Pineal y melatonina

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PINEAL Y MELATONINA

Abril de 2010

Samuel Álvarez Sariego

Glándula Pineal y Melatonina. Abril 2010

Samuel Álvarez Sariego - 1 -

"Las fuerzas naturales que se encuentran dentro de nosotros

son las que verdaderamente curan las enfermedades."

PLATÓN

"En cualesquiera casa que entrare lo haré en beneficio de los

enfermos y me abstendré de todo acto voluntario de perjuicio

y corrupción, así como de la seducción de hembras o varo-

nes, siervos o libres. Aquello que viera o escuchare en rela-

ción con mi práctica profesional o sin relación con ella no lo

divulgaré, pues entiendo que todas estas cosas deben ser

mantenidas en secreto."

JURAMENTO HIPOCRÁTICO

ÍNDICE

LA GLÁNDULA PINEAL

Introducción…………………………………………………………………... Pág. 3

Anatomía de la glándula pineal……………………………………………….. Pág. 5

Histología de la glándula pineal………………………………………………. Pág. 7

El papel de la glándula pineal en el sistema circadiano………………………. Pág. 8

MELATONINA: La hormona de la glándula pineal

Introducción…………………………………………………………………... Pág. 9

Síntesis de la melatonina……………………………………………………… Pág. 11

Metabolismo de la melatonina………………………………………………... Pág. 12

Receptores de la melatonina………………………………………………….. Pág. 13

Ritmo circadiano de secreción de la melatonina……………………………… Pág. 17

Funciones y usos de la melatonina……………………………………………. Pág. 19

Sincronizador del metabolismo con el ritmo circadiano……………. Pág. 21

Melatonina y el sueño………………………………………………. Pág. 21

Efectos reguladores sobre la reproducción………………………….. Pág. 22

Efectos sobre el envejecimiento…………………………………….. Pág. 23

Actividad antitumoral de la melatonina…………………………….. Pág. 24

La melatonina como agente inmunomodulador…………………….. Pág. 24

La melatonina como antioxidante…………………………………... Pág. 26

Bibliografía……………………………………………………………………. Pág. 27



INTRODUCCIÓN:

La primera descripción de la glándula pineal se atribuye a Herófilo de Alejandría

(siglo III a.C) quien la vinculó a funciones reguladoras del “flujo de pensamiento” en el

sistema ventricular. Posteriormente, será Galeno quien en el s. II a.C describa su ana-

tomía y la denominaría Konarium (cono de piña), denominación que ha perdurado hasta

nuestros días junto con la de pineal (de pinea, piña en latín). Además, Galeno observó

que la pineal ofrecía mayores semejanzas si se le comparaba con las glándulas que si se

comparaba con el sistema nervioso.

Posteriormente, Andrés Vesalio (1543) aportaría una descripción muy precisa de

la glándula en su obra “Humani Corporis Fabrica”. René Descartes la calificó en su

póstumo “De Homine” de tercer ojo, no por su papel en el fotoperíodo, aún por aquel

entonces desconocido, sino porque en su concepción dualista, constituía la sede del al-

ma. Descartes le asignó además una importante función fisiológica incluida en el siste-

ma nervioso, pues se encargaba de la percepción del entorno.

Con este planteamiento se llega hasta el siglo XIX cuando se abordó el estudio de

la glándula pineal de los mamíferos desde múltiples frentes – anatómico, histológico y

embriológico – y se demostró su semejanza con la epífisis de otros vertebrados inferio-

res. En 1905, Studnicka estableció que la pineal derivaba filogenéticamente de un órga-

no fotorreceptor con función desconocida.

El siglo XX comenzó arrojando un poco de luz sobre el papel de la glándula pineal

en la fisiología de los mamíferos. Así Heubner publicó el caso clínico de tres niñas que

presentaban tumores pineales asociados a una pubertad precoz. Supuso que una hormo-

na antigonadotrópica de origen pineal estaba implicada en el control del comienzo de la



etapa puberal. Se estableció de este modo la primera relación entre la glándula pineal y

la reproducción. En 1943, Bargman sugirió que la función endocrina de la glándula es-

taba regulada por la luz a través del sistema nervioso central.

La actual era del conocimiento pineal se inicia en 1954 con la publicación de “The

Pineal Gland” de Julian Kitay y Marck Altschule, que atribuían a la glándula pineal tres

propiedades fundamentales:

Intervención en el control de la función gonadal.

Participación en la respuesta cromática dérmica a los cambios de luz am-

biental en vertebrados inferiores.

Vinculación con la conducta.

En este mismo año Aron Lerner, basándose en estudios realizados en 1917 por

McCord y Allen, comenzaba su trabajo encaminado al aislamiento del factor pineal res-

ponsable del aclaramiento de la piel de los anfibios que le condujeron en 1958 al descu-

brimiento de la melatonina. Por primera vez se disponía de una sustancia pura que re-

producía los efectos de los extractos pineales y revertía las secuelas de la pinealectomía.

A partir estudios anatómicos y fisiológicos se constató que la síntesis de melato-

nina en mamíferos estaba controlada por la luz ambiental a través de una vía neural cu-

ya estación final era las neuronas simpáticas del ganglio cervical superior. Por último en

1965, dos hechos contribuyeron a consolidar el concepto de glándula pineal como órga-

no neuroendocrino activo en mamíferos:

Hoffman y Reiter demostraron que la oscuridad o fotoperíodos cortos in-

ducía cambios gonadales en el hámster, que podían ser suprimidos por la

pinealectomía.

