1 Cours de Sciences de Base Département d’Anesthésiologie PHARMACOLOGIE DES OPIOÏDES Pierre Beaulieu MD PhD 29 novembre 2006 PLAN DE COURS Introduction Opioïdes Récepteurs Dérivés endogènes Pharmacologie clinique Effets analgésiques et autres Effets secondaires Opioïdes en anesthésie rémifentanil
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PLAN DE COURS · 2016-02-09 · 1 Cours de Sciences de Base Département d’Anesthésiologie PHARMACOLOGIE DES OPIOÏDES Pierre Beaulieu MD PhD 29 novembre 2006 PLAN DE COURS ¾Introduction
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Cours de Sciences de BaseDépartement d’Anesthésiologie
PHARMACOLOGIE DES OPIOÏDES
Pierre Beaulieu MD PhD
29 novembre 2006
PLAN DE COURSIntroductionOpioïdes
RécepteursDérivés endogènesPharmacologie clinique
Effets analgésiques et autresEffets secondaires
Opioïdes en anesthésierémifentanil
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OBJECTIFS
• Définir les différentes classes de récepteurs opioïdes et leurs ligands endogènes
• Expliquer le mécanisme d’action des opioïdes au niveau central, spinal et périphérique et au niveau des voies de signalisation cellulaire
• Identifier la pharmacologie clinique de la morphine (voies d’administration, métabolisme, élimination…) et de ses dérivés les plus couramment utilisés en pratique clinique
• Évaluer les effets secondaires des opioïdes et leur prise en charge par un traitement approprié
• Indiquer la pharmacologie des antagonistes opioïdes
HISTOIRE DES OPIOÏDES• Environ 5000 ans avant J.-C. les Sumériens cultivaient le
pavot pour en extraire l’opium à des fins religieuses et médicinales
• En 1817, Sertürner extrait le principe actif de l’opium qu’il nomme morphine, de Morphée, dieu du sommeil
• Codéine isolée de l’opium quelques années après• Vers 1850 morphine utilisée durant guerre de la France et
la Prusse et aussi pendant la guerre civile américaine• En 1901, Katawata injecte de la morphine en intrathécal• Dérivés synthétiques produits• Récepteurs morphiniques découverts dans les années 70• Ligands endogènes• Clonage des récepteurs morphiniques
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DÉFINITIONS• OPIUM
– extrait de la plante (pavot) Papaver somniferum
• OPIACÉS– terme plus ancien– s’applique aux substances
morphiniques synthétiques qui ont une structure non peptidique
• OPIOÏDES– toute substance, endogène ou
synthétique, qui produit des effets similaires à la morphine et qui sont bloqués par un antagoniste (naloxone)
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CONSOMMATION MORPHINIQUE
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OPIOÏDES et OMS
STRUCTURE DE LA MORPHINE
• L’opium contient de nombreux alcaloïdes reliés à la morphine: codéine, thebaïne, papavérine
• Structure de la morphine en 1902– dérivé phénanthrène– 2 anneaux «plan»– 2 anneaux aliphatiques
ORL1δμInteractions des opioïdes endogènes avec leurs récepteurs
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DYNORPHINE A
• Peptide endogène avec sélectivité pour récepteur κ– effets analgésiques– concentrations physiologiques
• Possède aussi des effets non-opioïdergiques– effets neurotoxiques– injection intrathécale produit une allodynie bloquée par
des antagonistes NMDA– concentrations élevées
NOCICEPTINE ET SON RÉCEPTEUR ORL1
• Effets controversés dans la nociception / doses et voies d’administration– injection i.c.v. produit une analgésie – administration intrathécale = une hyperalgésie / allodynie
• Expression du peptide: couche I et II• Expression du récepteur
– cortex, thalamus, hypothalamus, raphé dorsal, locus coeruleus– corne dorsale de la moelle (couche I et V) et corps cellulaires des
ganglions rachidiens– interneurones
• Également retrouvés dans corne ventrale de la moelle et système nerveux sympathique
• Stimulation parasympathique centrale produit une analgésie (noyau du faisceau solitaire)– surtout pour afférences viscérales
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Fields Nat Rev Neurosci 2004
Fields Nat Rev Neurosci 2004
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Opioïde
