PIELIKUMS I ZĀĻU APRAKSTS - ec.europa.euec.europa.eu/health/documents/community-register/2008/... · 4 Pāreja no ārstēšanas ar parenterālu antikoagulantu uz Pradaxa: Dati nav

1

PIELIKUMS I

ZĀĻU APRAKSTS

2

1. ZĀĻU NOSAUKUMS Pradaxa 75 mg cietās kapsulas 2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katrā cietajā kapsulā ir 75 mg dabigatrāna eteksilāta (dabigatran etexilate) (mezilāta veidā). Palīgvielas: katrā cietajā kapsulā ir 2 mikrogrami saulrieta dzeltenā (E110) Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt apakšpunktā 6.1. 3. ZĀĻU FORMA Cietās kapsulas. Apdrukātas kapsulas ar gaiši zilu necaurspīdīgu vāciņu un krēmkrāsas necaurspīdīgu 2. izmēra korpusu, kurā ir dzeltenīgas pelletes. Vāciņam ir uzdrukāts Boehringer Ingelheim kompānijas simbols, korpusam – R75. 4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1 Terapeitiskās indikācijas Primārā venozu trombembolisku notikumu profilakse pieaugušiem pacientiem, kuriem veikta plānveida pilnīga gūžas locītavas protezēšana vai pilnīga ceļa locītavas protezēšana. 4.2 Devas un lietošanas veids Venozās trombembolijas (VTE) profilakse pacientiem pēc plānveida ceļa locītavas protezēšanas: Ieteicamā Pradaxa deva ir 220 mg vienu reizi dienā, lietojot 2 kapsulas pa 110 mg. Ārstēšana jāsāk ar vienu kapsulu iekšķīgi 1 – 4 stundas laikā pēc operācijas un pēc tam jāturpina ar 2 kapsulām vienu reizi dienā kopā 10 dienas. Venozās trombembolijas (VTE) profilakse pacientiem pēc plānveida gūžas locītavas protezēšanas: Ieteicamā Pradaxa deva ir 220 mg vienu reizi dienā, lietojot 2 kapsulas pa 110 mg. Ārstēšana jāsāk ar vienu kapsulu iekšķīgi 1 – 4 stundas laikā pēc operācijas un pēc tam jāturpina ar 2 kapsulām vienu reizi dienā kopā 28-35 dienas. Abu protezēšanas veidu gadījumā, ja hemostāze nav nodrošināta, terapijas sākšana jāaizkavē. Ja terapija netiek sākta operācijas dienā, tā jāsāk ar 2 kapsulām vienu reizi dienā. Īpašas pacientu grupas: Nieru darbības traucējumi: Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) terapija ar Pradaxa ir kontrindicēta (skatīt apakšpunktu 4.3). Par pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 30-50 ml/min) klīniskā pieredze ir ierobežota. Šo pacientu ārstēšanā jāievēro piesardzība. Ieteicamā deva ir 150 mg vienu reizi dienā kā 2 kapsulas pa 75 mg (skatīt apakšpunktu 4.4 un 5.1).

3

Pēc ceļa locītavas protezēšanas perorālā terapija jāsāk ar vienu kapsulu 1 – 4 stundas pēc operācijas pabeigšanas un tad jāturpina ar 2 kapsulām vienu reizi dienā 10 dienas. Pēc gūžas locītavas protezēšanas perorālā terapija jāsāk ar vienu kapsulu 1 – 4 stundas pēc operācijas pabeigšanas un tad jāturpina ar 2 kapsulām vienu reizi dienā 28-35 dienas. Vecāka gadagājuma pacienti: Klīniskā pieredze ar šo zāļu lietošanu vecāka gadagājuma pacientiem (> 75 gadu vecuma) ir ierobežota. Šo pacientu ārstēšanā jāievēro piesardzība. Ieteicamā deva ir 150 mg vienu reizi dienā kā 2 kapsulas pa 75 mg (skatīt apakšpunktu 4.4 un 5.1). Pēc ceļa locītavas protezēšanas perorālā terapija jāsāk ar vienu kapsulu 1 – 4 stundas pēc operācijas pabeigšanas un tad jāturpina ar 2 kapsulām vienu reizi dienā 10 dienas. Pēc gūžas locītavas protezēšanas perorālā terapija jāsāk ar vienu kapsulu 1 – 4 stundas pēc operācijas pabeigšanas un tad jāturpina ar 2 kapsulām vienu reizi dienā 28-35 dienas. Aknu darbības traucējumi: Pacienti ar paaugstinātu aknu enzīmu līmeni > 2 reizes virs normas augšējās robežas (NAR) tika izslēgti no klīniskiem pētījumiem. Tāpēc šai pacientu grupai Pradaxa lietošana nav ieteicama (skatīt apakšpunktus 4.4 un 5.2). Pirmsoperācijas standarta izmeklēšanas ietvaros jānosaka AlAT līmenis (skatīt apakšpunktu 4.4). Ķermeņa masa: Ir ļoti maz klīniskās pieredzes ar zāļu lietošanu ieteicamā devā pacientiem, kuru ķermeņa masa ir < 50 kg vai > 110 kg. Ievērojot pieejamos klīniskos un kinētiskos datus, devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt apakšpunktu 5.2), bet ieteicama cieša klīniskā uzraudzība (skatīt apakšpunktu 4.4). Pacienti ar paaugstinātu asinošanas risku pēc operācijām: Pacienti ar asiņošanas risku vai pacienti ar pārāk lielas zāļu kopējās iedarbības risku, īpaši pacienti ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 30 – 50 ml/min), jāārstē, ievērojot piesardzību (skatīt apakšpunktu 4.4 un 5.1). Bērni un pusaudži: Nav lietošanas pieredzes bērniem un pusaudžiem. Pradaxa lietošana nav ieteicama bērniem līdz 18 gadu vecumam, jo trūkst datu par drošību un efektivitāti. Pradaxa un amiodarona vienlaicīga lietošana: Pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem dabigatrāna eteksilātu un amiodaronu, PRADAXA deva ir jāsamazina līdz 150 mg dienā (skatīt apakšpunktu 4.5). Pāreja no ārstēšanas ar Pradaxa uz parenterālu antikoagulantu: Pirms pāriet no Pradaxa uz parenterālu antikoagulantu, ieteicams nogaidīt 24 stundas pēc pēdējās devas lietošanas (skatīt apakšpunktu 4.5).