Axelrod y Wurtman acuñaron la expresión “transductor neuroendocrino”

para describir la glándula como un órgano que convierte un estímulo neu-



ral proveniente de la retina y originado por la luz ambiental en una res-

puesta endocrina, la producción de melatonina.

A mediados de la década de 1970 aparecieron los primeros anticuerpos altamente

específicos para la melatonina, lo que ha provocado que ésta haya sido localizada en

órganos, tejidos y células muy dispares, lo cual ha puesto de manifiesto la existencia de

fuentes extrapineales de melatonina, con la consiguiente redefinición de la melatonina

como una hormona exclusivamente pineal.

ANATOMÍA DE LA GLÁNDULA PINEAL.

La glándula pineal, también conocida como epífisis cerebral, es una pequeña es-

tructura de color marrón rojizo, que en humanos tiene una forma similar a un cono de

piña. Incluso en los adultos alcanza un peso máximo de entorno a los 100-150 mg y una

longitud de 5 y 10 mm.

Es una estructura cerebral impar

y media que pertenece al grupo de

órganos circunventriculares sin barre-

ra hemato-encefálica, de los cuales la

eminencia media es el órgano más

característico. Está ubicada en el bor-

de posterior e inferior del cuerpo ca-

lloso, entre ambos tubérculos cuadrigéminos superiores y en conexión con el tercer

ventrículo a través de una estructura bilaminar conocida como receso pineal. Este receso

pineal tiene una lámina superior (rostral) en continuidad con la comisura habenular y

una lámina inferior (caudal) que se continúa con la comisura posterior.



Se halla encapsulada por la piamadre, desde la cual le llegan vasos sanguíneos, fi-

bras nerviosas amielínicas y estroma de tejido conjuntivo.

La glándula pineal se caracteriza por una gran variabilidad anatómica a través de

la escala zoológica. En peces, anfibios y reptiles lacértidos contiene células fotorrecep-

toras semejantes a las retinianas. Por el contrario, la glándula pineal de los mamíferos es

típicamente endocrina y carece de fotorreceptores desarrollados.

Desde el punto de vista de su origen embriológico, la glándula pineal deriva de

una evaginación de las células ependimales que constituyen la región dorso-caudal del

techo del tercer ventrículo cerebral (diencéfalo) que en el hombre es evidente durante el

segundo mes de vida intrauterina.

El flujo sanguíneo de la glándula pineal es el segundo en importancia de todo el

organismo, sólo ligeramente inferior al renal, lo que constituye una prueba en contra de

la naturaleza vestigial con la que ha sido considerada durante varios años.

La inervación pineal sigue dos disposiciones anatómicas fundamentales. En la

mayoría de las especies predominan las fibras nerviosas postganglionares, originadas en

los ganglios cervicales superiores que llegan a la glándula a través de los vasos sanguí-

neos o de los nervios coronarios y que terminan en el espacio perivascular, junto a los

pinealocitos. Estas terminaciones tienen una distribución parenquimatosa y perivascular

constituyendo la forma más común de inervación en los mamíferos.

La pineal posee también una inervación de origen central, procedente de la habé-

nula, los núcleos hipotalámicos supraótico o paraventricular o desde el área hipotalámi-

ca paraventricular.

Se ha descrito además una escasa inervación parasimpática, cuyas fibras pregan-

glionares se originan en el núcleo salivar superior y, más recientemente una inervación

de tipo peptidérgico la cual a través de terminaciones propias y/o en combinación con



terminaciones simpáticas y parasimpáticas, estaría involucrada en el control de la secre-

ción glandular.

HISTOLOGÍA DE LA GLÁNDULA PINEAL.

La glándula pineal se encuentra dividida en lóbulos por un tejido conectivo vascu-

lar que contiene algunas células gliales entre las cuales destacan los astrocitos. Sin em-

bargo, la mayor parte de la glándula se encuentra compuesta por células secretoras pa-

renquimatosas conocidas como pinealocitos.

La estructura de estos pinealocitos se caracteriza por poseer un núcleo alargado y

considerablemente grande, rodeado de

un citoplasma granular.

Existen motivos sustanciales para

suponer que los aspectos bioquímicos y

funcionales específicos de la glándula

pineal están vinculados a la presencia

de dichas células, las cuales constitu-

yen más del 85% de la masa total de la

glándula. El resto de la masa de la

glándula está constituido por las células

gliales, las cuales se distribuyen como

elementos de sostén y por terminaciones nerviosas.

Los pinealocitos emiten en la mayoría de los casos procesos citoplasmáticos que

terminan en los espacios perivasculares o intercelulares a través de los cuales pueden

alcanzar la cavidad ventricular. A pesar de todo esto, aún no está totalmente definido el

sitio primario de secreción pineal.



Filogenéticamente, los pinealocitos de los mamíferos proceden de las células foto-

rreceptoras, semejantes a las retinianas, presentes en la epífisis de peces, reptiles y anfi-

bios. En estos últimos, la luz incide directamente sobre los pinealocitos modulando la

actividad de marcapasos intracelulares que sincronizan su ritmo con el ciclo de

luz/oscuridad. En el curso de la evolución, estos pinealocitos fueron perdiendo su carác-

ter sensorial, para convertirse, en los mamíferos, en células endocrinas típicas con acti-

vidad secretora.