Récepteur μ
Interneurone
Neurone inhibiteurde la douleur
GABAI
–
–
MÉCANISME D’ACTION CENTRAL DES OPIOÏDES
MÉCANISME D’ACTION SPINAL DES OPIOÏDES
• Récepteurs morphiniques médullaires localisés surtout dans couche I et II de la moelle– 70-90% des récepteurs sont de type µ– 5 à 30% de type δ– 5 à 9% de type κ
• Fibres afférentes primaires: 21% de MOR et 13.5% de DOR (Abbadie et al., 2002)
• Inhibition de la transmission des impulsions nociceptives à travers la moelle épinière
• Inhibition de la libération de la substance P par les neurones de la corne dorsale de la moelle– inhibition présynaptique
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MÉCANISMES D’ACTION DES OPIOÏDES
• Récepteurs appartiennent à la famille des protéines G(Gi/o)– inhibent l’adénylate cyclase et donc le contenu
intracellulaire en AMPc– permettent l’ouverture de canaux potassiques– inhibent l’ouverture de canaux calciques
• Réduction de l’excitabilité neuronale et de la libération de neurotransmetteurs
• Effets inhibiteurs au niveau cellulaire
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Récepteuropioïde μ
PKA
K+
Na+
++
+
+–
Excitabilitéélectrique
Régulation de nombreux processus cellulaires
Expression dugène altéré
Noyau
CREB
AMPc
Adénylatecyclase Gi/o
Morphine
Membranecellulaire
Cytoplasme
Ca2+
Neurotransmetteur
Gi/o Morphine
Récepteuropioïde μ
–
MÉCANISME D’ACTION PÉRIPHÉRIQUE DES OPIOÏDES
(Stein & Yassouridis Pain 1997)
• Opioïdes inhibent les décharges électriques au niveau des terminaisons des nocicepteurs en périphérie– surtout pendant l’inflammation– l’expression des récepteurs opioïdes au niveau des
neurones sensitifs est alors augmentée
• Morphine intra-articulaire peut donner une bonne analgésie dans la chirurgie du genou
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Opioïdeexogène
Récepteur opioïde
Interleukine-1
Récepteur interleukine-1
Peptideopioïde endogène
M
L
Substance Pou CGRP
Ganglion rachidien
Corne dorsale dela moelle épinière
+-+++Dépendance physique++-++Sédation
+++--Dysphorie --+++Euphorie +++++Motilité GI réduite+-++Constriction pupillaire-+++++Dépression respiratoire
Algorithme d’utilisation d’une formulation d’opioïde à longue durée d’action
• Déterminer la dose quotidienne efficace àl’aide d’un opioïde à courte durée d’action
• Passer à un opioïde à longue durée d’action ou à une formulation transdermique
• Prescrire, en plus des doses régulières, des doses d’appoint (entre-doses) à prendre au besoin s’il y a percée de douleur
• Réévaluer sur une base régulière
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Stratégies pour ajuster la posologie des opioïdes
• L’approche repose sur un équilibre entre l’analgésie et les effets secondaires indésirables
• Dose optimale: celle qui soulage bien tout en n’occasionnant pas d’effets indésirables inacceptables pour le malade
• Théoriquement, pas de dose maximale
• Il n’y a pas d’évidences de la supérioritéd’un opioïde sur un autre
• Si baisse d’analgésie vers la fin de l’intervalle posologique, il est recommandé– d’augmenter la dose régulière. – certains malades observeront un ratio
analgésie/effets indésirables plus satisfaisant avec une prise plus rapprochée (par exemple, toutes les 8 h au lieu de toutes les 12 h)
Stratégies pour ajuster la posologie des opioïdes (2)
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Stratégies pour optimiser l’utilisation des opioïdes
Informer - impliquer patient et familleChoisir la voie d'administration la plus simpleAdministrer opioïdes régulièrement sauf exception -prévoir des entre-dosesAjuster posologie en fonction de la réponseAnticiper - contrôler effets secondairesFaire essai thérapeutique avec un autre opioïde si contrôle des effets secondaires difficile
Doses d’appoint (entre-doses)
• Pour répondre aux « percées » de douleurs • Opioïdes de courte durée d’action entre les doses
régulières d’opioïdes• Utiliser une dose équivalente à environ 10 % (5-15 %)
de la dose quotidienne d’opioïdes• Dose d’appoint peut être répétée si besoin après:
– 1 à 2 h, si administrée par voie orale– 30 min (15-30 min) si administrée par voie s.c.
