Plan du cours I Eléments du SRA - Rénine - Angiotensinogène (Ago), Angiotensine I (AgI) - Angiotensine II (Ag II) - Enzyme de conversion, Récepteurs de l ’AgII II Régulation de la sécrétion de rénine rénale III Actions du SRA systémique - Pression artérielle - Aldostérone - Autres sites d ’action du SRA IV Invalidation des gènes VI Applications pratiques des inhibiteurs du SRA
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Plan du cours I Eléments du SRA - Rénine - Angiotensinogène (Ago), Angiotensine I (AgI) - Angiotensine II (Ag II) - Enzyme de conversion, Récepteurs de.
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Plan du coursI Eléments du SRA
- Rénine- Angiotensinogène (Ago), Angiotensine I (AgI)- Angiotensine II (Ag II)- Enzyme de conversion, Récepteurs de l ’AgII
II Régulation de la sécrétion de rénine rénale
III Actions du SRA systémique- Pression artérielle- Aldostérone- Autres sites d ’action du SRA
IV Invalidation des gènes
VI Applications pratiques des inhibiteurs du SRA
Système Rénine Angiotensine
Octobre 2005
Dr Michèle DéchauxMCU-PH
Hôpital Necker
Le rein
Néphron
aspect replié du néphron
Appareil juxta glomérulaire
La rénine est sécrétée dans l ’AJG
l ’appareil juxta glomérulaire
Artériole artérioleafférente efferente
Macula densa
Tube distal
glomérule
La rénine circulante
Origine : reinBinéphrectomie : Disparition quasi complète
de la rénine active
Mais il existe de nombreux systèmes Rénine Angiotensine « locaux »
reinendothélium vasculaire
glande surrénalecerveaugonades
Le SRA systémique
Angiotensinogène (Foie)
Rénine rénale
Angiotensine I
Angiotensine II
Récepteurs AT1 et AT2
Réponses cellulairescontraction, sécrétion
InternalisationInactivation
Régulation gènesrénine, AgoACE,AT1 et 2
Extra cell
Intra cell
Enzyme de conversion
Protéasesfragments inactifs
Sécrétion de la rénine rénaledans les cellules épithélioïdes
histologie embryonnaire :rénine dans le corps en Spas dans AJG
- artérioles afférentes +++ efférentes +
- surtout néphrons corticaux
Cellules myoépithéliales
Stockage RI RI
RA
(glycosylation)
Reticulumendoplasmique
Golgiprotogranules
RI : rénine inactiveRA : rénine active
2 formes de réninesécrétées :
Synthèse et Sécrétion de rénine
Sécrétion de prorénine par les cellules JG
Prorénine clivée en rénine par une enzyme protéolytique
La rénine active est stockée dans des granules de sécrétion
sécrétée dans la circulation sous forme de
- prorénine (90%)
- et de rénine active
Différents éléments du SRA
La prorénine circulante
Rôle inconnuPas d ’effets hémodynamiquesPas d ’effets de transformation en rénine active dans la circulationRôle dans la fonction de reproduction ???(sécrétion utérine, sécrétion différente selon la phase du cycle….)
AngiotensinogèneSubstrat de la rénine
Synthèse hépatique, peu réguléemais aussi dans le cerveau, le rein, le placenta, les ovairespeu stockée
Spécificité d ’espèce
Scindée par la rénineleucine-----leucine leucine-----valine chez l ’Homme
Hétérogénéité de l ’Agène circulantPM : 61400, glycosylée
Angiotensinogène (Ao)
AgII générée
Vmax
1/2 Vmax
Kd Concentration d ’Ago
La concentration plasmatique est égale au Kd
Facteurs de régulation de la synthèse d ’Angiotensinogène
Augmentation de la synthèse avec - Ag II- H Thyroïdiennes- Estrogènes (pilule)- Glucocorticoïdes- Binéphrectomie
Dimution de la synthèse avec- IEC, Captopril, Enalapril
Angiotensine I
10 acides aminéspas d ’effets physiologiquesaccumulation sous IEC mais pas d ’effets
Rôle inhibiteur du desAgI ???