EL PAPEL DE LA GLÁNDULA PINEAL EN

EL SISTEMA CIRCADIANO.

La luz es el principal sincronizador de la mayoría de los ritmos circadianos y cir-

canuales (estacionales). La melatonina (principal hormona secretada por la glándula

pineal) desempeña un importantísimo papel en la traducción de las señales de los foto-

períodos en las aves y otros vertebrados inferiores.

La glándula pineal cumple en estas especies animales un papel como oscilador

circadiano, pero en ausencia del Núcleo Supraquiasmático (marcapasos circadiano en el

ser humano) no posee autorritmicidad, es decir, necesita de las instrucciones de los

núcleos supraquiasmáticos para ser capaz de llevar a cabo el ritmo de secreción de me-

latonina del cual hablaremos posteriormente.

La epífisis cerebral, también llamada pineal, es una glándula endocrina maestra, la

cual controla a todas las demás glándulas, con lo que modula diversas funciones corpo-

rales entre las que destacan la longevidad, las diversas etapas del ciclo de vida, y el rit-

mo del envejecimiento, el sueno y sus distintas fases, la reparación y regeneración celu-



lar y corporal durante la noche, así como el desarrollo y funcionamiento genital, sexual

y reproductor.

En otros seres vivos la glándula pineal constituye el papel de marcapasos circadia-

no (reloj biológico principal), pero diversos estudios realizados con humanos han de-

mostrado a lo largo de la historia que en ausencia de la glándula pineal (pinealectomía)

los ritmos circadianos de secreción de las principales hormonas humanas seguían una

ritmicidad, motivo por el cual, tras varios años de arduas investigaciones científicas, se

llegó a descubrir el papel de los núcleos supraquiasmáticos en las funciones rítmicas

circadianas del organismo.

MELATONINA: UNA HORMONA PINEAL.

En la glándula pineal de los mamíferos se ha descrito la presencia de numerosas

sustancias de naturaleza peptídica, tales como: vasopresina, arginina, vasotocina, oxito-

cina, neurofisinas, somatostatina, hormona liberadora de tirotropina, hormona liberadora

de gonadotrofinas, péptido intestinal vasoactivo, neuropéptido Y, etc.

Sin embargo, existen discrepancias sobre el origen pineal o extrapineal de todos

estos compuestos. Por el contrario, la síntesis pineal de indolaminas a partir del triptófa-

no sí que ha sido estudiada en profundidad y actualmente considerada como la principal

Esquema simplificado del funcionamiento del sistema circadiano humano, considerándose como reloj

principal responsable de la ritmicidad humana, los núcleos supraquiasmáticos



función de la glándula. De las indolaminas sintetizadas por la glándula pineal, la mela-

tonina (N-acetil-5-metoxitriptamina), producida en función del estado ambiental, es

posiblemente la principal secreción de la glándula pineal.

Por su estructura química la melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina) se caracte-

riza por ser una indolamina amarilla soluble en etanol (al menos 50mg/ml), ligeramente

soluble en agua, benceno y menos soluble en éter de petróleo. Su fórmula empírica es

C13H16N2O2, y su peso molecular 232,28 g/mol.



SÍNTESIS DE MELATONINA.

Gracias al enorme esfuerzo de muchos investigadores, tales como Julius Axel-

rod, David Klein y Richard Wurtman, el patrón de la biosíntesis de la melatonina está

bastante bien establecido.

El precursor de la síntesis de melatonina es el aminoácido esencial conocido como

L-triptófano que es incorporado a los pinealocitos desde el torrente sanguíneo y conver-

tido posteriormente en serotonina a través de una hidroxilación y una descarboxilación.

Este proceso de conversión del triptófano en serotonina está mediado por los enzimas

Triptófano-5-hidroxilasa y 5-hidroxitriptófano descarboxilasa respectivamente. Las

concentraciones de serotonina en la glándula pineal son especialmente elevadas durante

el día (fotofase), pero caen posteriormente durante la noche como resultado de la con-

versión de la serotonina en melatonina. Esta conversión nocturna esta mediada nueva-

mente por una reacción enzimática que se produce en dos pasos. La serotonina es trans-

formada en N-acetil serotonina por el enzima N-acetil transferasa que muestra un consi-

derable aumento de su actividad durante la noche. La N-acetil serotonina es posterior-

mente metilada por el enzima hidroxindol-0-metil transferasa para producir la melatoni-

na (N-acetil-5-metoxitriptamina).

La posibilidad de la existencia de una síntesis de melatonina extrapineal fue con-

firmada años después por la descripción de niveles residuales de meltonina plasmática

tras la pinealectomía y por la identificación inmunohistoquímica de melatonina en la

retina y glándula harderiana.



METABOLISMO DE LA MELATONINA.

La investigación clínica y experimental orientada a dilucidar la naturaleza y fun-

ción de la glándula pineal ha tropezada a la largo de la historia con el problema de la

inexistencia de métodos específicos para la determinación de la cantidad de hormonas

pineales en el plasma sanguíneo. El desarrollo y ampliación de varios métodos de ra-

dioinmunoanálisis ha abierto una etapa fructífera, de potencialidad aún insospechada, en

la evaluación funcional pineal. Por medio de estos métodos se ha establecido que la

glándula pineal almacena y metaboliza una fracción mínima del total de la melatonina

que sintetiza.

