kullanılmıştır.
Yöntemde alev tipi olarak hava-asetilen alevi, ışık kaynağı olarak çinko oyuk
katot lambası kullanılmıştır.
Yöntemde kalibrasyon eğrisi oluşturmak için 1000 ppm’lik bakır stok
çözeltisinden 0.2, 0.4, 0.8, 1.0 ppm konsantrasyonlarda standart çözeltiler
hazırlanmıştır.
Çinko analizine ait kalibrasyon grafiği Şekil 2.4.’de verilmiştir.
Şekil 2.4. Çinko analizine ait kalibrasyon grafiği.
Plasenta örneklerinde çinko analizi için alevli atomik absorbsiyon
spektroskopisinde uygulanan metod Çizelge 2.9.’da verilmişir.
54
Çizelge 2.9. Çinko analizi için alevli atomik absorbsiyon cihazında uygulanan metod.
55
3. BULGULAR
Plasenta örneklerindeki toksik metal ve iz element düzeyleri belirlenirken
örneklerin kuru ağırlıkları esas alınmıştır.
Đstatistiksel analizlerde SPSS 15.0 programı kullanılmıştır. Kurşun,
kadmiyum, çinko ve bakır düzeylerinin, yaş, meslek, kan grubu, sigara kullanımı,
ikamet yeri, doğum türü, gebelik süreci, gebelik sayısı, bebeklerin cinsiyeti, apgar
skoru, bebeklerin kilosu, hemoglobin, hematokrit, SGOT, SGPT, albümin, kreatinin,
bilirubin, total protein, oligohidroamniyoz ve poligohidroamniyoz bilgilerine göre
istatistiksel analizi yapılmıştır. Đstatistik hesaplamaları one-way ANOVA analizi ile
yapılmıştır.
Yerleşim yerleri Ankara içinde ve dışında yaşayanlar olarak, yaş bilgileri 30
yaş altı ve üstü olarak gruplandırılmıştır.
Yapılan istatistiksel analizlerde Cd ve Pb düzeyleri ile sigara kullanımı
arasında, Cu ve Cd düzeyleri ile SGPT arasında, Cu düzeyleri ile SGOT arasında ve
Cd düzeyleri ve gebelik süreci arasında istatistiksel olarak anlamlılık bulunmuştur
(p<0.05).
Cd ve Pb düzeylerinin ppb cinsinden verildiği çizelgede, “n” birey sayısını
göstermektedir (Çizelge 3.1.)
Cd ve Pb düzeyleri ile sigara kullanımı arasındaki istatistiksel bağıntı Şekil
3.1 ve Şekil 3.2’de verilmiştir. Cd ve Pb düzeyleri ile sigara kullanımı arasında
pozitif bir korelasyon bulunmuştur (p<0.001) ve grafiksel gösterimi Şekil 3.3.’de
verilmiştir.
56
Çizelge 3.1. Plasenta dokusunda belirlenen Cd vePb düzeyleri ile bireylerin sigara
alışkanlıklarına ait istatistiksel veriler.
(*P<0.05)
Şekil 3.1. Cd ve sigara kullanımı arasındaki ilişkinin grafiksel gösterimi
Sigara
Kullanımı n
Ortalama
değer
p
değeri
Đçen 6 43.54±3.90
Đçmeyen 66 31.57±2.01 Cd
(ppb) Toplam 72 34.27±1.87
0,007
Đçen 6 16.93±4.27
Đçmeyen 66 9.31±0.65 Pb
(ppb) Toplam 72 11.03±1.13
0,004*
57
Şekil 3.2. Pb ve sigara kullanımı arasındaki ilişkinin grafiksel gösterimi
58
Şekil 3.3. Cd ve Pb düzeyleri ile sigara kullanımı arasındaki korelasyonun grafiksel gösterimi
Yapılan istatistiksel hesaplamalarda Cu ve Cd seviyeleri ile SGPT enzim
düzeyleri arasında pozitif bir korelasyon bulunmuştur.
Cu ve Cd seviyeleri ile SGPT enzim seviyeleri arasındaki istatistiksel
hesaplamada p değeri sırasıyla 0.020 ve 0.009 olarak bulunmuştur (p<0.05). Cu
seviyeleri ve SGPT enzimi arasındaki korelasyonu gösteren grafik Şekil 3.4.’de, Cd
seviyeleri ve SGPT enzimi arasındaki korelasyonu gösteren grafik Şekil 3.5.’de
verilmiştir.
59
Şekil 3.4. Cu ve SGPT enzimi arasındaki ilişkinin grafiksel gösterimi
Şekil 3.5. Cd ve SGPT enzimi arasındaki ilişkinin grafiksel gösterimi
Plasenta örneklerinde belirlenen Cu seviyeleri ile SGOT enzimi arasında
istatistiksel olarak pozitif bir korelasyon bulunmuştur ve p değeri 0.035 olarak
60
hesaplanmıştır (p<0.05). Cu seviyeleri ile SGOT enzimi arasında korelasyonu
gösteren grafik Şekil 3.6.’de verilmiştir.
Şekil 3.6. Cu ve SGOT enzimi arasındaki ilişkinin grafiksel gösterimi
Yapılan istatistiklerde gebelik süreci ve Cd seviyeleri arasında pozitif bir
korelasyon belirlenmiştir ve p değeri 0.035 olarak hesaplanmıştır (p<0.05). Gebelik
süreci ve Cd seviyeleri arasındaki bağıntıyı gösteren grafik Şekil 3.7.’de verilmiştir.
Şekil 3.7. Cd ve gebelik süreci arasındaki ilişkinin grafiksel gösterimi
61
4. TARTIŞMA
Maternal enfeksiyonlara, hormonlara ve kimyasal ajanlara ek olarak, yaşam
şekli, beslenme, yanlış ilaç kullanımı, bakteriyel ve virüs tipi kontaminasyonlara ve
çevresel kimyasallara maruziyet gibi birçok faktör fetal anomalilerle bağlantılıdır.
Plasenta bazı biyolojik maddelerin fötusa geçmesine olanak tanırken diğer
materyallere karşı bir bariyer oluşturmak suretiyle çift yönlü bir taşınım
fonksiyonuna sahiptir. Plasenta bariyerini geçen besin maddelerinin ötesinde
embriyoya zarar verebilecek bazı maddelerde plasentayı geçebilmektedir. Örneğin,
plasenta aşırı alkol tüketimi durumunda fetal alkol sendromuna kadar gidebilecek
şekilde alkole karşı bir geçirgenlik göstermektedir. Benzer şekilde bazı ilaçlar da
değişik seviyelerde doğum defektlerine neden olabilen plasental geçiş özelliğine
sahiptirler. Kadınların gebelik sırasında kokain ve eroin bağımlılığı ve buna bağlı
olarak fötusu etkileyen hastalıklar bugün iyi şekilde bilinmektedir. Benzer şekilde
geniş bir aralıktaki enfeksiyon ajanları da (örneğin rubella virüsü) plasental bariyeri
geçerek sonrasında fötusu infekte etmektedir. Kurşunun merkezi sinir sistemi
bozukluklarındaki etkisi (Goyer, 1997) ve daha birçok metal ve bu metallerin
bileşikleri (Prasad, 1988) kimyasalların etkileri açısından iyi örneklerdir.
Kadmiyumun birincil maruziyet kaynakları, endüstriyel kirlilik, besinler ve
sigara kullanımıdır (Philp, 1995). Sigara başına 120 ng’dan (Norman, 1977) 2 µg’a
kadar (Elinder ve ark., 1983) kadmiyum seviyesi göz önünde bulundurulduğunda, bir
sigara içicisi her gün 1.5-60 µg’lık kadmiyuma her gün kolayca maruz
kalabilmektedir. Çoğu karaciğer ve böbrekteki sisteince zengin bir protein olan
metallotioneine bağlanan kadmiyum inhalasyon yoluyla alınması durumunda %50’si,
besin yoluyla alınması durumunda %6’sı absorblanmaktadır (Philp, 1995).
Metallotionein ksenobiyotiklerin plesantayı geçmesinin önlenmesinde önemli bir
koruyucu mekanizmaya sahiptir ancak bağlanmasının stabil olmadığı rapor edilmiştir
ve bu nedenle kadmiyumun plasentadan geçerek fötusa ulaşamayacağı kesin değildir
(Snah ve Miller, 1985). Metallotionein hem esansiyal hem de toksik metallerin her
ikisini de bağlamaktadır, bu nedenle fetus beslenmesinde ve korunmasında önemli
62
bir role sahiptir. Kadmiyumun böbrek, bağırsak ve plasentadaki kalsiyum
adsorbsiyonunu ve taşınımını bozduğu gösterilmiştir (Ando ve Matsui, 1987).
Kadmiyum metallotioneini indüklemekte ve enzim bağlanma bölgesinde çinkoyla
yer değiştirmektedir (Vallee ve Ulmer, 1972). Plasental kadmiyumdaki artış ve
çinkodaki düşüş gebe kadının yaşıyla, gebelik sayısıyla ve sigara kullanımındaki
artışla ilişkilendirilmiştir (Fiala ve ark., 1998). Finlandiya’da Kantola ve
arkadaşlarının (2000) yürüttüğü bir çalışmada doğum ağırlığı annenin sigara
kullanma süresiyle ters orantılı çıkmıştır.