4

Pāreja no ārstēšanas ar parenterālu antikoagulantu uz Pradaxa: Dati nav pieejami, tāpēc nav ieteicams sākt Pradaxa lietošanu pirms nākamās paredzētās parenterālā antikoagulanta devas ievadīšanas (skatīt apakšpunktu 4.5). Pradaxa jālieto, kapsulu norijot veselu, uzdzerot ūdeni, ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm. 4.3 Kontrindikācijas • Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no palīgvielām • Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (CrCl < 30 ml/min) • Aktīva, klīniski nozīmīga asiņošana • Organisks bojājums ar asiņošanas risku • Spontāni vai farmakoloģiski hemostāzes sistēmas traucējumi • Aknu darbības traucējumi vai aknu slimība ar sagaidāmu ietekmi uz dzīvildzi • Vienlaikus terapija ar hinidīnu (skatīt apakšpunktu 4.5) 4.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā Aknu darbības traucējumi: Pacienti ar paaugstinātu aknu enzīmu līmeni > 2 NAR tika izslēgti no kontrolētiem klīniskiem pētījumiem. Tāpēc šai pacientu grupai Pradaxa lietošana nav ieteicama. Pirmsoperācijas standarta izmeklēšanas ietvaros jānosaka AlAT līmenis. Hemorāģijas risks: Rūpīga klīniskā uzraudzība (pievēršot uzmanību asiņošanas vai anēmijas izpausmēm) ieteicama visā ārstēšanas laikā, īpaši šādos gadījumos, kad var būt palielināts asiņošanas risks: slimības, kas saistītas ar palielinātu asiņošanas risku, piemēram, iedzimti vai iegūti asinsreces traucējumi, trombocitopēnija vai funkcionāli trombocītu defekti, aktīva čūlaina kuņģa un zarnu trakta slimība, nesen veikta biopsija vai nopietna trauma, nesena intrakraniāla asiņošana vai veikta smadzeņu, muguras smadzeņu vai acs operācija, bakteriāls endokardīts. Pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem ir palielināta dabigatrāna kopējā iedarbība. Dati par pacientiem < 50 kg un vecāka gadagājuma pacientiem ir ierobežoti (skatīt apakšpunktu 4.2 un 5.2). Šādos gadījumos visā terapijas laikā Pradaxa jālieto piesardzīgi un nepieciešama cieša medicīniskā uzraudzība (jāpārbauda asiņošanas vai anēmijas izpausmes) (skatīt apakšpunktu 4.2). Ja rodas smaga asiņošana, terapija jāpārtrauc un jānoskaidro asiņošanas iemesls (skatīt apakšpunktu 4.9). Līdzekļus, kas palielina asiņošanas risku, nedrīkst lietot vienlaikus ar Pradaxa, vai arī tie jālieto piesardzīgi (skatīt apakšpunktu 4.5). Pacienti ar augstu mirstības risku pēc ķirurģiskām operācijām un iekšējiem trombembolisku komplikāciju riska faktoriem: Nav pietiekami daudz datu par dabigatrāna lietošanas drošību un efektivitāti pacientiem ar augstu ķirurģiskās mirstības risku, tādēļ šādu pacientu ārstēšanā jāievēro piesardzība. Spinālā anestēzija/epidurālā anestēzija/lumbālpunkcija: Pacientiem, kam tiek veikta nopietna ortopēdiska operācija un vienlaikus ar dabigatrāna lietošanu tiek veikta spināla/epidurāla anestēzija vai lumbālpunkcija, nevar izslēgt epidurālas vai spinālas hematomas rašanos, kas var izraisīt ilglaika vai pastāvīgu paralīzi. Šo reto komplikāciju risks var

5

palielināties, pēc operācijas lietojot pastāvīgu epidurālo katetru vai vienlaikus lietojot citus medikamentus, kas ietekmē hemostāzi. Tādēļ Pradaxa lietošana nav ieteicama pacientiem, kuriem tiek veikta anestēzija un pēc operācijas tiek atstāts pastāvīgs epidurālais katetrs. Pirmā Pradaxa deva jālieto ne ātrāk par divām stundām pēc katetra izņemšanas. Šādiem pacientiem bieži jāpārbauda neiroloģisku pazīmju un simptomu esamība. Gūžas lūzuma operācija: Nav datu par Pradaxa lietošanu pacientiem, kuriem tiek veikta gūžas lūzuma operācija. Tādēļ šādā gadījumā terapija nav ieteicama. Krāsvielas: Pradaxa cietās kapsulas satur krāsvielu - saulrieta dzelteno (E110), kura var izraisīt alerģiskas reakcijas. 4.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem. Antikoagulanti un trombocītu salipšanu inhibējoši līdzekļi: Vienlaikus ar Pradaxa nedrīkst veikt ārstēšanu ar šādiem līdzekļiem: nefrakcionēti heparīni un heparīna atvasinājumi, mazmolekulāri heparīni (LMWH), fondaparinukss, dezirudīns, trombolītiski līdzekļi, GPIIb/IIIa receptoru antagonisti, klopidogrels, tiklopidīns, dekstrāns, sulfīnpirazons un K vitamīna antagonisti. Jāatzīmē, ka nefrakcionētos heparīnus var ievadīt devā, kas nepieciešama centrālā venozā vai arteriālā katetra darbības nodrošināšanai (skatīt apakšpunktu 4.2 un 4.4). Mijiedarbības, kas saistītas ar dabigatrāna eteksilāta un dabigatrāna metabolisma īpašībām: Dabigatrāna eteksilātu un dabigatrānu nemetabolizē citohroma P450 sistēma, un tie in vitro neietekmē cilvēka citohroma P450 enzīmus. Tāpēc ar dabigatrānu nav paredzama šāda veida mijiedarbība. NPL: Pradaxa lietojot vienlaikus ar diklofenaku, abu zāļu iedarbība plazmā palika nemainīga, kas liecina, ka starp dabigatrāna eteksilātu un diklofenaku nav mijiedarbības. Tā kā pastāv asiņošanas risks, īpaši lietojot NPL, kuru eliminācijas pusperiods ir > 12 stundām, ieteicama rūpīga asiņošanas izpausmju uzraudzība (skatīt apakšpunktu 4.4). Mijiedarbība ar transportproteīniem: Amiodarons: Amiodarons ir izplūdes transportproteīna P-glikoproteīna inhibitors, bet dabigatrāna eteksilāts – šī transportproteīna substrāts. Pradaxa lietojot vienlaikus ar amiodaronu, amiodarona un tā aktīvā metabolīta DEA uzsūkšanās apjoms un ātrums būtībā nemainījās. Dabigatrāna AUC un Cmax palielinājās par attiecīgi aptuveni 60% un 50%. Mijiedarbības mehānisms vēl nav līdz galam noskaidrots. Ņemot vērā amiodarona ilgo pussabrukšanas periodu, zāļu mijiedarbība iespējama vairākas nedēļas pēc amiodarona lietošanas pārtraukšanas. Pacientiem, kuri vienlaicīga saņem dabigatrāna eteksilātu un amiodaronu, Pradaxa deva jāsamazina līdz 150 mg dienā (skatīt apakšpunktu 4.2).