La melatonina en el plasma circula unida a la albúmina, factor que se considera

fundamental en la regulación de su transferencia al líquido cefalorraquídeo. El complejo

melatonina-albúmina es fácilmente disociable y la presencia de la proteína transportado-

ra no modifica la función biológica de la hormona.

Esquema de la síntesis de melatonina en el pinealocito



El hígado, junto con el riñón, es el principal sitio de inactivación de la melatonina.

La melatonina es hidroxilada a 6-hidroximelatonina, un compuesto carente de actividad

biológica, que luego es conjugado con ácido glucorónico o sulfúrico, forma en la que se

excreta por la orina y heces. Del mismo modo se ha observado que el hígado es capaz

de descarboxilar la melatonina a 5-metoxitriptamina por acción de una arilacilamidasa

específica.

La administración de derivados fenotiazínicos como la clorpromazina retarda la

desaparición de la circulación general de la melatonina inyectada exógenamente, proba-

blemente por inhibición del metabolismo hepático de la hormona.

Por otra parte, existen estudios que manifiestan metabolismo de melatonina extra-

hepático, aunque su incidencia y grado de importancia es mucho menor que en el caso

del hígado.

RECEPTORES DE LA MELATONINA.

La melatonina fue aislada primeramente a partir de la glándula pineal bobina en

1958. Esta hormona regula una ingente variedad de sistemas neuroendocrinos y fisioló-

gicos.

Basándose en la farmacología y la cinética del compuesto 2-[125]iodomelatonina

(un receptor antagonista de elevada afinidad), los receptores de la melatonina, los cuales

pueden localizarse en muchos de los tejidos del organismo, se clasifican en función de

su afinidad por el sustrato en: ML1 (receptores de elevada afinidad) y ML2 (receptores

de baja afinidad) cada uno de ellos con constantes de disociación inferiores a los 200

pM en el primer caso y mayores de 1nM, en el receptor MT2. Estos dos receptores de la



melatonina forman parte de la superfamilia de los supuestos siete dominios de recepto-

res acoplados de transmembrana de proteína G.

Los receptores de baja afinidad (MT2) no poseen una distribución específica en el

cerebro y su papel fisiológico está aún por establecer. Por el contrario, los receptores de

elevada afinidad (MT1) han sido estudiados en detalle a través de las técnicas de auto-

rradiografía cuantitativa y han sido identificados en una gran variedad de especies ver-

tebradas, incluyendo a los humanos. La afinidad de estos receptores es sensible a la

guanina y su activación provoca la inhibición de la actividad de la adenilato ciclasa.

Aunque la mayor parte de los receptores de alta afinidad de la melatonina se en-

cuentran localizados principalmente en el núcleo cerebral, también podremos encontrar

algunos de estos receptores en otros lugares del organismo que no están relacionados

con el sistema nervioso central. En los humanos, estos receptores son especialmente

abundantes en el núcleo supraquiasmático y por este motivo se afirma que la influencia

de la melatonina en los ritmos circadianos humanos está relacionada directamente con

estos receptores.

Los receptores de alta afinidad localizados en el área preóptica de la retina, el

córtex cerebral y el tálamo serán los encargados de mediar la inducción del sueño por

parte de la melatonina en algunas especies mientra que los localizados en la capa plexi-

forme interna de la retina juegan su principal papel en la fisiología del órgano de la vi-

sión.

Los receptores de la melatonina de alta afinidad también han sido localizados en

la arteria caudal y la arteria cerebral, en la cuales se considera que reside el papel de la

función cardiovascular y termogénica de la melatonina. Sin embargo, la mayor propor-

ción de receptores no neuronales de melatonina se sitúan en la pars tuberalis del la

glándula pituitaria.



A pesar de la ingente cantidad de estudios publicados sobre los receptores de la

melatonina de alta afinidad (MT1) aún no se ha podido aclarar totalmente el principal

papel desempeñado por ellos, aunque existen múltiples evidencias que encaminan los

estudios hacia varios campos además de los anteriormente mencionados como son:

Regulación fotoperiódica de la secreción de prolactina, especialmente de-

mostrada en las ovejas.

Estudios en ratas han demostrado que la densidad de sitios de unión de la

melatonina en el PT, así como de SCN, muestra una relación inversa con

las concentraciones circulantes de melatonina, siendo más elevada en el día

y bajas por la noche. Este ritmo diurno de la densidad de sitios de unión de

la melatonina, parece ser abolido inmediatamente después de pinealectom-

ía, sugiriendo que puede ser conducido por la secreción diurna del ligando

endógeno por sí mismo.

Además no está claro si la melatonina puede ejercer efectos significativos

en el centro del eje neuroendocrino reproductivo de los seres humanos. De

hecho, la expresión de receptores de la melatonina de alta afinidad en teji-

dos periféricos reproductivos humanos, como las células de la granulosa,

sugieren que la influencia primaria de la melatonina sobre la función re-

productiva de seres humanos podría ser ejercida en la periferia y no en las

zonas más centralizadas del aparato reproductor.

El doctor David Sudgen del GKT School of Biomedical Sciences de New Hunts

House (en Londres) destaca también la existencia de un tercer tipo de receptores de me-

latonina (estudiados en el cerebro de hámsters) conocidos como MT3 que estaría impli-

cado en el aumento del volumen del fosfatidilinositol. Describe también un antagonista



de este receptor que sería el Prazosin y recalca que aún no se conoce un antagonista

selectivo, ni posee por el momento una función tisular concreta.