• La prise de plusieurs doses d’appoint par jour (ex. plus de 4 fois) peut être le signal d’une douleur mal contrôlée et incite à réévaluer la dose régulière de l’opioïde
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morphine 10 mg s.c. q 4 h morphine 10 mg s.c. q 4 h rréégg.. 60 mg60 mg+
Morphine 15 mg s.c. q 4 h Morphine 15 mg s.c. q 4 h rréégg..entreentre--doses morphine 10 mg s.c. q 1 h doses morphine 10 mg s.c. q 1 h prnprn
Exemple d’ajustement de la posologie
Stratégies pour contrer les effets indésirables des opioïdes
• Tous les opioïdes partagent un profil d’effets indésirables relativement semblables
• Plusieurs approches peuvent être envisagées:– réduction de la dose d’opioïde– changement de la voie d’administration ?– soulagement symptomatique des effets
indésirables (N+V, constipation…)– substitution d’un opioïde par un autre
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Dworkin RH et al. Advances in neuropathic pain : diagnosis, mechanisms, andtreatment recommendations. Arch Neurol 2003 ; 60 : 1524-34.
REVUE DES PRINCIPAUX OPIOÏDESMORPHINE
• Substance standard• Le moins soluble des morphiniques• Base faible (79% sous forme ionisée à pH 7.40)• Principalement fixée à l’albumine (30-35%)• Utilisée en clinique sous forme orale, i.v., s.c.,
• quantitativement important• peu d’activité pharmacologique• activités antagonistes ? Ou de stimulation des récepteurs
NMDA ?– dérivé 6-glucuroconjugué (M6G)
• puissant agoniste µ• traverse la barrière hématoméningée (dans le LCR 2h après
injection parentérale)• demi-vie d’élimination très longue (10h) dans le LCR
• Autre métabolite:– normorphine
MORPHINE ET INSUFFISANCE RÉNALE
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Elimination rénale des métabolites
Risque d ’accumulation des métabolites actifs: pour la morphine, accumulation du métabolite 6 GC. Conséquences pour la morphine: adapter les doses chez l ’insuffisant rénal (IR) et contre-indiquer son administration en cas d ’IR sévère. Pas d ’adaptation des doses de fentanyl en cas d ’IR car les métabolites sont inactifs.