6

P-glikoproteīna inhibitori: Jāievēro piesardzība, lietojot vienlaicīgi ar spēcīgiem P-glikoproteīna inhibitoriem, piemēram, verapamilu, klaritromicīnu un citiem. P-glikoproteīna inhibitora hinidīna lietošana ir kontrindicēta (skatīt apakšpunktu 4.3). P-glikoproteīna induktori: Spēcīgi P-glikoproteīna induktori, piemēram, rifampicīns un asinszāle (Hypericum perforatum), var samazināt dabigatrāna sistēmisko ietekmi. Lietojot šos līdzekļus vienlaicīgi, jāievēro piesardzība. Digoksīns: Pētījumā, kurā piedalījušies 24 veseli cilvēki, Pradaxa lietojot vienlaikus ar digoksīnu, netika novērotas digoksīna iedarbības un klīniski nozīmīgas dabigatrāna iedarbības pārmaiņas. Kuņģa pH: Pantoprazols: Pradaxa lietojot vienlaikus ar pantoprazolu, tika novērota dabigatrāna laukuma zem plazmas koncentrācijas un laika līknes samazināšanās par aptuveni 30%. Pantoprazols un citi protonu sūkņa inhibitori tika lietoti vienlaikus ar Pradaxa klīniskajos pētījumos, un ietekme uz asiņošanu vai efektivitāti netika novērota. Ranitidīns: ranitidīna lietošanai vienlaikus ar Pradaxa nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz dabigatrāna uzsūkšanās apjomu. 4.6 Grūtniecība un zīdīšana Grūtniecība: Nav adekvātu datu par Pradaxa lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt apakšpunktu 5.3). Potenciālais risks cilvēkiem nav zināms. Sievietēm reproduktīvā vecumā jāizvairās no grūtniecības iestāšanās dabigatrāna eteksilāta terapijas laikā. Pradaxa nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien nav absolūtas nepieciešamības. Zīdīšanas periods: Nav klīnisku datu par dabigatrāna ietekmi uz zīdaiņiem zīdīšanas periodā. Ārstēšanas laikā ar dabigatrānu zīdīšana ir jāpārtrauc. 4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. 4.8 Nevēlamās blakusparādības Kopumā 10 084 pacienti tika ārstēti 4 aktīvi kontrolētos VTE profilakses pētījumos ar vismaz vienu zāļu devu. No tiem 5419 tika ārstēti ar 150 mg vai 220 mg Pradaxa dienā, bet 389 saņēma par 150 mg mazāku dienas devu un 1168 saņēma par 220 mg lielāku dienas devu. Visbiežāk ziņotās blakusparādības ir asiņošana, kas rodas kopumā aptuveni 14% pacientu: smagas asiņošanas gadījumu biežums (tajā skaitā brūces asiņošanas) ir mazāks nekā 2%. 1. tabulā norādīts pacientu daudzums (%), kuriem atkarībā no devas divos galvenos klīniskajos pētījumos VTE profilakses laikā radās asiņošanas epizodes

7

1. tabula. Galvenā gūžas un ceļa locītavas pētījumā novērotās asiņošanas epizodes, kas iedalītas smagās un jebkādās asiņošanas epizodēs. Dabigatrāna

eteksilāts 150 mg N (%)

Dabigatrāna eteksilāts 220 mg N (%)

Enoksaparīns N (%)

Ārstēto pacientu skaits 1866 (100,0) 1825 (100,0) 1848 (100,0) Smagas asiņošanas epizodes 24 (1,3) 33 (1,8) 27 (1,5) Jebkādas asiņošanas epizodes 258 (13,8) 251 (13,8) 247 (13,4)

2. tabulā blakusparādības iedalītas pēc SOG un biežuma, izmantojot šādu dalījumu: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100, <1/10), retāk (≥1/1000, <1/100), reti (≥1/10 000, <1/1000), ļoti reti (<1/10 000). SOG / Ieteiktais termins Dabigatrāna eteksilāts

150 mg N (%)


Enoksaparīns N (%)