Yapılan çalışmalarda kurşun için ortalama 34 ppb’lik bir konsantrasyon
değeri bulunmuş ve değerler 5-60 ppb aralığında dağılım göstermiştir. Eski
Yugoslavya’da yürütülen bir çalışmada, düşük, orta ve yüksek aralıklarındaki
maruziyet koşullarında toplanan plasenta örneklerinde kurşunun plasentadaki
seviyesi (bilinen herhangi bir ek bir maruziyet kaynağıyla karşılaştırılmaksızın)
sırasıyla %75, %150 ve %450 daha yüksek değerler bulunmuştur (Loiacono ve ark.,
1992).
Bilinen toksik eser elementler arasında alüminyum, arsenik ve nikelin aksine
kadmiyum, kurşun ve cıva (organik ve anorganik) fazlaca araştırılmıştır. 1976 ve
2000 yılları arasında insan plasentasındaki toksik eser element seviyeleri üzerine
yapılan çalışmalarda; Schramel ve ark. (1988) kuru plasenta örnekleriyle yaptıkları
çalışmada ortalama Cd seviyesini 31.0±15.0 ppb, ortalama Pb seviyesini 116.0±43.0
ppb, Centeno ve ark. (1996) ortalama Cd seviyesini 26.2±17.9 ppb, ortalama Pb
seviyesini 30.9±37.8 ppb, Fiala ve ark. (1998) ortalama Cd seviyesini 18.02 ppb,
Kantola ark. (2000) ortalama Cd seviyesini 22.2±11.4 ppb, Diaz-Barriga ark. (1995)
ıslak plasenta örnekleriyle yaptıkları çalışmada ortalama Cd seviyesini 1.3±0.5 ppb,
Truska ark. (1989) aynı şekilde ortalama Cd seviyesini 4.0±0.37 ppb, ortalama Pb
seviyesini 43.0±30.0 ppb ve Osman ve ark. (2000) ortalama Cd seviyesini 5.6 ppb,
ortalama Pb seivyesini 8.7 ppb olarak belirlemişlerdir.
Krachler ve ark. (1999) annedeki bakır seviyesini umbilikal kord seradaki
konsantrasyonlara oranla daha yüksek çıktığını belirlemiştir ve bu durum bakırın
gebelik sırasında maternal organizmada hareketli olduğunu göstermektedir. Yeni
63
doğanların serumlarındaki düşük seruloplazmin konsantrasyonları, seruloplazminin
insan plasentasını geçemediğini göstermiştir. Bakırın anneden bebeğe geçişinde
plasentanın engelleyici bir etkisi olduğu gösterilmiştir (Krachler ve ark., 1999;
Rossipal, 2000). Raghunath ve ark. (2000) maternal kan bakır seviyelerini 1.08
µg/ml, umbilikal kordon kanındaki bakır seviyelerini de 0.51 µg/ml bularak Krachler
ve arkadaşlarının (1999) gözlemlerini tehit etmişler ve bakırın plasentadan
taşınımının difüzyon prosesiyle olduğu yorumunu yapmışlardır.
Krachler ve ark. (1999) çinkonun plasenta içerisinde aktif taşındığı yorumunu
yapmışlardır. Diğer yandan Raghunath ve ark. (2000) anneden fötusa pasif bir çinko
taşınım mekanizması olduğu yorumunu yapmışlardır. Diğer araştırmacılar, plasental
çinko alımının sinsityotrofoblast (SMMV) yoluyla olduğunu ve muhtemelen Zn+2/K+
değişimine bağlı olduğu önerisinde bulunmuşlardır (Page ve ark., 1988; Aslam ve
McArdle, 1992; Zapata ve ark., 2000). Plasma çinkosunun yaklaşık %98’i
proteinlere bağlanmaktadır (Contractor ve Eaton, 1987). Protein fraksiyonlarıyla
birlikte çinkonun yaklaşık %4-6’sı kuvvetli bir şekilde α-2-makroglobulinlere ve geri
kalanı da zayıf bir şekilde albümine bağlanmıştır.
1976 ve 2000 yılları arasında insan plasentasındaki esansiyal eser element
seviyeleri üzerine yapılan çalışmalarda; Riemschneider ve Martins (1978)’in kuru
plasenta örnekleriyle yaptıkları çalışmada ortalama Cu seviyesini 7.06±1.04 ppm,
ortalama Zn seviyesini 69±4.2 ppm, Schramel ve ark. (1988) ortalama Cu seviyesini
4.40±0.70 ppm, ortalama Zn seviyesini 66±13 ppm, Sriramachari ve ark. (1996)
ortalama Cu seviyesini 5.48±1.94 ppm, Centeno ve ark. (1996) ortalama Cu
seviyesini 5.81±2.13 ppm, ortalama Zn seviyesini 56.7±16.0 ppm, Watanabe ve ark.
(1997) ortalama Cu seviyesini 4.87±0.76 ppm, ortalama Zn seviyesini 54±9 ppm,
Kantola ve ark. (2000) ortalama Cu seviyesini 5.0±1.9 ppm, ortalama Zn seviyesini
62.6±9.7 ppm, Tsuchiya ve ark. (1984) ıslak plasenta örnekleriyle yaptıkları
çalışmada ortalama Cu seviyesini 0.77±0.2 ppm, ortalama Zn seviyesini 9.0±1.6
ppm, Horvat ve ark. (1988) ortalama Cu seviyesini 0.58±0.15 ppm, ortalama Zn
seviyesini 5.8±2.6 ppm, Goyer ve Cherian (1992) ortalama Cu seviyesini 0.59±0.18
ppm, ortalama Zn seviyesini 9.1±1.8 ppm ve Osman ve ark. (2000) ortalama Cu
seviyesini 0.95 ppm, ortalama Zn seviyesini 0.95 ppm olarak belirlemişlerdir.
64
Ronco ve ark. (2005) orta sigara kullanıcıları üzerinde yaptıkları çalışmada,
kuru plasenta örneklerinde sigara içenlerde ortalama 62±8 ppm’lik çinko, 5.4±1.1
ppm’lik bakır ve ortalama 60±20 ppb’lik kadmiyum seviyeleri rapor etmişlerdir.
Sigara kullanmayanlardaki çinko, bakır ve kadmiyum seviyelerini sırasıyla 53±9
ppm, 5.7±0.9 ppm ve 20±10 ppb olarak belirlemişlerdir.
Verilen bu bilgiler doğrultusunda, plasenta örnekleriyle kuru ağırlıklar esas
alınarak yapılan çalışmada ortalama kurşun seviyesi 11.03±1.13 ppb, kadmiyum
seviyesi 34.27±1.87 ppb, çinko seviyesi 3.89±0.16 ppm ve bakır seviyesi
23.14±1.35 ppm olarak bulunmuştur. Plasentadaki kurşun ve kadmiyum metali
seviyelerinin sigara kullanımıyla bağıntılı olması nedeniyle, çalışmada da bu iki
metalin sigara kullanımı ile yapılan istatistiksel analizinde anlamlılık elde edilmiştir.
Sigara alışkanığı bulunan annelerdeki ortalama kurşun ve kadmiyum seviyesi
sırasıyla 16.93±4.27 ppb ve 43.54±3.90 ppb olarak belirlenmiştir. Çalışmada
plasenta kadmiyum seviyesi ile gebelik süresi arasında pozitif korelasyon
bulunmuştur.
65
5. SONUÇ VE ÖNERĐLER
Plasenta sadece fötusun gereksinim duyduğu besinleri sağlamakla kalmayıp
aynı zamanda toksik metallerinde aralarında bulunduğu birçok ksenobiyotiğin fötal
dolaşıma geçmesini engeller. Kadmiyum ve kurşun çevrede çok bulunan metaller
olduğundan besinler, su ve diğer maruziyet yolları ile alınarak vücudun iz element
dengesini etkiler ve sağlık sorunlarına neden olur. Bu nedenle plasentadaki metal
düzeyleri fötal maruziyetin belirlenmesi yanında aynı bölgede yaşayan bireylerin
çevresel maruziyetinin de biyogöstergesi olarak kabul edilmektedir.
Ankara ve çevresinde yaşayan annelerin plasentalarında bulunan toksik metal
düzeyi yüksek olmamakla birlikte, yoğun endüstri alanları olmayan bir çevre için
önemli olarak yorumlanabilir, özellikle anne yaşı ile metal düzeylerinin artmış
olması çevresel maruziyetin anlamlı olduğunu göstermektedir.
Daha sonra yapılacak çalışmalarda anne kanı, kordon kanı ve sütte metal
düzeylerinin araştırılması yanında aynı bireylerde metallotiyonein ve diğer metal
taşıyan proteinlerin ekspresyonları ve polimorfizmi ile ilgili verilerin de
değerlendirilmesi uygun olacaktır.
66
ÖZET
Plasental Toksik Metal ve Đz Element Düzeyleri
Toksik metaller plasental iz elementlerle hormon ve enzimlerin üretimi,
salıverilmesi ile besin maddeleri ve atıkların taşınması ile bunlara bağlı olarak
hücrelerin büyümesi ve fötusun gelişmesi ile etkileşirler. Plasenta sadece fötusun
gereksinim duyduğu besinleri sağlamakla kalmayıp aynı zamanda toksik
metallerinde aralarında bulunduğu birçok ksenobiyotiğin fötal dolaşıma geçmesini
engeller. Kadmiyum ve kurşun çevrede çok bulunan metaller olduğundan besinler, su
ve diğer maruziyet yolları ile alınarak vücudun iz element dengesini etkiler ve sağlık
sorunlarına neden olur. Bu nedenle plasentadaki metal düzeyleri fötal maruziyetin
belirlenmesi yanında aynı bölgede yaşayan bireylerin çevresel maruziyetinin de
biyogöstergesi olarak kabul edilmektedir.