Karl Doghramji también describe la existencia de estos receptores ML3 en el ce-

rebro, hígado, corazón, pulmón y riñón en estudios realizados con animales de experi-

mentación y les otorga funciones relacionadas con el control de la presión intraocular y

la mediación en los procesos inflamatorios.

Podemos por tanto esquematizar las funciones asociadas a cada uno de los tres

tipos de receptores en la tabla adjunta:

ML 1 ML 2 ML 3

Inhiben la secreción de

prolactina.

Vasoconstricción cere-

bral y de las arterias pe-

riféricas.

Regula la expresión del

gen per (ritmos circa-

dianos).

Fisiología retiniana.

Vasodilatación.

Liberación de dopami-

na en la retina.

Mejora de la prolifera-

ción de los esplenoci-

tos.

Regulación de la pre-

sión intraocular

Respuestas inflamato-

rias.

Aumento de la secre-

ción de fosfatidilinosi-

tol.

Los agonistas de los receptores ML2 bloquean la actividad de la melatonina so-

bre la regulación de los ritmos biológicos de sueño-vigilia y reposo-actividad, lo cual

hace que la melatonina desempeñe un importante papel en el grado de afectación de

diferentes fármacos selectivos en estos y otros ritmos circadianos del ser humano.



RITMO CIRCADIANO DE SECRECIÓN DE

LA MELATONINA.

La característica más relevante de la secreción de melatonina pineal es el presen-

tar un patrón circadiano, con niveles bajos durante las horas de luz y niveles elevados

durante la fase de oscuridad.

Si determinamos periódicamente, a lo largo de un ciclo diario, las concentracio-

nes pineales de melatonina o sus precursores (serotonina y N-acetilserotonina), o la ac-

tividad de los enzimas implicados en estas reacciones, observaremos que en todos los

casos se observa la existencia de un ritmo dependiente de la alternancia de

luz/oscuridad. Un hecho destacable en la fisiología pineal es precisamente la capacidad

de los enzimas implicados en la síntesis de la melatonina para responder rápidamente a

cambios de luz ambiental, con actividades altas en oscuridad y bajas o casi nulas duran-

te el día, en todas las especies estudiadas incluyendo al hombre. Esta particularidad tie-

ne un corolario obvio: los ciclos normales de luz/oscuridad generan un ritmo paralelo en

la producción de melatonina; esta hormona proporciona al organismo una señal circu-

lante indicativa de la longitud del fotoperíodo.

La actividad biosintética y secretora de la glándula pineal responde primariame-

ne a estímulos lumínicos (regulación de tipo neural) y secundariamente a estímulos

hormonales provenientes de los tejidos periféricos (regulación de tipo hormonal).

En los mamíferos, la información fotosensorial es captada por los fotorrecepto-

res retinianos y se trasmite a los núcleos supraquiasmáticos. Desde estos núcleos, la

información llega por una vía multisináptica, a la columna intermediolateral de la médu-

la espinal, lugar de origen de las conexiones preganglionares que llegan al ganglio cer-



vical superior. Finalmente, la información llega a la pineal a través de las fibras post-

ganglionares noradrenérgicas de los ganglios cervicales superiores.

La exposición de un animal de experimentación a la luz mantiene inhibida la ac-

tividad eléctrica de las neuronas ganglionares, mientras que la interrupción del estímulo

lumínico produce una inmediata activación neuronal, con la consecuente liberación de

norepinefrina en las terminaciones de las fibras sinápticas postganglionares.

La norepinefrina actúa sobre los receptores beta1 adrenérgicos en la membrana

del pinealocito, desencadenando una serie de procesos metabólicos: aumento del poten-

cial de membrana, incremento de la actividad de la adenilato ciclasa, aumento en la

síntesis de RNA y proteínas y activación de enzimas involucrados en la síntesis de me-

latonina.

Por otra parte, se ha descrito también la presencia de receptores alfa1 postsináp-

ticos que potencian el efecto anterior al tiempo que los diferentes datos morfológicos y

electrofisiológicos avalan la existencia de una inervación pineal central que contribuye

al control secretorio de la glándula.

También existen evidencias científicas que avalan la existencia de un control pa-

racrino de la actividad pineal. Un claro ejemplo de esto es el sistema GABA pineal,

cuyas principales características son:

Es sintetizado por una subpoblación de pinealocitos.

Es liberado por en respuesta a estímulos fisiológicos que llegan a la

glándula pineal.

Los receptores para GABA tipo A y B, caracterizados farmacológica-

mente, producen inhibición de la liberación de la melatonina inducida

por norepinefrina (efecto postsináptico) y de la liberación de norepine-

frina de las terminaciones nerviosas (efecto presináptico).



FUNCIONES Y USOS DE LA MELATONINA.

Sabemos que la melatonina es

un compuesto pleiotrópico con im-

portantes propiedades cronobióticas.

En efecto, se ha observado su capa-

cidad para resincronizar el ritmo cir-

cadiano de diferentes situaciones,

desde los ritmos circadianos en curso

libre (sin control ambiental), hasta su

utilización en el tratamiento de los trastornos circadianos producidos por los vuelos

trasmeridianos y los trabajos a turnos. Además, esta capacidad de la melatonina para

intervenir en la regulación de los ritmos biológicos parece ser la responsable de la regu-

lación que ejerce sobre los ciclos de sueño vigilia.