Ārstēto pacientu skaits 2737 (100) 2682 (100) 3108 (100) Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Bieži Anēmija 110 (4,0) 117 (4,4) 141 (4,5) Retāk Trombocitopēnija 5 (0,2) 2 (0,1) 5 (0,2) Asinsvadu sistēmas traucējumi Bieži Hematoma 38 (1,4) 37 (1,4) 55 (1,8) Traumatiska hematoma 37 (1,4) 41 (1,5) 51 (1,6) Brūces asiņošana 35 (1,3) 28 (1,0) 31 (1,0) Retāk Asiņošana 5 (0,2) 18 (0,7) 21 (0,7)

Respiratorās, krūšu kurvja un videnes slimības Retāk Deguna asiņošana 19 (0,7) 15 (0,6) 13 (0,4)

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Bieži Kuņģa-zarnu trakta asiņošana 33 (1,2) 17 (0,6) 20 (0,6) Retāk Asiņošana no taisnās zarnas 12 (0,4) 15 (0,6) 20 (0,6) Hemoroidāla asiņošana 4 (0,2) 8 (0,3) 2 (0,1)

Aknu un/vai žultsceļu traucējumi Retāk Paaugstināts alanīna aminotransferāzes līmenis

18 (0,7) 7 (0,3) 28 (0,9)

Paaugstināts aspartāta aminotransferāzes līmenis

9 (0,3) 5 (0,2) 15 (0,5)

Traucēta aknu darbība/izmainīti aknu funkcionālie rādītāji

6 (0,2) 10 (0,4) 7 (0,2)

Paaugstināts aknu enzīmu līmenis

4 (0,2) 5 (0,2) 11 (0,4)

Hiperbilirubinēmija 4 (0,1) 3 (0,1) 4 (0,1) Paaugstināts transamināžu līmenis

0 (0,0) 2 (0,1) 1 (0,0)

Ādas un zemādas audu bojājumi Bieži Hemorāģijas ādās 45 (1,6) 57 (2,1) 61 (2,0)

8

SOG / Ieteiktais termins Dabigatrāna eteksilāts 150 mg N (%)


Enoksaparīns N (%)

Skeleta muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Retāk Hemartroze 9 (0,3) 7 (0,3) 17 (0,6)

Nieru un urīnceļu traucējumi Bieži Hematūrija 38 (1,4) 33 (1,4) 25 (0,8)

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Retāk Asiņošana injekcijas vietā 21 (0,8) 19 (0,7) 27 (0,9) Asiņaini izdalījumi 2 (0,1) 6 (0,2) 6 (0,2) Katetrizācijas vietas asiņošana 2 (0,1) 1 (0,0) 7 (0,2)

Izmeklējumi Bieži Samazināts hemoglobīna daudzums

45 (1,6)

35 (1,3)

74 (2,4)

Retāk Pazemināts hematokrīts 0, (0,0) 6 (0,2) 4 (0,1)

Ievainojumi, saindēšanās un procedūru komplikācijas Bieži Izdalījumi no brūces 130 (4,8) 130 (4,9) 93 (3,0) Anēmija pēc operācijas 99 (3,6) 87 (3,2) 120 (3,7) Hematoma pēc manipulācijas 66 (2,4) 45 (1,7) 78 (2,5) Asiņošana pēc manipulācijas 37 (1,4) 54 (2,0) 56 (1,8) Izdalījumi pēc manipulācijas 31 (1,1) 34 (1,3) 31 (1,0) Ķirurģiskas un medicīniskas procedūras Retāk Drenēšana pēc operācijas 11 (0,4) 13 (0,5) 16 (0,5) Brūces drenēšana 1 (0,0) 4 (0,2) 2 (0,1)

Papildus ziņotajiem ALAT rezultātiem 3. fāzes pētījumos konstatēti šādi laboratoriski ķīmiskie dati, kas parādīti 3. tabulā. 3. tabula. ALAT izmeklējumu rezultāti laboratorijā Dabigatrāna



Enoksaparīns N (%)

Kopējais gadījumu skaits, kad alanīna aminotransferāzes līmenis paaugstināts 3 x NAR

68 (2,5) 58 (2,2) 95 (3,5)

4.9 Pārdozēšana Nav antidota pret dabigatrānu. Par ieteiktajām lielāka dabigatrāna eteksilāta deva pakļauj pacientu palielinātam asiņošanas riskam. Hemorāģisku komplikāciju gadījumā ārstēšana ir jāpārtrauc un jāizmeklē asiņošanas cēlonis. Tā kā dabigatrāns tiek izvadīts galvenokārt caur nierēm, jāsaglabā adekvāta diurēze. Jāapsver atbilstošas ārstēšanas, piemēram, ķirurģiskas hemostāzes vai svaigi sasaldētas plazmas pārliešanas, sākšana. Dabigatrāns ir dializējams; klīniskajos pētījumos nav iegūta klīniska pieredze, kas pierādītu šāda ārstēšanas paņēmiena lietderību.