Bu çalışmada Ankara ve çevresinde yaşayan annelerin plasentalarında
kadmiyum, kurşun, çinko ve bakır düzeyleri ölçülmüştür. Çalışma kapsamındaki 18’i
sigara içmekte olan 81 annenin doğum yaşı, gebelik öyküsü yaşam şekilleri ile ilgili
bilgiler alınmıştır. Plasenta örnekleri, altı farklı bölgeden eşit miktarda alınarak
birleştirilmiş ve mikrodalga fırında nitrik asitle yakılmıştır. Kadmiyum ve kurşun
konsantrasyonları grafit fırınlı atomik absorbsiyon spektrometrede, çinko ve bakır ise
alevli atomik absorbsiyon spektrometrede ölçülmüştür. Plasentalardaki ortalama
kurşun düzeyleri 11.03±1.13 ppb, kadmiyum düzeyleri 34.27±1.87 ppb, çinko
düzeyleri 3.89±0.16 ppm, ve bakır düzeyleri 23.14±1.35 ppm olarak bulunmuştur.
Sigara içen annelere ait plasentalarda içmeyenlerinkine göre kadmiyum ve kurşun
düzeyleri anlamlı şekilde (p<0.05) yüksek bulunurken, çinko ve bakır düzeylerinde
bir etki görülmemiştir. Plasental kadmiyum ve kurşun düzeyleri anne yaşıyla
anlamlı şekilde artmaktadır (p<0.05).
Bu çalışma sonucunda Ankara’nın endüstriyel bir şehir olmamasına karşın
bireylerin toksik metallere maruziyetinin ve plasentalarında toplanmanın sözkonusu
67
olduğu ancak bunun bebeklerin sağlığı ile ilgili belirlenebilen bir olumsuzluğa neden
olmadığı sonucuna varılmıştır.
Anahtar Kelimeler: Bakır, Çinko, Kurşun, Kadmiyum, Plasenta, AAS
68
SUMMARY
Placental Toxic Metals and Trace Elements Levels
Toxic metals may interfere with placental trace elements and functions such
as production and release of hormones and enzymes, transportation of nutrients and
waste products, cellular growth and maturation of fetus. The placenta not only
provides nutritional elements that the fetus needs but also it prevents entrance of
most of the xenobiotics including toxic metals into fetal blood vessels. Both
cadmium and lead are ubiquitous in the environment, and exposure through food and
water as well as occupational sources can disturb the homeostasis of trace elements
in the body, causing disease. For this reason, metal levels measured in the placenta
determines fetal exposure, and at the same time it can be considered as a biomarker
of environmental exposure of the people living in a certain area.
This study has been carried out on cadmium, lead, zinc, and copper levels in
human placenta of mothers living in Ankara district. Among the 81 mothers included
in the study, 18 were smokers, their age, parity, gestational age, pregnancy history,
and lifestyle data were obtained by questionnaire interview. Placenta samples were
taken from 6 different lobuli and mixed, then samples were ignited in microwave
oven with nitric acid before the analysis. Lead and cadmium concentrations were
determined by Graphite Furnace Atomic Absorption Spectrometry, copper and zinc
concentrations were determined by Flame Atomic Absorption Spectrometry.
Average lead level in placental tissue was found as 11.03±1.13 ppb, cadmium was
found as 34.27±1.87 ppb, zinc was found as 3.89±0.16 ppm, and copper was found
as 23.14±1.35 ppm. Smokers had significantly higher cadmium and lead
concentrations in placenta (p<0.05) than non-smokers, but there is no smoking
impact on the zinc and copper levels in the placental tissues. Placental cadmium and
lead concentrations significantly increased with gestational age (p<0.05). In
conclusion, eventhough Ankara is not an industrial region, there is environmental
69
exposure to toxic metals when considering the metal accumulations in placenta. On
the otherhand, Any negative effects on baby health was observed.
Key Words: Copper, Zinc, Lead, Cadmium, Placenta, AAS
70
KAYNAKLAR
AKESSON A., BERGLUND M., SCHUTZ A., BJELLERUP P., BREMME K.
VAHTER M. (2002) Cadmium exposure in pregnancy and lactation in
relation to iron status, American Journal of Public Health 92 : 284–
287.
ALFANO DP, PETIT TL. (1982) Neonatal lead exposure alters the dendritic
development of hippocampal dentate granule cells. Exp Neurol. 75(2):275–
288.
ALI MM, MURTHY RC, CHANDRA SV. (1986). Developmental and long term
neurobehavioral toxicity of low level in utero cadmium exposure in rats.
Neurobehav Toxicol Teratol 8:463-468.
AL-MODHEFER AJA, BRADBURY MWB, SIMMONS TJB. (1991). Observations
on the chemical nature of lead in human blood serum. Clin Sci 81:823-829.
ANA MARIA RONCO, GRACIELA ARGUELLO, LUIS MUNOZ, NURI GRAS &
MIGUEL LLANOS BioMetals (2005) 18:233–241
ANDERMANN G, DIETZ M. (1982). The bioavailability and pharmacokinetics of
three zinc salts: Zinc pantothenate, zinc sulfate, and zinc orotate. Eur J Drug
Metab Pharmacokinet 7:233-239.
ANDERSEN O, NIELSEN JB, SVENDSEN P. (1988). Oral cadmium chloride
intoxication in mice: Effects of dose on tissue damage, intestinal absorption
and relative organ distribution. Toxicology 48:225-236.
ANDO M, MATSUI S. (1987). Effect of cadmium on vitamin D non-stimulated
intestinal calcium absorption in rats. Toxicology;45:1_11.
ASLAM N, MCARDLE HJ. (1992). Mechanism of zinc uptake by microvilli
isolated from human term placenta. J Cell Physiol 151(3):533-538.
71
ATSDR Agency for Toxic Substances and Disease Registry (2005). Toxicological
profile for lead. (Draft for Public Comment). Atlanta, GA: U.S. Department
of Health and Human Services, Public Health Service
ATSDR. Agency for Toxic Substances and Disease Registry (1999) Toxicological
Profile for Cadmium. U.S. Department of Health and Human Services. Public
Health Service
AYDEMIR F, CAVDAR AO, SÖYLEMEZ F, CENGIZ B. (2003) Plasma zinc
levels during pregnancy and its relationship to maternal and neonatal
characteristics: a longitudinal study. Biol Trace Elem Res. 91(3):193-202.
BARANSKI B, STETKIEWICZ I, SITAREK K, et al. (1983). Effects of oral,
subchronic cadmium administration on fertility, prenatal and postnatal
progeny development in rats. Arch Toxicol 54:297-302.
BARANSKI B. (1985). Effect of exposure of pregnant rats to cadmium on prenatal
and postnatal development of the young. J Hyg Epidemiol Microbial
Immunol 29:253-262.
BARANSKI B. (1987). Effect of cadmium on prenatal development and on tissue
cadmium, copper and zinc concentrations in rats. Environ Res 42:54-62.
BARRY PSI. (1975). A comparison of concentrations of lead in human tissue. Br J
Ind Med 32:119 139.
BARRY PSI. (1981). Concentrations of lead in the tissues of children. Br J Ind Med
38:61-71.
BATSURA YD. (1969). Electron microscope investigation of penetration of copper
oxide aerosol from the lungs into the blood and internal organs. Biull Eksp
Biol Med 68:1175-1178.
BEARN AG, KUNKEL HG. (1955). Metabolic studies in Wilson's disease using
Cu64. J Lab Clin Med 45:623-631.
72
BEER WH, JOHNSON RF, GUENTZEL MN, LOZANO J, HENDERSON GI,
SCHENKER S. (1992). Human placental transfer of zinc: Normal
characteristics and role of ethanol. Alcoholism: Clinical and Experimental
Research 16(1):98-105.
Bellinger D, Leviton A, Waternaux C, Needleman H, Rabinowitz M. (1987)
Longitudinal analyses of prenatal and postnatal lead exposure and early
cognitive development. N Engl J Med. 316(17):1037-43
BENIRSCHKE K, KAUFMANN P, BAERGEN R N. (2006).Pathology of the
human placenta.
BENTLEY PJ, GRUBB BR. (1991). Experimental dietary hyperzincemia tissue
disposition of excess zinc in rabbits. Trace Elements in Medicine 8:202-207.
BERGDAHL IA, GRUBB A, SCHUTZ A, et al. (1997). Lead binding to δ-
aminolevulinic acid dehydratase (ALAD) in human erythrocytes. Pharmacol
Toxicol 81:153-158.
BERGDAHL IA, SHEVELEVA M, SCHUTZ A, et al. (1998). Plasma and blood
lead in humans: Capacity-limited binding to δ-aminolevulinic acid
dehydratase and other lead-binding components. Toxicol Sci 46:247253.
BERGDAHL IA, VAHTER M, COUNTER SA, et al. (1999). Lead in plasma and
whole blood from lead-exposed children. Environ Res 80:25-33.
BERGLUND M., AKESSON A., BJELLERUP P. VAHTER M. (2000) Metal-bone
interactions, Toxicology Letters 112-113:219–225.
BERNARD A, GORET A, BUCHET JP, et al. (1980). Significance of cadmium
levels in blood and urine during long-term exposure of rats to cadmium. J
Toxicol Environ Health 6:175-184.