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
• Agents pharmacologiques (substrats) peuvent affecter l’activité catalytique des cytochromes P450 (CYP)
• CYP = famille d’enzymes de phase I qui jouent un rôle primordial dans le métabolisme des médicaments– 80% du métabolisme oxydatif– 50% de l’élimination de tous les médicaments
• L’administration concomitante de deux substrats d’un même enzyme peut entraîner une compétition pour ce dernier
• Éviter la coadministration de substrats d’un même isoenzyme
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SUBSTRAT Métabolites
Substance mère
ActivitéCatalytique
ISOENZYME
ActivitéCatalytique
Substrat+ Inducteur
Effet Substrat(si Métabolites actifs)
Effet Substrat(si Substance mère)
ActivitéCatalytique
Substrat+ Inhibiteur
Effet Substrat(si Métabolites actifs)
Effet Substrat(si Substance mère)Dr J. Turgeon
La connaissance des isoenzymesest un outil essentiel pour:
• Permettre de prédire les interactions médicamenteuses
• Déterminer la posologie adéquate• Réduire considérablement les cas de
– Toxicité– Échecs thérapeutiques
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POLYMORPHISME• Polymorphisme génétique
– Différences dans l’expression génétique avec une fréquence supérieure à 1% de la population
• Polymorphisme et douleur– Enzymatique (cytochromes P450 ou CYP -
• Polymorphisme enzymatique important si:– médicament éliminé > 50% par enzyme polymorphique– fenêtre thérapeutique étroite– pro-médicament
CODÉINE
• 3-méthyl morphine - alcaloïde de l’opium• Faible affinité pour les récepteurs opioïdes• 10% métabolisée en morphine• CYP2D6 impliqué dans le métabolisme de 100
• Polymorphisme pour le CYP2D6– 5 - 10% métaboliseurs lents (Caucasiens)– 10 – 15% de métaboliseurs intermédiaires (Caucasiens)
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Caraco NEJM 2004
Phénotypes CYP2D6 dans la population Caucasienne
MÉTABOLISME DE LA CODÉINE
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INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
• L’administration concomitante de certains médicaments (paroxétine, fluoxétine...) peut affecter le métabolisme de la codéineen inhibant l’activité du CYP2D6 ou en entrant en compétition avec la codéine comme substrat de ce même enzyme
hallucinations, myoclonies• Société Canadienne pour le traitement de la douleur
(2002) mentionne que « la mépéridine n’est pas recommandée comme agent analgésique pour la douleur aiguë ou chronique »
OXYCODONE(Supeudol™)
• µ et κ agoniste avec propriétés similaires à la morphine
• 1.5 à 2 fois plus puissant que la morphine par voie orale
• 75% de la puissance de la morphine par voie parentérale
• Demi-vie de 2-3h et durée d’action de 4-5h• Métabolite actif = oxymorphone• Oxycontin™ = formulation à libération prolongée
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MÉTHADONE• Biodisponibilité de 92% - moins d’effet sédatif• Administration unique • Demi-vie de 20-45 h = syndrome de manque moins
marqué• Dépendance psychologique identique à la morphine• Utilisé également chez patients cancéreux• Action inhibitrice sur les récepteurs NMDA
TRAMADOL
• Opioïde synthétique d’action centrale• Moins de constipation et de dépression
respiratoire et potentiel d’abus / morphine• Médicament non contrôlé• Mécanisme d’action:
– agoniste partiel µ (surtout son métabolite «M1»)– inhibe recapture de NA et 5-HT
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TRAMADOL
Prof. P. Maurette 2005
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BUPRÉNORPHINE
• Dérivé semi-synthétique dérivé de la thébaïne• Sub-lingual ou transdermique• 30 fois plus puissant que la morphine• Longue durée d’action: 12h (résistant à la
naloxone)• Actions:
– agoniste partiel µ– antagoniste κ
• Courbe dose-réponse en forme de cloche (augmentation de la dose diminue l’analgésie)
• Tolérance se développe lentement
TABLEAU DES DOSES DE DÉPART DES OPIOÏDES
Société Canadienne pour le traitement de la douleur (2002)
pas max.
3 à 4 h5-Oxycodone
pas max.
4 h4-6-7,51-2Hydromor-phone
à sévère
pas max.
4 h10-20-305-10MorphineModérée
360 mg3 à 4 h30-60-Empracet™modérée
360 mg3 à 4 h30-6015-30CodéineLégère à
Dose max.Fréquenceadministr.