9

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS 5.1 Farmakodinamiskās īpašības Farmakoterapeitiskā grupa: tiešas darbības trombīna inhibitori, ATĶ kods: B01AE07 Dabigatrāna eteksilāts ir mazas molekulas priekšzāles, kurām nav nekādas farmakoloģiskas aktivitātes. Pēc perorālas lietošanas dabigatrāna eteksilāts strauji uzsūcas un tiek pārvērsts par dabigatrānu esterāzes katalizētā hidrolīzē plazmā un aknās. Dabigatrāns ir spēcīgs, konkurētspējīgs, atgriezenisks, tiešs trombīna inhibitors. Tā ir galvenā aktīvā viela plazmā. Trombīns (serīna proteāze) nodrošina fibrinogēna pārveidošanos par fibrīnu asinsreces ķēdē, tāpēc tā nomākšana kavē trombu veidošanos. Dabigatrāns inhibē arī brīvo trombīnu, ar fibrīnu saistīto trombīnu un trombīna izraisīto trombocītu agregāciju. In-vivo un ex-vivo dzīvnieku pētījumos pierādīta dabigatrāna antitrombotiskā un antikoagulanta iedarbība pēc intravenozas ievadīšanas un dabigatrāna eteksilāta iedarbība pēc perorālas ievadīšanas dažādos dzīvnieku trombozes modeļos. Balstoties uz II fāzes klīnisko pētījumu rezultātiem, var apgalvot, ka pastāv skaidri izteikta sakarība starp dabigatrāna koncentrāciju plazmā un antikoagulējošās iedarbības pakāpi. Sagaidāms, ka dabigatrāna maksimālā koncentrācija plazmā pēc līdzsvara (pēc 3. dienas) iestāšanās, kas noteikta 2 – 4 stundas pēc 220 mg dabigatrāna eteksilāta lietošanas, būs aptuveni 270 ng/ml, bet sagaidāmais intervāls 80 – 460 ng/ml. Sagaidāms, ka dabigatrāna zemākā koncentrācija, kas noteikta dozēšanas intervāla beigās (24 stundas pēc pēdējās dabigatrāna 220 mg devas), būs aptuveni 40 ng/ml, bet sagaidāmais intervāls 10-90 ng/ml. Etniskā izcelsme: Vairāk nekā 99% informācijas par efektivitāti un drošību ir gūta no baltās rases pārstāvjiem. Klīniskie pētījumi par venozās trombembolijas (VTE) profilaksi pēc lielas locītavu protezēšanas operācijas: Divos lielos randomizētos, paralēlu grupu, dubultmaskētos devas apstiprināšanas pētījumos pacienti, kuriem tiek veikta plānveida liela ortopēdiska operācija (ceļa locītavas protezēšanas operācija un gūžas locītavas protezēšanas operācija), saņēma Pradaxa 75 mg vai 110 mg 1 - 4 stundu laikā pēc operācijas un pēc tam 150 mg vai 220 mg dienā, nodrošinot hemostāzi, vai enoksaparīnu 40 mg dienā pirms operācijas un pēc tam katru dienu. RE-MODEL pētījumā (ceļa locītavas protezēšana) ārstēšana ilga 6 – 10 dienas un RE-NOVATE pētījumā (gūžas locītavas protezēšana) - 28 – 35 dienas. Kopumā tika ārstēti attiecīgi 2076 pacienti (celis) un 3494 (gūža). Kopējais visa veida VTE (tajā skaitā PATE, proksimālas un distālas DzVT, kā simptomātiskas, tā asimptomātiskas, noteiktas ar parasto venogrāfiju) un citu iemeslu izraisīto nāves gadījumu skaits bija abu pētījumu primārais mērķis. Kopējais nozīmīgas VTE (tajā skaitā PATE un proksimālas DzVT, kā simptomātiskas, tā asimptomātiskas, noteiktas ar parasto venogrāfiju) un citu iemeslu izraisīto nāves gadījumu skaits bija abu pētījumu sekundārais galarezultāts un tiek uzskatīts par klīniski atbilstošāku. Abu pētījumu rezultati parādīja, ka Pradaxa 220 mg un 150 mg antitrombotiskais efekts statistiski nav mazāks kā enoksaparīnam attiecībā uz kopējo VTE un visa veida cēloņu mirstību. Rezultāti attiecībā uz nozīmīgu VTE un ar VTE saistītu mirstību 150 mg devai bija nedaudz sliktāki kā enoksaparīnam (4. tabula). Labāki rezultāti bija 220 mg devai, kura attiecībā uz nozīmīgu VTE uzrādīja nedaudz labākus rezultātus kā enoksaparīns (4. tabula). Klīniskie pētījumi tika veikti pacientu populācijā ar vidējo vecumu > 65 gadiem.

10

3.fāzes klīniskajos pētījumos netika novērotas atšķirības attiecībā uz efektivitāti un drošību starp vīriešiem un sievietēm. RE-MODEL un RE-NOVATE pētījumu populācijā (ārstēti 5539 pacienti) 51% vienlaicīgi bija hipertensija, 9% diabēts, 9% koronāro artēriju slimība un 20% venozā nepietiekamība anamnēzē. Neviena no šīm slimībām neietekmēja dabigatrāna iedarbību attiecībā uz VTE profilaksi vai asiņošanas biežumu. Nozīmīgu VTE un ar VTE saistītas mirstības vērtējamo rezultātu dati bija homogēni attiecībā uz primāro efektivitātes galarezultātu un ir norādīti 4. tabulā. Dati par kopējo ar VTE un citiem cēloņiem saistīto mirstību ir norādīti 5. tabulā. Aprēķinātie nozīmīgas asiņošanas vērtējamie rezultāti ir parādīti tālāk 6. tabulā. 4. tabula. Nozīmīgu VTE un ar VTE saistītas mirstības analīze ārstēšanas periodā RE-MODEL un RE-

NOVATE ortopēdiskās ķirurģijas pētījumos Klīniskais pētījums Dabigatrāna eteksilāts

220 mg Dabigatrāna eteksilāts 150 mg

Enoksaparīns 40 mg

RE-NOVATE (gūžas locītava) N 909 888 917 Sastopamība (%) 28 (3,1) 38 (4,3) 36 (3,9) Riska attiecība pret enoksaparīnu 0,78 1,09

95% TI 0,48; 1,27 0,70; 1,70 RE-MODEL (ceļa locītava) N 506 527 511 Sastopamība (%) 13 (2,6) 20 (3,8) 18 (3,5) Riska attiecība pret enoksaparīnu 0,73 1,08

95% TI 0,36; 1,47 0,58; 2,01 5. tabula. Kopējās ar VTE un ar visiem cēloņiem saistītās mirstības analīze ārstēšanas periodā RE-MODEL un RE-NOVATE ortopēdiskās ķirurģijas pētījumos Klīniskais pētījums Dabigatrāna eteksilāts


Enoksaparīns 40 mg



95% TI 0,82; 1,13 0,92; 1,25

11

6. tabula. Nozīmīgas asiņošanas gadījumi katras terapijas gadījumā atsevišķi RE-MODEL un RE-NOVATE pētījumos