73
BHATTACHARYYA MH, WHELTON BD, PETERSON DP, CARNES BA,
MORETTI ES, TOOMEY JM, WILLIAMS LL. (1988) Skeletal changes in
multiparous mice fed a nutrient-sufficient diet containing
cadmium.Toxicology. 50(2):193-204.
BHATTACHARYYA MH, WILSON AK, SILBERGELD EK, WATSON L,
JEFFREY E. 1995. Metal-induced osteotoxicities. In Metal Toxicology, ed.
RA Goyer, CD Klaassen, MP Waalkes, 1: 465– 510.
BLACK RE. (2001).Micronutrients in pregnancy. Br J Nutr; 85: S193 - S197
BOLANOWSKA W, PIOTROWSKI J, GARCZYNSKI H. (1967). Triethyllead in
the biological material in cases of acute tetraethyllead poisoning. Arch
Toxicol 22:278-282.
BRESS WC, BIDANSET JH. (1991). Percutaneous in vivo and in vitro absorption of
lead. Vet Hum Toxicol 33:212-214.
BRZÓSKA M.M. MONIUSZKO-JAKONIUK J. (2001) Interactions between
cadmium and zinc in the organism, Food and Chemical Toxicology 39 : 967–
980.
BUSH JA, MAHONEY JP, MARKOWITZ H, GUBLER CJ, CARTWRIGHT GE,
WINTROBE MM. (1955). Studies on copper metabolism. XVI. Radioactive
copper studies in normal subjects and in patients with hepatolenticular
degeneration. J Clin Invest 34:1766-1778.
CARTWRIGHT GE, WINTROBE MM. (1964). Copper metabolism in normal
subjects. Am J Clin Nutr 14:224- 232.
CENGIZ B, SÖYLEMEZ F, OZTÜRK E, CAVDAR AO. (2004) Serum zinc,
selenium, copper, and lead levels in women with second-trimester induced
abortion resulting from neural tube defects: a preliminary study. Biol Trace
Elem Res. 97(3):225-235.
74
CENTENO JA, PESTANER JP, NIEVES S, RAMOS M, MULLICK FG, KALER
SG. (1996). The assessment of trace element and toxic metal levels in human
placental tissues. Metal Ions in Biology and Medicine, Ed. Ph.
Collery;4:522_524
CHAMBERLAIN A, HEARD C, LITTLE MJ, et al. (1978). Investigations into lead
from motor vehicles. Harwell, United Kingdom: United Kingdom Atomic
Energy Authority. Report no. AERE-9198. 1979. The dispersion of lead from
motor exhausts. Philos Trans R Soc Lond A 290:557-589.
CHAN H, CHERIAN MG. (1993). Mobilization of hepatic cadmium in pregnant
rats. Toxicol. Appl. Pharmacol. 120: 308– 14
CHMĐELNĐCKA J, CHERĐAN MG. (1986). Environmental exposure to cadmium
and factors affecting trace-element metabolism and metal toxicity. Biol.
Trace Elem. Res. 10: 243– 62
CHUNG J, NARTEY NO, CHERIAN MG. (1986). Metallothionein levels in liver
and kidney of Canadians – a potential indicator of environmental exposure to
cadmium. Arch Environ Health 41:319-323.
CONTRACTOR SF, EATON BM. (1987). Uptake of _-2-macroglobulin and its
trypsin complex by the perfused human placenta. J Physiol;386:32P.
COUSINS RJ. (1985). Absorption, transport, and hepatic metabolism of copper and
zinc: Special reference to metallothionein and ceruloplasmin. Physiol Rev
65:238-309.
CRESTA L, PERDELLI F, FRANC0 Y, RAFFO E, CRISTINA ML, DIANI F.
(1989). Possible correlations between urinary cadmium and fetal growth
retardation in pregnant women who smoke. Minerva Genecol 41:85-88.
ÇAVDAR AO, BABACAN E, ASIK S, ARCASOY A, ERTEM U,
HIMMETOĞLU O, BAYÇU T, AKAR N. (1983) Zinc levels of serum,
75
plasma, erythrocytes and hair in Turkish women with anencephalic
babies.Prog Clin Biol Res. 129:99-106.
ÇAVDAR AO, BAHCECI M, AKAR N, DINCER FN, ERTEN J. (1991a) Maternal
hair zinc concentration in neural tube defects in Turkey. Biol Trace Elem Res
30(1):81-85
ÇAVDAR AO, BAHCECI M, AKAR N, ERTEN J, BAHCECI G, BABACAN E,
ARCASOY A, YAVUZ H. (1988) Zinc status in pregnancy and the
occurrence of anencephaly in Turkey. J Trace Elem Electrolytes Health Dis
2(1):9-14
ÇAVDAR AO, BAHCECI M, AKAR N, ERTEN J, YAVUZ H. (1991b)Effect of
zinc supplementation in a Turkish woman with two previous anencephalic
infants. Gynecol Obstet Invest 32(2):123-125
ÇAVDAR AO, BAHÇECI M, AKAR N, DINÇER FN, ERTEN J.(1991c) Maternal
hair zinc concentration in neural tube defects in Turkey. Biol Trace Elem
Res. 30(1):81-5.
DAVIES NT, CAMPBELL JK. (1977). The effect of cadmium on intestinal copper
absorption and binding in the rat. Life Sci 20:955-960.
DEARTH RK, HINEY JK, SRIVASTAVA V, et al. (2002). Effects of lead (Pb)
exposure during gestation and lactation on female pubertal development in
the rat. Reprod Toxicol 16:343-352.
DHAWAN D, SINGH B, CHAND B, SINGH N, MANGAL PC. 1995. X-ray
fluorescence in the assessment of inter-elemental interactions in rat liver
following lead treatment. Biometals 8: 105– 10
DIAZ-BARRIGA F, CARRIZELES L, CALDERON J, BATRES L, YANEZ L,
TABOR MW, CASTELO J. (1995). Measurement of placental levels of
arsenic, lead and cadmium as a biomarker of exposure to mixtures,
76
biomonitors and biomarkers as indicators of environmental change. New
York: Plenum Press.
DIETRICH KN, KRAFFT KM, BORNSCHEIN RL, HAMMOND PB, BERGER O,
SUCCOP PA, BIER M. (1987) Low-level fetal lead exposure effect on
neurobehavioral development in early infancy. Pediatrics. 80(5):721–730.
DIETRICH KN. (1991). Lead toxicity, mineral intake and child development. Clin.
Appl. Nutr. 1: 27– 38
DOMINGO J.L., (1994), Metal-induced developmental toxicity in mammals: a
review, Journal of Toxicology and Environmental Health 42 :123–141.
DRINKER K, DRINKER P. (1928). Metal fume fever: V. Results of the inhalation
by animals of zinc and magnesium oxide fumes. J Ind Hyg 10:56-70.
DUTKIEWICZ B, DUTKIEWICZ T, MILKOWSKA G. (1979). The effect of mixed
exposures to lead and zinc on ALA level in urine. Int. Arch. Occup. Environ.
Health 42: 341– 48
ELINDER CG, KJELLSTROM T, LIND B, LINNMAN L, PISCATOR M,
SUNDSTREDT K. (1983). Cadmium exposure from smoking cigarettes.
Variations with time and country where purchased. Environ Res;32:220_227.
EVANS GW, MAJORS PF, CORNATZER WE. (1970). Induction of ceruloplasmin
synthesis by copper. Biochem Biophys Res Commun 41(5):1120-1125.
FAILLA ML, COUSINS RJ. (1978). Zinc accumulation and metabolism in primary
cultures of adult rat liver cells: Regulation by glucocorticoids. Biochem
Biophys Acta 543:293-304.
FARRER P, MISTILIS SP. (1967). Absorption of exogenous and endogenous biliary
copper in the rat. Nature 213:291-292.
FERNANDEZ, E.L., (2005). Mechanisms behind cadmium-induced teratogenicity,
Thesis. Acta Universitatis Upsaliensis Uppsala, Uppsala Universitet.
77
FIALA J, HRUBA D, REZL P. (1998). Cadmium and zinc concentrations in human
placentas. Cent Eur J Public Health;6Ž3: 241_248.
FLANAGAN PR. (1989). Mechanisms and regulation of intestinal uptake and
transfer of iron. Acta Paediatr. Scand. Suppl. 361: 21– 30
FLEMING DEB, BOULAY D, RICHARD NS, ROBIN JP, GORDON CL,
WEBBER CE, CHETTLE DR. (1997). Accumulated body burden and
endogenous release of lead in employees of a lead smelter. Environ Health
Perspect 105(2):224-233.
FORSSEN A. (1972). Inorganic elements in the human body: I. Occurrence of Ba,
Br, Ca, Cd, Cs, Cu, K, Mn, Ni, Sn, Sr, Y, and Zn in the human body. Ann
Med Exp Biol Fenn 50:99-162.
FOULKES EC. (1978). Renal tubular transport of cadmium-metallothionein. Toxicol
Appl Pharmacol 45:505-512.
FRANKLIN CA, INSKIP MJ, BACCANALE CL, EDWARDS CM, MANTON WI,
EDWARDS E, O'FLAHERTY EJ. (1997). Use of sequentially administered
stable lead isotopes to investigate changes in blood lead during pregnancy in
a nonhuman primate (Macaca fascicularis). Fundam Appl Toxicol 39:109-
119.
GARTNER LP, HIATT JL. (1997) Color Textbook of Histology. W.B. Saunders
Company, Philadelphia.
GIROUX EL, DURIEUX M, SCHECHTER PJ. (1976). A study of zinc distribution
in human serum. Bioinorg Chem 5:211-218.