per os (mg)s.c. ou i.m. (mg)
AgentsDouleur
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ANTAGONISTES OPIOÏDES• Bloquent tous les récepteurs opioïdes• NALOXONE
– n’affecte pas le seuil de douleur - début d’action 1-3 min– surtout dans le traitement d’une overdose aux opioïdes
• traite la dépression respiratoire +++ la sédation– inhibe l’analgésie induite par l’acupuncture– effet dure # 1h– glucuronidation puis élimination dans l’urine
• Dérivés de la phénylpipéridine• Agents utilisés en anesthésie par voie
intraveineuse ou rachidienne– fentanyl– alfentanil– sufentanil– rémifentanil: métabolisé
par estérases tissulaires• Agonistes µ
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Prof. P. Maurette 2005
Prof. P. Maurette 2005
48
% C
onc
max
. au
site
d’a
ctio
n
Temps après le bolus (min)0 2 4 6 8 10
0
20
40
60
80
100
Délai d’action des morphiniques
fentanyl
sufentanil
alfentanil
rémifentanil
Shafer et al. Anesthesiology 1991. Minto et al. Anesthesiology 1997.
0
30
60
90
120
0 120 240 360 480 600Tem
ps d
e de
mi-d
écro
issa
nce
(min
)
Durée d’administration (min)
Hugues et al. Anesthesiology 1992. Bailey JM. Anesth Analg 1997.
fentanyl
sufentanilrémifentanil
sévoflurane
Demi-vie contextuelle
alfentanil
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Métabolisme du fentanyl et dérivés
• Métabolisme hépatique (cytochrome P 450 3A4):- fentanyl- sufentanil- alfentanil
• Estérases tissulaires et sanguines non spécifiques:- rémifentanil
Prof. M. Chauvin 2005
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Métabolisme hépatique du fentanyl et dérivés
• Extraction hépatique:- 0,7 pour le fentanyl et le sufentanil- 0,3 pour l’alfentanil
• La décroissance plasmatique de l’alfentanil est plus dépendante du métabolisme hépatique que celles du fentanyl et du sufentanil:- importances respectives des processus de distribution et d’élimination.
RÉMIFENTANIL• Bénéfices cliniques d’une anesthésie basée sur
le rémifentanil– meilleure stabilité hémodynamique– moins d’anesthésique : intérêt économique– sans risque de retard d’extubation ou d’apnée
secondaire : • pas d’accumulation• pas de recirculation• pas de retard d’élimination
Prof. M. Chauvin 2005
Prof. P. Maurette 2005
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Prof. P. Maurette 2005
Prof. P. Maurette 2005
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Analgésie après rémifentanil
AnticipationAnticipationChirurgie douloureuse
Anticipation avec de la morphineChirurgie douloureuseChirurgie douloureuse
Anticipation avec de la morphineAnticipation avec de la morphine
En dépit de cette anticipation (morphine 0,15 - 0,25 mg/kg) :- Douleurs postopératoires sévères- Consommation de morphine élevée
En dEn déépit de cette anticipation pit de cette anticipation (morphine 0,15 (morphine 0,15 -- 0,25 mg/kg)0,25 mg/kg) ::-- Douleurs postopDouleurs postopéératoires sratoires séévvèèresres-- Consommation de morphine Consommation de morphine éélevlevééee
1) Yarmush et al. Anesthesiology 1997. 2) Fletcher et al. Anesth Analg 2000.Prof. M. Chauvin 2005
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Questions posées par cette hyperalgie postopératoire
Mécanismes compensateurs révélés par la disparition rapide du morphinique ?
MMéécanismes compensateurs canismes compensateurs rréévvéélléés par la disparition s par la disparition rapide du morphinique ?rapide du morphinique ?
Tolérance aiguë et hyperalgésie induites par le morphinique ?
TolToléérance aigurance aiguëë et hyperalget hyperalgéésie sie induites par le morphinique ?induites par le morphinique ?
Prof. M. Chauvin 2005
• Groupe rémifentanil– Desflurane 0,5 MAC
– Perfusion de rémifentaniladaptée à la stimulation chirurgicale
Guignard et al. Anesthesiology 2000Méthodologie de l’étude
L’hyperalgésie associée au rémifentanil:Marie-Hélène Tremblay, Résidente 2 en anesthésiologie
Université de Montréal, Présentation du 7 mai 2005
• Rémifentanil pourrait être associé à une hyperalgésie menant à un processus de tolérance aiguë aux opioïdes ?