Klīniskais pētījums Dabigatrāna eteksilāts

220 mg Dabigatrāna eteksilāts

150 mg Enoksaparīns

40 mg RE-NOVATE (gūžas locītava) Ārstētie pacienti N 1146 1163 1154 NAG skaits N(%) 23 (2,0) 15 (1,3) 18 (1,8) RE-MODEL (ceļa locītava) Ārstētie pacienti N 679 703 694 NAG skaits N(%) 10 (1,5) 9 (1,3) 9 (1,3)

5.2 Farmakokinētiskās īpašības Pēc perorālas lietošanas dabigatrāna eteksilāts tiek strauji un pilnīgi pārvērsts par dabigatrānu, kas ir aktīvā forma plazmā. Priekšzāļu dabigatrāna eteksilāta šķelšana esterāžu katalizētā hidrolīzē līdz aktīvajai vielai dabigatrānam ir galvenā metaboliskā reakcija. Dabigatrāna absolūtā bioloģiskā pieejamība pēc perorālas Pradaxa lietošanas bija aptuveni 6,5%. Pēc iekšķīgas Pradaxa lietošanas veseliem brīvprātīgajiem dabigatrāna farmakokinētikai raksturīga strauja koncentrācijas palielināšanās plazmā, Cmax sasniedzot 0,5 - 2,0 stundas pēc lietošanas. Uzsūkšanās: Pētījumā, kurā tika vērtēta dabigatrāna eteksilāta uzsūkšanās 1-3 stundas pēc operācijas, tika konstatēta salīdzinoši lēna uzsūkšanās, salīdzinot ar absorbciju veseliem brīvprātīgajiem, turklāt raksturīga vienmērīga koncentrācijas un laika līkne bez liela koncentrācijas maksimuma plazmā. Maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta 6 stundas pēc lietošanas pēcoperācijas periodā blakusfaktoru, piemēram, anestēzijas, gastrointestinālas parēzes un ķirurģiskās iejaukšanās, ietekmes dēļ, kas nav atkarīga no perorālās zāļu formas. Turpmākā pētījumā tika pierādīts, ka lēna un aizkavēta uzsūkšanās parasti raksturīga tikai operācijas dienā. Turpmākās dienās dabigatrāna uzsūkšanās ir strauja, un maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta 2 stundās pēc zāļu lietošanas. Pārtika neietekmē dabigatrāna eteksilāta biopieejamību, taču aizkavē laiku līdz maksimālās koncentrācijas sasniegšanai plazmā par 2 stundām. Izkliede: Tika konstatēta zema (34 - 35%), no koncentrācijas neatkarīga dabigatrāna piesaistīšanās pie cilvēka plazmas proteīniem. Dabigatrāna izkliedes tilpums ir 60 – 70 litru, kas pārsniedz kopējo organisma šķidruma daudzumu un liecina par vidēju dabigatrāna izkliedi audos. Cmax un laukums zem koncentrācijas un laika līknes plazmā bija proporcionāls devai. Pēc Cmax dabigatrāna koncentrācija plazmā bieksponenciāli samazinās ar vidējo terminālo pusperiodu 12 - 14 stundas veseliem brīvprātīgajiem un 14 – 17 stundas pacientiem, kam veikta nopietna ortopēdiska operācija. Eliminācijas pusperiods nebija atkarīgs no devas. Metabolisms un eliminācija: Dabigatrāna metabolisms un izvadīšana tika pētīta pēc vienas radioaktīvi iezīmēta dabigatrāna devas intravenozas ievadīšanas veseliem vīriešiem. Pēc intravenozas devas ievadīšanas dabigatrāna radītā radioaktivitāte tika izvadīta galvenokārt ar urīnu (85%). Ar izkārnījumiem tika izvadīti 6% lietotās devas. 168 stundas pēc devas ievadīšanas kopējā izvadītā radioaktivitāte bija 88 - 94% ievadītās devas. Dabigatrāns tiek konjugēts, veidojot farmakoloģiski aktīvus acilglikuronīdus. Ir četri izomēri – 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acilglikuronīdi, un katrs no tiem veido mazāk par 10% kopējā dabigatrāna plazmā. Citu metabolītu zīmju daudzums bija nosakāms tikai ar ļoti jutīgām analīzes metodēm. Dabigatrāns tiek izvadīts galvenokārt nemainītā veidā ar urīnu ar aptuveno ātrumu 100 ml/min, kas atbilst glomerulārās filtrācijas ātrumam.