GLASER U, KLOPPEL H, HOCHRAINER D. (1986). Bioavailability indicators of
inhaled cadmium compounds. Ecotoxicol Environ Safety 11:26 l-271.
GOEL R, MĐSRA PK. (1982). Study of plasma zinc in neonates and their mothers.
Indian Pediatr; 19: 611-614 .
78
GOLDENBERG RL, TAMURA T, NEGGERS Y, COPPER RL, JOHNSTON KE,
DUBARD MB, HAUTH JC (1995) The effect of zinc supplementation on
pregnancy outcome. JAMA. 274(6):463-8.
GOLLAN JL, DELLER DJ. (1973). Studies on the nature and excretion of biliary
copper in man. Clin Sci 44:9-15.
GORDON EF, GORDON RC, PASSAL DB. (1981). Zinc metabolism: Basic,
clinical, and behavioral aspects. J Pediatr 99:341-349.
GOYER R, CHERIAN MG. (1992). Role of metallothionein in human placenta and
rats exposed to cadmium. In: Nordberg GE, Heber RFM, Alessio L, editors.
Cadmium in the Human Environment: Toxicity and Carcinogenicity. Lyon:
Int. Agency Res Cancer 469 pp,; 1:239_247.
GOYER RA, RHYNE BC. (1973) Pathological effects of lead. Int Rev Exp Pathol
12:1-67.
GOYER RA. (1997), Toxic and essential metal interactions. Annu Rev Nutr; 17:37-
50.
GOYER RA. (1995). Nutrition and metal toxicity. Am. J. Clin. Nutr. 61(Suppl.):
646– 50S
GRANT LD, KIMMEL CA, WEST GL, et al. (1980). Chronic low-level lead
toxicity in the rat: II. Effects on postnatal physical and behavioral
development. Toxicol Appl Pharmacol 56:42-58.
GRIFFIN TB, COULSTON F, WILLS H. (1975). Biological and clinical effects of
continuous exposure to airborne particulate lead. Arh Hig Toksikol 26:191-
208.
GROSS SB, PFITZER EA, YEAGER DW, et al. (1975). Lead in human tissues.
Toxicol Appl Pharmacol 32:638-651.
79
GULSON BL, JAMESON CW, MAHAFFEY KR, MIZON KJ, KORSCH MJ,
VIMPANI G. (1997). Pregnancy increases mobilization of lead from
maternal skeleton. J Lab Clin Med 130(1):51-62.
GULSON BL, MIZON KJ, KORSCH MJ, PALMER JM, DONNELLY JB. (2003).
Mobilization of lead from human bone tissue during pregnancy and lactation
- a summary of long-term research. Sci Total Environ 303:79-104.
GULSON BL, MIZON KJ, PALMER JM, KORSCH MJ, TAYLOR AJ,
MAHAFFEY KR. (2004) Blood lead changes during pregnancy and
postpartum with calcium supplementation. Environ Health Perspect.
112:1499–1507
GULSON BL, POUNDS JG, MUSHAK P, THOMAS BJ, GRAY B, KORSCH
MJ.(1999). Estimation of cumulative lead releases (lead flux) from the
maternal skeleton during pregnancy and lactation. J Lab Clin Med
134(6):631-640.
GUPTA A, GUPTA A, MURTHY RC, et al. (1993). Neurochemical changes in
developing rat brain after preand postnatal cadmium exposure. Bull Environ
Contam Toxicol 51:12-17.
HALL AC, YOUNG BW, BREMNER I. (1979). Intestinal metallothionein and the
mutual antagonism between copper and zinc in the rat. J Inorg Biochem
11:57-66.
HAMMER DI, CALOCCI AV, HASSELBLAD V, WILLIAMS ME, PINKERSON
C (1973). Cadmium and lead in autopsy tissues. J Occup Med 15:956-964.
HARRIS ED, QIAN Y, TIFFANY-CASTIGLIONI E, LACY AR, REDDY MC.
(1998). Functional analysis of copper homeostasis in cell culture models: a
new perspective on internal copper transport. Am J Clin Nutr 67:988S-995S.
HARRIS ED. (1993). The transport of copper: Essential and toxic trace elements in
human health and disease. Prog Clin Biol Res 380:163-179.
80
HART BA. (1986). Cellular and biochemical response of the rat lung to repeated
inhalation of cadmium. Toxicol Appl Pharmacol 82:281-291.
HASCHKE F, ZIEGLER EE, EDWARDS BB, FOMON SJ. (1986). Effect of iron
fortification of infant formula on trace mineral absorption. J Pediatr
Gastroenterol Nutr 5(5):768-773.
HAYWOOD S, COMERFORD B. (1980). The effect of excess dietary copper on
plasma enzyme activity and on the copper content of the blood of the male
rat. J Comp Pathol 90:233-238.
HE LS, YAN XS, WU DC. (1991). Age-dependent variation of zinc-65 metabolism
in LACA mice. Int J Radiat Biol 60(6):907-916.
HEARD MJ, CHAMBERLAIN AC. (1982). Effect of minerals and food on uptake
of lead from the gastrointestinal tract in humans. Hum Toxicol 1:411-416.
HEARD MJ, WELLS AC, NEWTON D, (1979). Human uptake and metabolism of
tetra ethyl and tetramethyl lead vapour labelled with 203Pb. In: International
Conference on Management and Control of Heavy Metals in the
Environment, London, England, September. Edinburgh, United Kingdom:
CEP Consultants, Ltd., 103-108.
HENKIN RI. (1974). Metal-albumin-amino acid interactions: Chemical and
physiological interrelationships. In: Friedman M, ed. Chemical and
physiological interrelationships in protein-metal interactions. New York, NY:
Plenum Press, 299-328.
HERNÁNDEZ-AVILA M, PETERSON KE, GONZALEZ-COSSIO T, et al. (2002).
Effect of maternal bone lead on length and head circumference of newborns
and 1-month-old infants. Arch Environ Health 57(5):482488.
HERNANDEZ-AVILA M, SMITH D, MENESES F, et al. (1998). The influence of
bone and blood lead on plasma lead levels in environmentally exposed adults.
Environ Health Perspect 106(8):473-477.
81
HIRANO S, SAKAI S, EBIHARA H, ET AL. (1990). Metabolism and pulmonary
toxicity of intratracheallly instilled cupric sulfate in rats. Toxicology
64(3):223-233.
HOOGENRAAD TU, KOEVUET R, DERUYTER KORVER EG. (1979). Oral zinc
sulphate as long-term treatment in Wilson's disease (hepatolenticular
degeneration). Eur Neurol 18:205-211.
HORVAT M, STEGNAR P, BYRNE AR, DERMELJ M. (1988). A study of trace
elements in human placenta, blood and hair from the Yugoslav central
adriatic. Trace element analytical chemistry in medicine and biology. Berlin,
New York: Walter de Gruyter and Co,:243-250.
HOVLAND D.N., MACHADO A.F., SCOTT W.J. COLLINS M.D. (1999)
Differential Sensitivity of the SWV and C57BL/6 mouse strains to the
teratogenic action of single administrations of cadmium given throughout the
period of anterior neuropore closure, Teratology 60: 13–21.
HU H, HERNANDEZ-AVILA M. (2002) Invited commentary: lead, bones, women,
and pregnancy—the poison within? Am J Epidemiol. 156(12):1088–1091.
HU H, TÉLLEZ-ROJO MM, BELLINGER D, SMITH D, ETTINGER AS,
LAMADRID-FIGUEROA H, SCHWARTZ J, SCHNAAS L, MERCADO-
GARCÍA A, HERNÁNDEZ-AVILA M. (2006) Fetal lead exposure at each
stage of pregnancy as a predictor of infant mental development. Environ
Health Perspect. 114(11):1730-5.
HUEL G, EVERSON RB, MENGER I. (1984). Increased hair cadmium in newborns
of women occupationally exposed to heavy metals. Environ Res 35:115-121.
HUEL G, IBRAHIM MA, BOUDENE C. (1981). Cadmium and lead content of
maternal and newborn hair: Relationship to parity, birth weight, and
hypertension. Arch Environ Health 36:221-227.
82
HURSH JB, SUOMELA J. (1968). Absorption of 212Pb from the gastrointestinal
tract of man. Acta Radiol 7(2):108-120.
IACR (International Agency for Research on Cancer). (1993). IACR monographs on
the evaluation of carcinogenic risk to humans. 58: 119–237.
INSKIP MJ, FRANKLIN CA, BACCANALE CL, MANTON WI, O'FLAHERTY
EJ, EDWARDS CM, BLENKINSOP JB, EDWARDS EB (1996).
Measurement of the flux of lead from bone to blood in a nonhuman primate
(Macaca fascicularis) by sequential administration of stable lead isotopes.
Fundam Appl Toxicol 33:235-245.
JACOB RA, SKALA JH, OMAYE ST, TURNLUND JR (1987). Effect of varying
ascorbic acid intakes on copper absorption and ceruloplasmin levels of young
men. J Nutr 117:2109-2115.
JAMES AC, STAHLHOFEN W, RUDOLF G, et al. (1994). Deposition of inhaled
particles. Ann ICRP 24(13): 231-299.
JANAKIRAMAN V, ETTINGER A, MERCADO-GARCIA A, HU H,
HERNANDEZ-AVILA M. (2003) Calcium supplements and bone resorption
in pregnancy: a randomized crossover trial. Am J Prev Med. 24(3):260–264.