Se conoce también la relación que guarda la melatonina con la maduración

sexual de los humanos y actúa como marcador endocrino estacional para la reproduc-

ción de muchas especies estacionales. Posee además capacidad antioxidante (constituye

un importante neutralizador de la acción de los radicales libres) y una importante capa-

cidad oncostática, puesta de manifiesto en distintos modelos tumorales “in vivo” e “in

vitro”, sobre todo en aquellos dependientes de la acción hormonal. En cuanto a su ac-

ción como inmunomodulador, ejerce múltiples acciones sobre la morfología y funciona-

lidad de los órganos primarios y secundarios del sistema inmunitario. Por último reper-

cute también en la longevidad y en la calidad de vida a través de las diferentes funciones

explicadas con anterioridad.



En la tabla adjunta, trataremos de establecer brevemente algunos de los estudios

realizados con tratamiento de la melatonina, considerando en ellos el nivel de evidencia

según los parámetros de la medicina basada en la evidencia:

ESTUDIO GRADO DE EVIDENCIA

Desfase horario (jet lag) A

Síndrome de la fase retardada del sueño B

Alteraciones del sueño en niños con trastornos

neuro-psiquiátricos

B

Insomnio en los ancianos B

Mejoría del sueño en individuos saludables B

Enfermedad de Alzheimer (trastornos de sue-

ño)

C

Antioxidante (captación de radicales libres) C

Trastorno por déficit de atención con hiperac-

tividad

C

Tratamiento contra el cáncer C

Reordenamiento del ritmo circadiano (en per-

sonas ciegas)

C

Efectos secundarios de la quimioterapia C

Glaucoma C

Prevención de dolores de cabeza C

Enfermedad de Parkinson C

Alta presión sanguínea (hipertensión) C

VIH / SIDA C

Síndrome de intestino irritable C

Referencia para los grados: A: Sólida evidencia científica para este uso;

B: Buena evidencia científica para este uso;

C: Dudosa evidencia científica para este uso;

D: Aceptable evidencia científica contra este uso;

F: Sólida evidencia científica contra este uso.



Tras el breve resumen expuesto sobre la evidencia científica de los diferentes

usos de la melatonina, trataremos de profundizar un poco más en algunos de ellos:

EFECTO SINCRONIZADOR DEL METABOLISMO CON EL RITMO

CIRCADIANO

Como ya es conocido, tanto los humanos como la mayoría de los animales pose-

en un ritmo circadiano en la mayoría de sus procesos bioquímicos, fisiológicos y de

comportamiento, tal y como reflejan la producción de hormonas como la melatonina o

la propia hormona del crecimiento., en la temperatura corporal, en el nivel de alerta y en

el tiempo de reacción, producción de acilglicéridos o el ciclo sueño vigilia.

En mamíferos, el control del ritmo circadiano es llevado a cabo por el reloj

endógeno principal, los núcleos supraquiasmáticos, que están sincronizados con el am-

biente a través de los impulsos lumínicos recibidos (a través de los receptores retinia-

nos) y que extienden su sincronización al resto del organismo mediante la síntesis rítmi-

ca de melatonina.

La melatonina a su vez es capaz de actuar sobre los propios núcleos supra-

quiasmáticos favoreciendo su resincronización y constituyendo una especie de control

del correcto funcionamiento del sistema.

De este modo, se ha demostrado que la administración de melatonina a las últi-

mas horas del día produce un avance de fase en el ciclo circadiano y que su administra-

ción al final de la noche promueve un retraso de fase.

LA MELATONINA Y EL SUEÑO

Desde que Lerner describió la somnolencia de los pacientes a los que adminis-

traba melatonina, cuyos efectos sobre el vitíligo estudiaba, y habida cuenta de la clara



correlación temporal existente entre la fase secretora de la melatonina y el ciclo del sue-

ño, la influencia en éste de la melatonina se ha investigado ampliamente.

En líneas generales, se ha observado que la administración de melatonina mejora

la predisposición al sueño y su consolidación. Además, se ha observado también, su

capacidad para resincronizar el ciclo de sueño-vigilia en pacientes con el síndrome de

fase del sueño retrasada y en ciegos.

La melatonina también disminuye la latencia y aumenta la eficacia en trastornos

primarios del sueño y en insomnio asociado a ciertas patologías.

Aunque el principal mecanismo de acción, por el cual la melatonina ejerce estos

efectos parece ser su capacidad cronobiótica sobre el Núcleo Supraquiasmático, también

se ha observado un efecto sobre los centros termorreguladores y cardiovasculares.

EFECTOS REGULADORES SOBRE LA REPRODUCCIÓN

Con el fin de adaptarse a los ciclos anuales, los animales que muestran ritmos

estacionales presentan diversas oscilaciones en su comportamiento reproductor y ali-

mentario, aspecto de la piel, peso, migración o predisposición a la hibernación, depen-

diendo de la especie de que se trate. Se ha observado que los animales pinealectomiza-

dos no demuestran cambios estacionales en su estado reproductor y pierden sus sincro-

nizaciones con el ciclo anual.

Tras la administración de melatonina exógena, se recuperan. Los efectos de la

melatonina sobre el proceso reproductivo estacional forman parte de la sincronización

que la hormona ejerce sobre las diferentes funciones biológicas.

La melatonina también interviene en la maduración sexual de los humanos: el

desarrollo puberal va ligado a un importante descenso en los niveles de melatonina



plasmática. Una disfunción pineal puede adelantar la pubertad, mientra que una hiper-

producción de melatonina puede retrasarla.