12

Īpašas pacientu grupas: Nieru mazspēja: Dabigatrāna kopējā iedarbība (AUC) pēc perorālas Pradaxa lietošanas brīvprātīgajiem ar vidēji smagu nieru mazspēju (CrCL 30 – 50 ml/min) ir aptuveni 2,7 reizes lielāka nekā brīvprātīgajiem bez nieru mazspējas. Nelielam brīvprātīgo skaitam ar smagu nieru mazspēju (CrCL 10 – 30 ml/min) dabigatrāna kopējā iedarbība (AUC) bija aptuveni 6 reizes lielāka un eliminācijas pusperiods aptuveni 2 reizes ilgāks nekā tas, kas novērots populācijā bez nieru mazspējas (skatīt apakšpunktus 4.2, 4.3 un 4.4). Vecāka gadagājuma pacienti: Specifiskos farmakokinētikas pētījumos ar vecāka gadagājuma indivīdiem novērota AUC palielināšanās par 40 - 60% un Cmax palielināšanās par vairāk nekā 25% salīdzinājumā ar jaunākiem indivīdiem. Populācijas farmakokinētikas pētījumos vērtēta dabigatrāna farmakokinētika pēc atkārtotu devu lietošanas pacientiem (līdz 88 g.v.). Novērotā dabigatrāna kopējās iedarbības palielināšanās korelēja ar vecuma izraisītā kreatinīna klīrensa samazināšanos (skatīt apakšpunktu 4.2 un 4.4). Aknu mazspēja: 12 indivīdiem ar vidēji smagu aknu mazspēju (Child Pugh B) netika konstatētas dabigatrāna kopējās iedarbības pārmaiņas salīdzinājumā ar 12 kontrolgrupas pārstāvjiem (skatīt apakšpunktus 4.2 un 4.4). Ķermeņa masa: Populācijas farmakokinētikas pētījumos vērtēta dabigatrāna farmakokinētika pacientiem ar ķermeņa masu no 48 līdz 120 kg. Ķermeņa masai bija neliela ietekme uz dabigatrāna plazmas klīrensu, izraisot lielāku kopējo ietekmi pacientiem ar mazu ķermeņa masu (skatīt apakšpunktu 4.2 un 4.4). Dzimums: Aktīvās vielas iedarbība sievietēm ir par aptuveni 40 %-50 % lielāka nekā vīriešiem, un devas pielāgošanu neiesaka. Etniskā izcelsme: Dabigatrāna farmakokinētika tika pētīta baltās rases un japāņu brīvprātīgajiem pēc atsevišķu un vairākkārtēju devu ievadīšanas. Etniskā izcelsme klīniski nozīmīgi neietekmē dabigatrāna farmakokinētiku. Nav pieejami farmakokinētikas dati melnādainajiem pacientiem. Farmakokinētiska mijiedarbība: In vitro mijiedarbības pētījumos nav konstatēta nekāda galveno citohroma P450 izoenzīmu inhibīcija vai indukcija. Tas ir apstiprināts in vivo pētījumos veseliem brīvprātīgajiem, kuriem nekonstatēja nekādu mijiedarbību starp šo terapiju un šādām aktīvām vielām: atorvastatīns (CYP3A4), digoksīns (P-glikoproteīna transportvielas mijiedarbība) un diklofenaks (CYP2C9). Dabigatrāna kopējā iedarbība veseliem indivīdiem palielinājās par 60% amiodarona klātbūtnē. 5.3 Preklīniskie dati par drošību Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošību, atkārtotu devu toksicitāti un genotoksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam. Atkārtotas devas toksicitātes pētījumos novēroto iedarbību radīja dabigatrāna pārmērīga farmakodinamiskā iedarbība. Ietekme uz mātīšu auglību, lietojot zāles pa 70 mg/kg (piecas reizes pārsniedz iedarbību plazmā pacientiem), izpaudās ar implantācijas biežuma mazināšanos un biežāku augļa zaudēšanu pirms implantācijas. Žurkām un trušiem devās, kas bija toksiskas mātītēm (5 - 10 reizes pārsniedza iedarbības apjomu plazmā pacientiem), tika novērota augļa ķermeņa masas un dzīvotspējas mazināšanās, kā arī augļu atšķirību palielināšanās. Pre- un postnatālā pētījumā embriju mirstības

13

palielināšanās tika novērota pēc devām, kas bija toksiskas mātītēm (deva atbilst iedarbības līmenim plazmā, kas ir 4 reizes lielāks par pacientiem novēroto). Dabigatrāna karcinogenitātes pētījumi vēl nav pabeigti. 6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA 6.1 Palīgvielu saraksts Kapsulas pildījums

• Vīnskābe • Akācija • Hipromeloze • Dimetikons 350 • Talks • Hidroksipropilceluloze

Kapsulas apvalks

• Carrageenan • Kālija hlorīds • Titāna dioksīds • Indigokarmīns (E132) • Saulrieta dzeltenais (E110) • Hipromeloze • Attīrīts ūdens

Melnā apdrukas tinte

• Šellaks • N-butilspirts • Izopropilspirts • Rūpnieciskais metilspirts • Melnais dzelzs oksīds (E172) • Attīrīts ūdens • Propilēnglikols

6.2 Nesaderība Nav piemērojama. 6.3 Uzglabāšanas laiks Blisteri un pudele: 2 gadi Pēc atvēršanas zāles jāizlieto 30 dienu laikā. 6.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Blisteriepakojums: Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma

14

Pudele: Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma. Uzglabāt pudeli cieši noslēgtu. 6.5 Iepakojuma veids un saturs Kastītē pa 1, 3 vai 6 blisterplāksnītēm (10 x 1, 30 x 1 vai 60 x 1 cietās kapsulas) apvalkotā, perforētā alumīnija blisteriepakojumā ar vienu devu kontūrligzdā. Alumīnija vienas devas blisteriepakojums ir pārklāts ar polivinilhlorīda vinilacetāta kopolimēru akrilātu (PVAKAK) un polivinilhlorīdu (PVH). Polipropilēna pudele ar skrūvējamu vāciņu ar 60 cietajām kapsulām. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6 Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un norādījumi par sagatavošanu lietošanai Izņemot Pradaxa kapsulas no blisteriepakojuma, lūdzu, sekojiet šādiem norādījumiem:

• Cietās kapsulas jāizņem no blisterplāksnītes noņemot klājošo foliju. • Cietās kapsulas nedrīkst spiest cauri blistera folijai. • Blistera foliju drīkst noņemt tikai tad, kad nepieciešama cietā kapsula.

Izņemot cieto kapsulu no pudeles, lūdzu, ievērojiet šādus norādījumus:

• Vāciņš atveras, to piespiežot un pagriežot. Neizlietotās zāles vai izlietotos materiālus jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. 7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Boehringer Ingelheim International GmbH D-55216 Ingelheim am Rhein Vācija 8. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(I) 9. REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS {GGGG. gada DD. mēnesis} 10. TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS {MM/GGGG} Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas zāļu aģentūras (EMEA) mājas lapā http://www.emea.europa.eu/.