JANQUEIRA LC, CARNEIRO J, Temel Histoloji, Onuncu Baskı, Türkçe Çevirisi,
Editör: AYTEKIN Y, SOLAKOĞLU S, Nobel Tıp Kitabevi, Istanbul, 2005
JÄRUP L. (2003). Hazards of heavy metal contamination. Br Med Bull.;68:167-82.
JARUP, L., BERGLUND, M., ELINDER, C. G., NORDBERG, G., VAHTER, M.
(1998). Health effects of cadmium exposure;A review of the literature and a
risk estimate. Scand. J. Work Environ. Health 24: 1-52.
83
JELLIFFE-PAWLOWSKI LL, MILES SQ, COURTNEY JG, et al. (2006). Effect of
magnitude and timing of maternal pregnancy blood lead (Pb) levels on birth
outcomes. J Perinatol 26(3):154-162.
JOHNSON PE, HUNT JR, RALSTON NV. (1988). The effect of past and current
dietary Zn intake on Zn absorption and endogenous excretion in the rat. J
Nutr 118:1205-1209.
JOHNSON PE, STUART MA, HUNT JR, MULLEN L, STARKS TL (1988).
Copper absorption by women fed intrinsically and extrinsically labeled goose
meat, goose liver, peanut butter and sunflower butter. J Nutr 118(12):1522-
1528.
JOHNSTON MV, GOLDSTEIN GW. (1998)Selective vulnerability of the
developing brain to lead. Curr Opin Neurol. 11(6):689–693.
JONAH MM, BHATTACHARYYA MH. (1989). Early changes in the tissue
distribution of cadmium after oral but not intravenous cadmium exposure.
Toxicology 58:325-338.
KANTOLA M, PURKUNEN R, KROEGER P, TOOMING A, JURAVSKAIA J,
PASANEN M, SAANKOSKI S, VARTIAINENT T. (2000). Accumulation
of cadmium, zinc and copper in maternal blood and developmental placenta
tissue: differences between Finland, Estonia, and St Petersburg. Environ Res
Section A;83:54-66.
KEHOE RA. (1987). Studies of lead administration and elimination in adult
volunteers under natural and experimentally induced conditions over
extended periods of time. Food Chem Toxicol 25:425-493
KELMAN BJ, WALTER BK, JARBOE GE, et al. (1978). Effect of dietary cadmium
on calcium metabolism in the rat during late gestation. Proc Sot Exp Biol
Med 158:614-617.
84
KINNAMON KE. (1963). Some independent and combined effects of copper,
molybdenum, and zinc on the placental transfer of zinc-65 in the rat. J Nutr
81:312-320.
KIES C, UMOREN J. (1989). Inhibitors of copper bioutilization: fiber, lead phytate
and tannins. Adv. Exp. Med. Biol. 258: 81– 92
KING JC (2000) Determinants of maternal zinc status during pregnancy. Am J Clin
Nutr. 71(5 Suppl):1334S-43S.
KJELLSTROM T, NORDBERG GF. (1978). A kinetic model of cadmium
metabolism in the human being. Environ Res 16:248-269.
KJELLSTROM T, NORDBERG GF. (1985). Kinetic model of cadmium
metabolism. In: Friberg L, Elinder CG, Kjellstrom T, et al., eds. Cadmium
and health: A toxicological and epidemiological appraisal. Vol. I. Exposure,
dose and metabolism. Boca Raton, FL: CRC Press, 179-197.
KOCHEN J, GREENER Y. 1975. Interaction of ferritin with lead and cadmium.
Pediatr. Res. 9: 323
KOSTIAL K, BLANUSA M, SCHONWALD N, et al. (1993). Organ cadmium
deposits in orally exposed female rats and their pups and the depleting
efficiency of sodium N-4-(methoxybenzyl)-d-glucamine-N-carbodithioate
monohydrate (MeOBDCG). Appl Toxicol 13(3):203-207.
KOTSONIS FN, KLAASSEN CD. (1978). The relationship of metallothionein to the
toxicity of cadmium after prolonged administration to rats. Toxicol Appl
Phamacol 46:39-54.
KRACHLER M, ROSSIPAL E, MICETIC-TURK D. (1999). Trace element transfer
from the mother to the newborn-investigations on triplets of colostrum,
maternal and umbilical cord sera. Eur J Clin Nutr;53Ž6.:486_494.
85
KUTZMAN RS, DREW RT, SHIOTSUKA RN, et al. (1986). Pulmonary changes
resulting from subchronic exposure to cadmium chloride aerosol. J Toxicol
Environ Health 17:175-189.
KYNAST G, SALING E. (1986). Effect of oral zinc application during pregnancy.
Gynecol Obstet Invest 21:117-123.
LAUG EP, KUNZE FM. (1948). The penetration of lead through the skin. J Ind Hyg
Toxicol 30:256-259.
LAUWERYS R, HARDEY R, JOB M, BUCHET JP, ROELS H, BRUAUX P,
RONDIA D (1984). Environmental pollution by cadmium and cadmium body
burden: An autopsy study. Toxicol Lett 23:287-289.
LLOBET JM, DOMINGO JL, COLOMINA MT, MAYAYO E, CORBELLA J.
(1988). Subchronic oral toxicity of zinc in rats. Bull Environ Contam Toxicol
41:36-43.
LOIACONO NJ, GRAZIANO JH, KLINE JK, POPOVAC D, AHMEDI X, GASHI
E, MEHMETI A, RAJOVIC B. (1992). Placental cadmium and birthweight
in women living near a lead smelter. Arch Environ Health;47:250_255.
LUTZ J. BECK S. (2000) Caffeine decreases the occurrence of cadmium-induced
forelimb ectrodactyly in C57BL/6J mice, Teratology 62 : 325–331.
MACHEMER L, LORKE D. (1981). Embryotoxic effect of cadmium on rats upon
oral adminstration. Toxicol Appl Pharmacol 58:438-443.
MAHALIK M.P., HITNER H.W. PROZIALECK W.C. (1995) Teratogenic effects
and distribution of cadmium (Cd2+) administered via osmotic minipumps to
gravid CF-1 mice, Toxicology Letters 76: 195–202.
MAHOMED K, JAMES DK, GOLDING J, et al. (1989). Zinc supplementation
during pregnancy: A double blind randomized controlled trial. Br Med J
299:826-833.
86
MANTON WI, ROTHENBERG SJ, MANALO M. (2001). The lead content of
blood serum. Environ Res 86:263-273.
MCMICHAEL AJ, DREOSTI IE, RYAN P, et al. (1994). Neuroal tube defects and
maternal serum zinc and copper concentrations in mid-pregnancy: A case-
control study. Med J Aust 161:478-482.
MENDOLA P, SELEVAN SG, GUTTER S, RICE D. (2002) Environmental factors
associated with a spectrum of neurodevelopmental deficits. Ment Retard Dev
Disabil Res Rev. 8(3):188–197.
MERCER JFB, LAZDINS I, STEVENSON T, CAMAKARIS J, DANKS DM.
(1981). Copper induction of translatable metallothionein messenger RNA.
Biosci Rep 1:793-800.
MOORE MR, MEREDITH PA, WATSON WS, et al. (1980). The percutaneous
absorption of lead-203 in humans from cosmetic preparations containing lead
acetate, as assessed by whole-body counting and other techniques. Food
Cosmet Toxicol 18:399-405.
MULLER L, ABEL J, OHNESORGE FK. (1986). Absorbtion and distribution of
cadmium (Cd), copper and zinc following oral subchronic low level
administration to rats of different binding forms of cadmium (Cd-acetate, Cd-
metallothionein, Cd-glutathione). Toxicology 39:187-195.
MUSCI G, BONACCORSI DI PATTI MC, CALABRESE L. (1993). The state of
copper sites in human ceruloplasmin. Arch Biochem Biophys 306:111-118.
NAGYMAJTENYI L, SCHULZ H, DESI I. (1997). Behavioural and functional
neurotoxicological changes caused by cadmium in a three-generational study
in rats. Hum Exp Toxicol 16(12):691-699.
NARUSE AND Y. HAYASHI, (1989). Amelioration of the teratogenicity of
cadmium by the metallothionein induced by bismuth nitrate, Teratology 40
pp. 459–465.
87
NAS/NRC. (1979). Zinc. Subcommittee on Zinc, Committee on Medical and
Biologic Effects of Environmental Pollutants, Division of Medical Sciences,
National Academy of Sciences/National Research Council. Baltimore, MD:
University Park Press.
NIELSEN T, JENSEN KA, GRANDJEAN P. (1978). Organic lead in normal human
brains. Nature 274:602 -603.
NORDBERG GF, KJELLSTROM T, NORDBERG M. (1985). Kinetics and
metabolism. In: Friberg L, Elinder CG, Kjellstrom T, et al. eds. Cadmium
and health: A toxicological and epidemiological appraisal. Vol. I. Exposure,
dose, and metabolism. Boca Raton, FL: CRC Press, 103-178.
NORDBERG M. NORDBERG G.F. (2000), Toxicological aspects of
metallothionein, Cellular and Molecular Biology 46 :451–463
NORDSTROM S, BECKMAN L, NORDENSEN I. (1979). Occupational and
environmental risks in and around a smelter in northern Sweden: V.
Spontaneous abortion among female employees and decreased birth weight in
their offspring. Hereditas 90:291-296.
NORMAN V. (1977). An overview of the vapor phase, semivolatile and non-volatile
components of cigarette smoke. Recent Adv Tob Sci 3:28.