Aunque la reproducción en la especie humana no se caracteriza por fuertes pa-

trones estacionales, se ha comprobado una enorme tendencia hacia la distribución esta-

cional de las concepciones. En latitudes septentrionales, con dos horas extra de secre-

ción de melatonina en invierno, aparecen descensos invernales en la concentración de

esteroides y en el número de embarazos.

EFECTOS SOBRE EL ENVEJECIMIENTO

La síntesis de melatonina no es constante a lo largo de la vida. En los humanos,

su producción rítmica empieza a los tres o cuatro meses de edad. A partir de este mo-

mento comienza a aumentar su secreción de forma espectacular hasta alcanzar su cénit

entre los 8 y 10 años. Luego, coincidiendo con los cambios puberales, la producción

disminuye con bastante brusquedad.

En el individuo adulto, la concentración nocturna de melatonina va descendien-

do paulatinamente hasta la vejez, de forma que por encima de los setenta años de edad

los niveles de la hormona no superan el 10% con respecto a la tasa de secreción en la

etapa puberal.

De todo esto se infiere que la melatonina podría tener que ver, como causa o

como efecto, en el envejecimiento. Esta cuestión comenzó a estudiarse hace ya unos

pocos años al observar que la administración de melatonina a roedores adultos prolon-

gaba su longevidad entre un 10% y un 15%. La pinealectomía la acortaba en una cuantía

más o menos similar.



Aunque no existen suficientes datos que nos permitan afirmar que la melatonina

es un agente antienvejecimiento, muchas de sus acciones sobre diversos procesos bio-

lógicos repercuten de forma beneficiosa en el envejecimiento.

ACTIVIDAD ANTITUMORAL DE LA MELATONINA

Uno de los efectos que le confieren un potencial terapéutico a la melatonina es

su capacidad oncostática; suspende el crecimiento del tumor. Desde que en 1969 se des-

cubriera en un modelo animal de cáncer de mama, esa propiedad se ha ratificado en

diversos tumores, espontáneos o inducidos, de rata, ratón y hámster.

En humanos, la administración de melatonina reduce el crecimiento tumoral y

prolonga la supervivencia del paciente, sobre todo en cánceres dependientes de hormo-

nas reproductoras como son el cáncer de mama o de ovario. Se comporta además como

un importante adyuvante en tratamientos antitumorales con agentes quimioterapéuticos.

In Vitro, en estudios realizados en la línea celular MCF-7, derivada de los carcinomas

de mama, se ha puesto de relieve el efecto antiproliferativo y potenciador de diversos

agentes quimioterapéuticos, citotóxicos y citostáticos.

Los efectos antiproliferativos de la melatonina se han demostrado también en

diversas líneas celulares de mama, ovario, coriocarcinoma, próstata, colon, melanoma,

neuroblastoma y otros. La propia secreción natural de la hormona constituye una señal

oncostática, ya que tras la pinealectomía se ha observado una aceleración en el creci-

miento tumoral, contrarrestada con la administración de melatonina exógena.

EFECTO INMUNOMODULADOR

Desde los inicios del siglo XX se sospechaba la relación de la glándula pineal

con el sistema inmunitario, en razón del efecto trófico de la pineal sobre el timo. Se su-



ponía la existencia de un eje pineal-timo. Pero hubo que esperar hasta mediados de los

ochenta para obtener resultados que avalaran una función inmunoestimuladora de la

melatonina. Uno de los primeros experimentos que respaldaban esta teoría consistió en

la inoculación en ratones del virus de la encefalopatía del mono verde africano. Este

virus produce una encefalopatía, relativamente benigna, que, en condiciones de estrés,

cuando el sistema inmune se encuentra deprimido, presenta una elevada tasa de mortali-

dad. En este modelo, la administración de melatonina contrarresta los efectos inmuno-

depresores del estrés, con la reducción consiguiente de la morbilidad.

En los últimos años, se ha venido corroborando la interrelación entre los siste-

mas neuroendocrino e inmunitario. La glándula pineal, y su hormona, se integran en esa

red. Se ha comprobado en efecto, la correlación entre la glándula pineal y el sistema

inmunitario a través de dos vías: por un lado, mediante modelos animales pinealectomi-

zados, en los cuales se ha observado un descenso del peso del timo, bazo y nódulos

linfáticos y una disminución de la respuesta inmune; por otro, mediante la observación

de la sincronización entre la ritmicidad en la síntesis de melatonina y la función inmuni-

taria.

Ha quedado así mismo demostrada la capacidad inmunomoduladora de la admi-

nistración de melatonina, en modelos in vivo e in vitro. La hormona, capaz de modular

la respuesta inmune innata y adaptativa, promueve un aumento del peso de los órganos

inmunitarios y estimula su función a través de la activación de la proliferación celular y

de mediadores inmunológicos en timo, bazo y médula ósea. Además, estimula la activa-

ción de los macrófagos, neutrófilos y células NK y modula la producción de citoquinas.

Respecto a la inmunidad adaptativa, la melatonina favorece el incremento de linfocitos

B y T; regula tanto la respuesta humoral como la celular por medio de la modulación de

mediadores, como la 5-lipoxigenasa o la IL-2.