Enzyme de conversionLocalisation
- poumons- systèmes locaux
Biochimie- glycoprotéine : 25 à 30 % d’hydrates de carbones
Rôle physiologiqueAngiotensinogène Kininogène
Rénine KallicréineAgI Bradykinine*
Enz ConvAgII** Heptapeptides
inactifsPeptides inactifs
* vasodilatation** vasoconstriction
Angiotensine IIC ’est l ’effecteur du SRA
2 effets principaux-vasoconstriction et augmentation de la PA- Stimulation de la sécrétion d ’Aldostérone
D ’autres effets- augmentation de la sécrétion de l ’AVP- augmentation de la soif Feed back AgII et Rénine
AgII Rénine(-)
Récepteurs de l ’angiotensine II
Deux types de récepteurs
- AT1---> toutes actions connues,
vasoconstriction, sécrétion
d’aldostérone
action F de croissance cellulaire,
localisation: cell musc lisses
corticosurrénale, rein
cerveau, cœur, gonades
Récepteurs de l ’angiotensine II
- AT2 ---> vie fœtale +++décroissance à la naissance
localisation: médullosurrénaleutérusSNC
Distribution différente selon la période de vie
et les conditions physiologiques
Historique du SRA1898 : découverte de la rénine1934 : ischémie rénale ==> HTA1938 : substance vasopressive découverte
à partir d ’extraits rénaux1939/40 : angiotensine = hypertensine
Dosages : 1967 : mesure de l ’angiotensine II dans le plasma1969 : mesure de l ’activité rénine plasmatique
Blocage du SRA1971 : saralazine1975 : captopril : IEC1980 : inhibiteurs de la rénine: téprotide1990 : losartan : inhibiteur non peptidique des récepteurs AT1 de l ’AII
Cellule musculaire lisseActions de l ’AngII et de l ’ANF
GPLC
DAG
Protein Kinase C
Na+
H+
Ang II
Ca++Ca++
ANFGMPc
IP3
Ca++
CalmodulineChaine légère de la myosine
Contraction
Vasoconstriction périphérique Mécanisme : Augmentation de la concentration du calcium intracellulaire Facilite le relargage des catécholamines dans les terminaisons nerveuses périphériques Accroît l ’effet presseur des catécholamines un des plus puissants hypertenseurs
Territoires intéressés:- mésentérique- cutané- autres ...
Effet vasoconstricteur de l ’angiotensine II
Test chez l ’Hommeperfusion d ’AgII
5 à 10 ng/kg /min --> augmentation de 20 mm Hg de la P.Artérielle
Effets des inhibiteurs- saralazine- IEC- anti récepteurs de l ’AgIIdiminution d ’environ 10 % de la PA chez le sujet normal
Effets plus importants si bilan sodé négatif
Action des inhibiteurs du SRA sur la pression artérielle (rats Sprague Dawley)
Losartan
saralasine
AII, pression artérielleet apports de Na
Ac antirénine
+ régime pauvre en sel
Action des IEC sur la pression artérielle
- Diminution de la pression artérielle environ 10 à 15 %- Effet plus marqué si régime désodé
- Action des anti-AT1 idem les IEC
- Action sur la bradykinine potentialisé par les IEC
Goldblatt 2 reins
Goldblatt 1 rein
- Volume bas- rénine augmentée dans rein sténosé
- volume élevé- rénine basse
Goldblatt
Sténose des artères rénalesGoldblatt: expérimental chez le rat
Un clip, 2 reinsDu côté sténosé:augmentation de sécrétion de rénineaugmentation de réabsorption du NaRein controlatéralDiminution de sécrétion de réninediminution de réabsorption du Na
Globalement:Augmentation de la rénine PDiminution du volume plasmatique
Sténose des artères rénalesGoldblatt: expérimental chez le rat
Un clip, un rein
Augmentation de sécrétion de rénineAugmentation de réabsorption du Na et expansion des LEC