O’FLAHERTY EJ, HAMMOND PB, LERNER SI. (1982). Dependence of apparent
blood lead half-life on the length of previous lead exposure in humans.
Fundam Appl Toxicol 2:49-54.
OHNO H, DOI R, YAMAMURA K, YAMASHITA K, IIZUKA S, TANIGUCHI N
(1985). A study of zinc distribution in erythrocytes of normal humans. Blut
50:113-116.
ONG CN, LEE WR. (1980). Distribution of lead-203 in human peripheral blood in
vitro. Br J Ind Med 37:78-84
88
OSADA H, WATANABE Y, NISHIMURA Y, YUKAWA M, SEKI K, SEKIYA S.
(2002) Profile of trace element concentrations in the feto-placental unit in
relation to fetal growth.Acta Obstet Gynecol Scand. 81(10):931-7.
OSMAN K, AKESSON A, BERGLUND M, BREMME K, SCHUTZ A, ASK K,
VAHTER M. (2000). Toxic and essential elements in placentas of Swedish
women. Clin Biochem;33Ž2.:131_138.
OTHA H., ICHIKAWA M. SEKI Y. (2002) Effects of cadmium intake on bone
metabolism of mothers during pregnancy and lactation, Tohoku Journal of
Experimental Medicine 196 : 33–42.
PAGE KR, ABRAMOVICH DR, AGGETT PJ, TODD A, DACKE CG. (1988). The
transfer of zinc across the term dually perfused human placental lobule,
Quart. J Exp Physiol;73:585_593.
PERCIVAL SS, HARRIS ED. (1989). Ascorbate enhances copper transport from
ceruloplasmin into human K562 cells. J Nutr 119:779-784.
PERCIVAL SS, HARRIS ED. (1990). Copper transport from ceruloplasmin:
Characterization of the cellular uptake mechanism. Am J Physiol 258:C140-
C146.
PETERING HG, CHOUDHURY H, STEMMER KL. (1979). Some effects of oral
ingestion of cadmium on zinc, copper and iron metabolism. Environ Health
Perspect 28:97-106.
PETERING HG. (1974). The effect of cadmium and lead on copper and zinc
metabolism. In Trace Element Metabolism in Animals–2, ed. WG Hoekstra,
JW Suttie, HE Ganther, W Mertz, 1: 311– 25. Baltimore: University Park
PETERS J.M., DUNCAN J.R., WILEY L.M. KEEN CL. (1995) Influence of
antioxidants on cadmium toxicity of mouse preimplantation embryos in vitro,
Toxicology 99 : 11–18.
89
PETIT TL, LEBOUTILLIER JC. (1979) Effects of lead exposure during
development on neocortical dendritic and synaptic structure. Exp Neurol.
64(3):482–492.
PHILP RB. (1995). Environmental hazards and human health. Boca Raton: CRC
Press,.
PIASEK M., BLANUSA M., KOSTIAL K. LASKEY J.W. (2004) Low iron diet and
parenteral cadmium exposure in pregnant rats: the effects on trace elements
and fetal viability, Biometals 17:1–14.
POND WG, WALKER EF. (1975). Effect of dietary Ca and Cd level of pregnant rats
on reproduction and on dam and progeny tissue mineral concentrations. Proc
Sot Exp Biol Med 148:665-668.
PRASAD A. (1988). Essential and toxic trace elements in human health and disease.
New York: Alan R. Liss Inc, Publishers,.
PRASAD AS, BREWER GJ, SCHOOMAKER EB, RABBANI P. (1978).
Hypocupremia induced by zinc therapy in adults. JAMA 240:2166-2168.
RABINOWITZ MB, KOPPLE JD, WETHERILL GW. (1980). Effect of food intake
on fasting gastrointestinal lead absorption in humans. Am J Clin Nutr
33:1784-1788.
RABINOWITZ MB, WETHERILL GW, KOPPLE JD. (1976). Kinetic analysis of
lead metabolism in healthy humans. J Clin Invest 58:260-270.
RAGHUNATH R, TRIPATHI RM, SASTRY VN, KRISHNAMOORTHY TM.
(2000). Heavy metals in maternal and cord blood. Sci Total
Environ;250:135_141.
90
RCHAS (Reproductive and Cancer Hazard Assessment Section), (1996). Office of
Environmental Health Hazard Assessment (OEHHA), California
Environmental Protection Agency (Cal/EPA)., Evidence on Developmental
and Reproductive Toxicity of Cadmium. p. 1–116.
RIEMSCHNEIDER R, MARTINS AF. (1978). Determination of microelements in
placenta I Commun: specptrophotometric determination of copper content of
human placentas. Geburtsh U Frauenklinik;38:371_375.
RONIS MJJ, ARONSON J, GAO GG, et al. (2001). Skeletal effects of
developmental lead exposure in rats. Toxicol Sci 62:321-329.
ROSS MH, KAYE GI, PAWLINA W. (2003)Histology, A Text and Atlas, 4. ed.
Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore.
ROSSIPAL E. (2000). Investigation on the transport of trace elements across barriers
in humans: studies of placental and mammary transfer. J Trace Microprobe
Tech;18 Ž4.:493_497.
ROSSOWSKA MJ, NAKAMOTO T. (1992). Caffeine decreases zinc and
metallothionein levels in heart of newborn and adult rats. Pediatr Res
32(3):330-332.
SADLER T.W. (1995)Langman’s Medical Embryology, Seventh ed. Williams &
Wilkins Baltimore.
SAENKO, EL, YAROPOLOV AI, HARRIS ED. (1994). The biological functions of
ceruloplasmin expressed through copper-binding sites and a cellular receptor.
J Trace Elem Exp Med 7:69-88.
SANÍN LH, GONZALEZ-COSSIO T, ROMIEU I, et al. (2001). Effect of maternal
lead burden on infant weight and weight gain at one month of age among
breastfed infants. Pediatrics 107(55):1016-1023.
91
SATARUG S, BAKER JR, URBENJAPOL S, HASWELL-ELKINS M, REILLY
PE, WILLIAMS DJ, MOORE MR. (2003) A global perspective on cadmium
pollution and toxicity in non-occupationally exposed population. Toxicol
Lett. 137(1-2):65-83.
SCHLICKER SA, COX DH. (1968). Maternal dietary zinc, and development and
zinc, iron, and copper content of the rat fetus. J Nutr 95:287-294.
SCHRAMEL P, HASSE S, OVCAR-PAVLU J. (1988a). Selenium, cadmium, lead
and mercury concentrations in human breast milk, in placenta, maternal blood
and the blood of the newborn. Biol Trace Elem Res;15:111_124.
SCHRAMEL P, LILL P, HASSE S, KLOSE B-J. (1988b). Mineral- and trace-
element concentrations in human breast milk, placenta, maternal blood, and
the blood of the newborn. Biol Trace Elem Res;16:67_75.
SCHROEDER HA, MITCHENER M. (1971). Toxic effects of trace elements on the
reproduction of mice and rats. Arch Environ Health 23:102-106.
SCHROEDER HA, NASON AP, TIPTON IH. (1967). Essential trace metals in man:
Zinc: Relation to environmental cadmium. J Chronic Dis 20:179-210.
SCHROEDER HA, TIPTON IH. (1968). The human body burden of lead. Arch
Environ Health 17:965-978.
SCHÜTZ A, BERGDAHL IA, EKHOLM A, et al. (1996). Measurement by ICP-MS
of lead in plasma and whole blood of lead workers and controls. Occup
Environ Med 53:736-740.
SCHWARTZ J, ANGLE C, PITCHCR H. (1986). Relationship between childhood
blood lead levels and stature. Pediatrics 77:281-288.
SELEVAN SG, RICE DC, HOGAN KA, et al. (2003). Blood lead concentration and
delayed puberty in girls. N Engl J Med 348(16):1527-1536.
92
SEMCZUK M. SEMCZEK-SIKORA A. (2001) New data on toxic metal
intoxication (Cd, Pb and Hg in particular) and Mg status during pregnancy,
Medicine Science Monitor 7 : 332–340.
SHEN XM, YAN CH, GUO D, WU SM, LI RQ, HUANG H, AO LM, ZHOU JD,
HONG ZY, XU JD. JIN XM, TANG JM (1998) Low-level prenatal lead
exposure and neurobehavioral development of children in the first year of
life: a prospective study in Shanghai. Environ Res. 79(1):1–8.
SIMMER K, LORT-PHILLIPS L, JAMES C, et al. (1991). A double-blind trial of
zinc supplementation in pregnancy. Eur J Clin Nutr 45:139-144.
SIX KM, GOYER RA. 1970. Experimental enhancement of lead toxicity by low
dietary calcium. J. Lab. Clin. Med. 83: 933– 42
SIX KM, GOYER RA. 1972. The influence of iron deficiency on tissue content and
toxicity of ingested lead in the rat. J. Lab. Clin. Med. 79: 128– 36
SMITH D, HERNANDEZ-AVILA M, TÉLLEZ-ROJO MM, MERCADO A, HU H
(2002). The relationship between lead in plasma and whole blood in women.
Environ Health Perspect 110(3):263-268.
SMITH D, OSTERLOH JD, FLEGAL AR. (1996). Use of endogenous, stable lead
isotopes to determine release of lead from the skeleton. Environ Health
Perspect 104(1):60-66.
SNAH Y, MILLER RK. (1985). The pharmacokinetics of phenytoin in the perfused
human placenta. Pediat Pharmacol; 5:165_179.
SORELL TL, GRAZIANO JH. (1990). Effect of oral cadmium exposure during
pregnancy on maternal and fetal zinc metabolism in the rat. Toxicol Appl
Pharmacol 102:537-545.