LA MELATONINA COMO ANTIOXIDANTE

Según parece, la degeneración anatómica y funcional asociada al envejecimiento

procede del daño producido por los radicales libres, en particular los radicales del oxí-

geno. Los radicales libres inactivan enzimas, dañan el DNA e inician una serie de reac-

ciones en cadena que conducen a la peroxidación (degradación) de los lípidos de las

membranas celulares. No es de extrañar que exista un sistema biológico de defensa. De

entre los principales componentes de éste sistema destacan los antioxidantes, como el

glutatión (un agente reductor) y las vitaminas E y C, y las enzimas detoxificantes, entre

ellas la superóxido dismutasa, la catalasa y la glutatión peroxidada.

Los trabajos de Russel J. Reiter, de la Universidad de Texas en San Antonio y

otros, han demostrado que la melatonina se comporta como un potente antioxidante. En

particular neutraliza el radical hidroxilo (OH-) con una efectividad que multiplica por 5

y por 14 la del glutatión y la del manitol, respectivamente.

Además, la melatonina se ha mostrado efectiva en la neutralización del peróxido

de hidrogeno, el singlete de oxígeno, el anión peroxinitrito, el radical peroxilo y el

HClO. Por otra parte, la melatonina protege del daño oxidativo por vía indirecta, a

través de:

La activación de los enzimas antioxidantes como el glutatión peroxidasa,

el glutatión reductasa, glucosa-6-fosfatodeshidrogenasa, catalasa y su-

peróxido dismutasa.

La potencialidad del efecto de otros antioxidantes, como el glutatión y

las vitaminas E y C; y el aumento de la eficacia de la cadena respiratoria,

descrito por el grupo de Darío Acuña-Castroviejo, de la Universidad de

Granada.



BIBLIOGRAFÍA

MONOGRAFÍAS:

P. MICHAEL CONN, and MARC E. FREEMAN: “Neuroendo-

crinology in Physiology and Medicine” 1ª Ed, New Yersey, Hu-

man Press Inc, año 2000.

L. MARTINI, M. MOTA, A. ORIOL BOSCH, J. A. F. TRES-

GUERRES: “O. Schiaffini: Neuroendocrinología, Aspectos Bási-

cos y Clínicos” 1ª Ed, Barcelona, Salvat editores, año 1985

JUAN ANTONIO MADRID Y ÁNGELES ROL DE LAMA:

“Cronobiología Básica y Clínica” 1ª Ed, Londres, Editec Red,

año 2000.

DANIEL P. CARDINALI, JUAN J. JORDÁ CATALÁ Y EMI-

LIO J. SÁNCHEZ-BARCELÓ: “Introducción a la cronobiología.

Fisiología de los ritmos biológicos”, 4ª Ed, Santander, Servicio

de Publicaciones de la Universidad de Cantabria, año 1994.

ARTICULOS:

A. SLOMINSKI, T. W. FISCHER, M. A. ZMIJEWSKI, J.

WORTSMAN, B. ZBYTEK, R. M. SLOMISKY et al: “On the

role of melatonin in Skin Physiology and Pathology”, Endocrine,

2005, Vol. 27 (2**), pp. 137 - 148.

FRANKLIN H. EPSTEIN, M. D: “Melatonin in Humans”, N

Engl J Med, 1997, January, (16**), pp. 186 – 195.

KARL DOGHRAMJI, M.D: “Melatonin and its Receptors: a

New Class of Sleep-Promoting Agents”, J Clin Sleep Med, 2007,

Vol. 3 (5**), pp. s17 – s23.

JUAN M, GUERRERO, ANTONIO CARRILLO-VICO y PA-

TRICIA J. LARDONE: “La melatonina”, Sci. Am. (Inestigación

y Ciencia), 2007, octubre, pp.30 – 38.

PUI-KAI LE, GUO-HUA CHU, MEGAN L. GILLEN, TEJAL

PAREKH AND PAULA A. WITT-ENDERBY: “The Develope-



ment of a Charged Melatonin Receptorligand”, Bioorg. Med.

Chem. Lett., 1997, Vol. 7 (18**), pp. 2409 – 2414.

ROBERT L. SACK, ALFRED J. LEWY, KEITH PARROT,

CLIFFORD M. SINGER, ANGELA J.McARTHUR, MARY L.

BLOOD et all: “Metlatonin Analogs and Circadian Sleep Disor-

ders”, Eur J Med Chem, 1995, Vol. 30, pp. S661 – S669.

JAMES E. JAN, ROGER D. FREEMAN, DIANE K. FAST:

“Melatonin Treatment of Sleep-Wake Cycle Disorders in Chil-

dren and Adolescents”, Dev Med Child Neurol, 1999, Vol. 41,

pp. 491 – 500.

MARLENA JUSZCZAK, LUCIANO DEBELJUK, ANDRZEJ

BARTAKE AND BOZENA STEMPNIAK, “Melatonin Inhibits

Oxytocin and Vasopressin Release from the Neurointermediate

Lobe of the Hamster Pituitary”, Neuroendocrinology, 1995, vol.6

(18**), pp 2453-2456.

RUSSEL J. REITER, DUN-XIAN TAN: “Melatonin: a Novel

Protective Agent against Oxidative Injury of the

Ischemic/reperfused Heart”, Cardiovasc Res, 2003, Vol. 58,

pp.10-19.

BRUNO CLAUSTRANT, JOCELYNE BRUN, MARTINE

GEOFFRIAU AND GUY CHAZOT: “Melatonin: from the Hor-

mone to the Drug”, Restor. Neurol. Neurosci., 1998, Vol. 12, pp.

151 – 157.



Pineal y melatonina

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