• Les opioïdes peuvent induire, dès leur 1ère
administration, de l’hyperalgésie et de l’allodynie, à l’origine d ’une tolérance aiguë aux opiacés. – opioïdes à courte durée d’action– dose administrée élevée
Simonnet G. NeuroReport 2003. Célèrier E. Anesthesiology 2000. LaulinJP. Eur J Neurosci 1998.
Le rôle des récepteurs glutamaergiques NMDA
• Rôle essentiel du glutamate, via les récepteurs NMDA
• Changements durables de l’efficacité des synapses glutamaergiques
• Perdurer au-delà de la stimulation des récepteurs opioïdes (sensibilisation centrale)– hypersensibilité– boucle de mémoire
Mao J, Price DD. Pain 1995
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Hyperalgésie au rémifentanil• Yarmush et al. Anesthesiology 1997
– dose de 0,15 mg/kg morphine 20 minutes avant l’arrêt du rémifentanil
– 77% des patients avec douleurs postop. modérées àsévères durant la 1e heure
• Fletcher et al. Anesth Analg 2000– dose de 0,15 vs. 0,25 mg/kg morphine 30 minutes avant
la fin de la chirurgie (rémifentanil 0,5 µg/kg/min)– 70% des patients avec EVA >7 durant la 1e heure
postop.
Hyperalgésie au rémifentanil• Tolérance aiguë après une perfusion de
rémifentanil chez des volontaires sains– Vinik H. Anesth Analg, 1998– rémifentanil 0,1 µg/kg/min– durée de l’infusion de 240 min
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Hyperalgésie au rémifentanil• Hood D. Anesth Analg 2003
– 10 volontaires sains– Hyperalgésie induite par
application topique de capsaïcine et chaleur intermittente
– Rémifentanil à 3,1 ng/mL– Perfusion à l’équilibre 60-100
min– ↑ aire d ’hyperalgésie et
d’allodynie de 180%, 4 h après l’arrêt de la perfusion
Hyperalgésie au rémifentanil
• Koppert W. Anesthesiology 2003– 13 volontaires sains– Randomisée, double-
aveugle, avec placebo– Modèle expérimental de
douleur évoquée électriquement et hyperalgésie 2°
– 0.1 µg/kg/min x 30 min – ↑ douleur et hyperalgésie
• Lee LHY et al. Anesthesiology 2005.– 60 patients, chirurgie colorectale ouverte– Étude randomisée– Rémifentanil ou 70% protoxyde d’azote avec
isoflurane– Dose moyenne de rémifentanil: 0,17 µg/kg/min– Durée moyenne de la chirurgie: 133 min– Pas de différence dans la consommation totale de
morphine dans les premières 24 h
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Implications pratiques• Administrer des doses modérées de
rémifentanil à des débits ne dépassant pas 0,25 µg/kg/min– tenir compte de la durée de la perfusion
• Utiliser une analgésie multimodale– Kétamine– AINS– Acétaminophène– Analgésie locorégionale
M. Chauvin, 2001
Hyperalgésie au rémifentanil: conclusions
• Opioïdes activent simultanément des systèmes inhibiteurs de la nociception, mais également des systèmes pronociceptifs
• Hyperalgésie associée au rémifentanil est observée chez les animaux et les humains
• Dose et durée de la perfusion sont importants• Les antagonistes des récepteurs NMDA,
comme la kétamine, ont un rôle possible àjouer dans la prévention de cette hyperalgésie
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Activation par les opioïdesdes systèmes inhibiteurs et facilitateurs
Modèle de changements neuroadaptatifs expliquant l’hyperalgésie induite par les opioïdes
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• CHAPITRE 2Pharmacologie des
opioïdesMarcel Chauvin & Pierre Beaulieu
• CHAPITRE 14Approche et traitement
de la douleur cancéreuseDominique Dion, François Fugère, Geneviève Dechêne
2005
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