SPENCER H, KRAMER L, OSIS D. (1985). Zinc metabolism in man. J Environ
Pathol Toxicol Oncol 5:265- 278.
93
SRIRAMACHARI S, JAIN AK, DAS SK, BAPU RAO S, SINDHU JK, (1996). Use
of human placenta for environmental biomonitoring: Observations on
multielemental analysis of placental tissue in a Delhi hospital, International
Symposium on harmonization of health related environmental measurements
using nuclear and isotopic techniques, Hyderabad, India Žreport for the
IAEA.
STAUBER JL, FLORENCE TM, GULSON BL, DALE LS. (1994). Percutaneous
absorption of inorganic lead compounds. Sci Total Environ 145:55-70.
STOHS S.J., BAGCHI D., HASSOUN E. BAGCHI M. (2000) Oxidative mechanism
in the toxicity of chromium and cadmium ions, Journal of Environmental
Pathology and Toxicology and Oncology 19 : 201–213.
STRICKLAND GT, BECKNER WM, LEU ML. (1972). Absorption of copper in
homozygotes and heterozygotes for Wilson's disease and controls: Isotope
tracer studies with 67Cu and 64Cu. Clin Sci 43:617-625.
SUTOU S, YAMAMOTO K, SENDOTA H, SUGIYAMA M. (1980). Toxicity,
fertility, teratogenicity, and dominant lethal tests in rats administered
cadmium subchronically. II. Fertility, teratogenicity, and dominant lethal
tests. Ecotoxicol Environ Safety 4:51-56.
TACNET F, WATKINS DW, RIPOCHE P. (1990). Studies of zinc transport into
brush-border membrane vesicles isolated from pig small intestine. Biochim
Biophys Acta 1024:323-330.
TAMURA T, GOLDENBERG RL, JOHNSTON KE, DUBARD M. (2000).
Maternal plasma zinc concentrations and pregnancy outcome. Am J Clin
Nutr; 71: 109-113.
TRUSKA P, ROSIVAL L, BALAZOVA G, HINST J, RIPPEL A, PALUSOVA O,
GRUNT J. (1989). Blood and placental concentrations of cadmium, lead and
mercury in mother and their newborns. J Hyg Epidemiol Microbiol
Immunol;33Ž2.:141-147.
94
TSUCHIYA H, MITANI K, KODAMA K, NAKATA T. (1984). Placental transfer
of heavy metals in normal pregnant Japanese women. Arch. Environ
Health;39Ž1.:11-17.
TSVETKOVA RP. (1970). [Materials on the study of the influence of cadmium
compounds on the generative function.] Gig Tr Prof Zabol 14:31-33.
[Russian; English translation]
TUMER N, BASKAN S, ARCASOY A, CAVDAR AO, EKIN M. (1991)
Hypozincemia in nephrotic syndrome.Clin Nephrol. 35(3):135-7.
TURLAKIEWICZ Z, CHMIELNICKA J. (1985). Diethyllead as a specific indicator
of occupational exposure to tetraethyllead. Br J Ind Med 42:682-685.
TURNLUND JR, KEYES WR, ANDERSON HL, ACORD LL. (1989). Copper
absorption and retention in young men at three levels of dietary copper by use
of the stable isotope 65Cu. Am J Clin Nutr 49:870-878.
TURNLUND JR, KING JC, GONG B, et al. (1985). A stable isotope study of copper
absorption in young men: Effect of phytate and α-cellulose. Am J Clin Nutr
42:18-23.
TURNLUND JR, MICHEL MC, KEYES WR, MULLEN L, STARKS TL. (1982).
Copper absorption in elderly men determined by using stable 65Cu. Am J
Clin Nutr 36:587-591.
TURNLUND JR, REAGER RD, COSTA F. (1988a). Iron and copper absorption in
young and elderly men. Nutr Res 8:333-343.
TURNLUND JR, SWANSON CA, KING JC. (1983). Copper absorption and
retention in pregnant women fed diets based on animal and plant proteins. J
Nutr 113:2346-2352.
95
TURNLUND JR, WADA L, KING JC, KEYES WR, ACORD LL (1988b). Copper
absorption in young men fed adequate and low zinc diets. Biol Trace Elem
Res 17:31-41.
VALLEE BL, ULMER DD. (1972). Biochemical effects of mercury, cadmium and
lead. Annu Rev Biochem;41:91_128.
VAN CAMPEN DR, MITCHELL EA. (1965). Absorption of Cu64, Zn65, Mo99,
and Fe59 from ligated segments of the rat gastrointestinal tract. J Nutr
86:120-124.
VARADA KR, HARPER RG, WAPNIR RA. (1993). Development of copper
intestinal absorption in the rat. Biochem Med Metab Biol 50(3):277-283.
Varian (1997). Basic Atomic Absorption Theory Australia Pty Ltd (A.C.N. 004 559
540)
VICTERY W, THOMAS D, SHOEPS P, VANDER AJ. 1982. Lead increases
urinary zinc excretion in rats. Biol. Tr. Elem. Res. 4: 211– 19
VURAL N, DUYDU Y. (1995). Biological, monitoring of lead in workers exposed
to tetraethyllead. Sci Total Environ 171:183-187.
WAALKES MP, GOERING PL. (1990). Metallothionein and other cadmium-
binding proteins: Recent developments. Chem Res Toxicol 3:28l-288.
WAKE SA, MERCER JFB. (1985). Induction of metallothionein mRNA in rat liver
and kidney after copper chloride injection. Biochem J 228:425-432.
WARNER C.W., SADLER T.W., TULIS S.A. SMITH M.K. (1984) Zinc
Amelioration of cadmium-induced teratogenesis in vitro, Teratology 30 :47–
53.
WASTNEY ME, AAMODT RL, RUMBLE WF, HENKIN RI (1986). Kinetic
analysis of zinc metabolism and its regulation in normal humans. Am J
Physiol 251:R398-R408.
96
WATANABE Y, TAKUBO Y, YKAWA M, NISHIMURA Y. (1997). Application
of PIXE to determination of elements in the placenta, maternal blood and
cord blood. Int Journal of PIXE;7Ž3_4.:211_217.
WATSON WS, MORRISON J, BETHEL MIF, et al. (1986). Food iron and lead
absorption in humans. Am J Clin Nutr 44:248-256.
WEBER PM, O'REILLY S, POLLYCOVE M, SHIPLEY L (1969). Gastrointestinal
absorption of copper: Studies with 64Cu, 95Zr, a whole-body counter and the
scintillation camera. J Nucl Med 10(9):591-596.
WEBSTER WS. (1978). Cadmium-induced fetal growth retardation in the mouse.
Arch Environ Health 33:36-42.
WEISS KC, LINDER MC. (1985). Copper transport in rats involving a new plasma
protein. Am J Physiol Endocrinol Metab 249(12):E77-E88.
WHO (1996). Trace elements in human nutrition and health. Geneva, WHO press;
72-104
WHO (World Health Organization). (1992). IPCS (International Programme for
Chemical Safety) Environmental Health Criteria 134 Cadmium. Geneva
WU MT, KELSEY K, SCHWARTZ J. (2003). A δ-aminolevulinic acid dehydratase
(ALAD) polymorphism may modify the relationship of low-level lead
exposure to uricemia and renal function: The Normative Aging Study.
Environ Health Perspect 111(3):335-340.
ZAPATA CL, TRUGO NMF, DONANGELO CM. (2000). Zinc uptake by human
placental microvillous membrane vesicles: effects of gestational age and
maternal serum zinc levels. Biol Trace Elem Res;73:127_137.
ZHANG W, ZHANG GG, He HZ, BOLT HM. (1994) Early health effects and
biological monitoring in persons occupationally exposed to tetraethyllead. Int
Arch Occup Environ Health 65:395-399.
97
ZIEGLER EE, EDWARDS BB, JENSEN RL, MAHAFFEY KR, FOMON SJ.
(1978) Absorption and retention of lead by infants. Pediatr Res 12:29-34.
98
EKLER
99
100
101
ÖZGEÇMĐŞ
I- Bireysel Bilgiler
Adı : Özgür
Soyadı : ÖZTAN
Doğum Tarihi : 09/05/1974
Doğum Yeri : Ankara
Iletişim Adresi : A.Ü. Adli Tıp Enstitüsü Tıp Fakülesi Cebeci Kampüsü
Dikimevi/ANKARA
Tel: 0312 319 27 34
II- Eğitimi
2000-1992 Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi-ANKARA
1992-1985 Ankara Anadolu Lisesi- ANKARA
1985-1980 Kavaklıdere Đlkokulu-ANKARA
III- Mesleki Deneyimi
2001-2004 MTA Genel Müdürlüğü - Kurum Doktoru
2003- Hairline Saç Ekimi ve Estetik Merkezi – Sorumlu Doktor
2007- Bahar Diyaliz Merkezi - Sorumlu Doktor
IV- Bilimsel Đlgi Alanları
Uluslararası ve Ulusal Bilimsel Toplantılarda Sunulan Bildiri ve Yayınlar:
102
I. Aldığı Kurslar ve Katıldığı Programlar
Haziran -2002 Đşçi Sağlığı ve Đş Yeri Hekimliği Sertifikası-ANKARA
Mayıs -2003 Medikal Estetiysen Hekimlik Sertifikası-ANKARA
Temmuz -2007 Diyaliz Hekimliği Sertifikası-Ankara Hastanesi -
ANKARA