15

1. ZĀĻU NOSAUKUMS Pradaxa 110 mg cietās kapsulas 2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katrā cietajā kapsulā ir 110 mg dabigatrāna eteksilāta (dabigatran etexilate) (mezilāta veidā). Palīgvielas: katrā cietajā kapsulā ir 3 mikrogrami saulrieta dzeltenā (E110) Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt apakšpunktā 6.1. 3. ZĀĻU FORMA Cietās kapsulas. Apdrukātas kapsulas ar gaiši zilu necaurspīdīgu vāciņu un krēmkrāsas necaurspīdīgu 1. izmēra korpusu, kurā ir dzeltenīgas pelletes. Vāciņam ir uzdrukāts Boehringer Ingelheim kompānijas simbols, korpusam – R110. 4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1 Terapeitiskās indikācijas Primārā venozu trombembolisku notikumu profilakse pieaugušiem pacientiem, kuriem veikta plānveida pilnīga gūžas locītavas protezēšana vai pilnīga ceļa locītavas protezēšana. 4.2 Devas un lietošanas veids Venozās trombembolijas (VTE) profilakse pacientiem pēc plānveida ceļa locītavas protezēšanas: Ieteicamā Pradaxa deva ir 220 mg vienu reizi dienā, lietojot 2 kapsulas pa 110 mg. Ārstēšana jāsāk ar vienu kapsulu iekšķīgi 1 – 4 stundas laikā pēc operācijas un pēc tam jāturpina ar 2 kapsulām vienu reizi dienā kopā 10 dienas. Venozās trombembolijas (VTE) profilakse pacientiem pēc plānveida gūžas locītavas protezēšanas: Ieteicamā Pradaxa deva ir 220 mg vienu reizi dienā, lietojot 2 kapsulas pa 110 mg. Ārstēšana jāsāk ar vienu kapsulu iekšķīgi 1 – 4 stundas laikā pēc operācijas un pēc tam jāturpina ar 2 kapsulām vienu reizi dienā kopā 28-35 dienas. Abu protezēšanas veidu gadījumā, ja hemostāze nav nodrošināta, terapijas sākšana jāaizkavē. Ja terapija netiek sākta operācijas dienā, tā jāsāk ar 2 kapsulām vienu reizi dienā. Īpašas pacientu grupas: Nieru darbības traucējumi: Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) terapija ar Pradaxa ir kontrindicēta (skatīt apakšpunktu 4.3). Par pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 30-50 ml/min) klīniskā pieredze ir ierobežota. Šo pacientu ārstēšanā jāievēro piesardzība. Ieteicamā deva ir 150 mg vienu reizi dienā kā 2 kapsulas pa 75 mg (skatīt apakšpunktu 4.4 un 5.1).

16

Pēc ceļa locītavas protezēšanas perorālā terapija jāsāk ar vienu kapsulu 1 – 4 stundas pēc operācijas pabeigšanas un tad jāturpina ar 2 kapsulām vienu reizi dienā 10 dienas. Pēc gūžas locītavas protezēšanas perorālā terapija jāsāk ar vienu kapsulu 1 – 4 stundas pēc operācijas pabeigšanas un tad jāturpina ar 2 kapsulām vienu reizi dienā 28-35 dienas. Vecāka gadagājuma pacienti: Klīniskā pieredze ar šo zāļu lietošanu vecāka gadagājuma pacientiem (> 75 gadu vecuma) ir ierobežota. Šo pacientu ārstēšanā jāievēro piesardzība. Ieteicamā deva ir 150 mg vienu reizi dienā kā 2 kapsulas pa 75 mg (skatīt apakšpunktu 4.4 un 5.1). Pēc ceļa locītavas protezēšanas perorālā terapija jāsāk ar vienu kapsulu 1 – 4 stundas pēc operācijas pabeigšanas un tad jāturpina ar 2 kapsulām vienu reizi dienā 10 dienas. Pēc gūžas locītavas protezēšanas perorālā terapija jāsāk ar vienu kapsulu 1 – 4 stundas pēc operācijas pabeigšanas un tad jāturpina ar 2 kapsulām vienu reizi dienā 28-35 dienas. Aknu darbības traucējumi: Pacienti ar paaugstinātu aknu enzīmu līmeni > 2 reizes virs normas augšējās robežas (NAR) tika izslēgti no klīniskiem pētījumiem. Tāpēc šai pacientu grupai Pradaxa lietošana nav ieteicama (skatīt apakšpunktus 4.4 un 5.2). Pirmsoperācijas standarta izmeklēšanas ietvaros jānosaka AlAT līmenis (skatīt apakšpunktu 4.4). Ķermeņa masa: Ir ļoti maz klīniskās pieredzes ar zāļu lietošanu ieteicamā devā pacientiem, kuru ķermeņa masa ir < 50 kg vai > 110 kg. Ievērojot pieejamos klīniskos un kinētiskos datus, devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt apakšpunktu 5.2), bet ieteicama cieša klīniskā uzraudzība (skatīt apakšpunktu 4.4). Pacienti ar paaugstinātu asinošanas risku pēc operācijām: Pacienti ar asiņošanas risku vai pacienti ar pārāk lielas zāļu kopējās iedarbības risku, īpaši pacienti ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 30 – 50 ml/min), jāārstē, ievērojot piesardzību (skatīt apakšpunktu 4.4 un 5.1). Bērni un pusaudži: Nav lietošanas pieredzes bērniem un pusaudžiem. Pradaxa lietošana nav ieteicama bērniem līdz 18 gadu vecumam, jo trūkst datu par drošību un efektivitāti. Pradaxa un amiodarona vienlaicīga lietošana: Pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem dabigatrāna eteksilātu un amiodaronu, PRADAXA deva ir jāsamazina līdz 150 mg dienā (skatīt apakšpunktu 4.5). Pāreja no ārstēšanas ar Pradaxa uz parenterālu antikoagulantu: Pirms pāriet no Pradaxa uz parenterālu antikoagulantu, ieteicams nogaidīt 24 stundas pēc pēdējās devas lietošanas (skatīt apakšpunktu 4.5).

17

Pāreja no ārstēšanas ar parenterālu antikoagulantu uz Pradaxa: Dati nav pieejami, tāpēc nav ieteicams sākt Pradaxa lietošanu pirms nākamās paredzētās parenterālā antikoagulanta devas ievadīšanas (skatīt apakšpunktu 4.5). Pradaxa jālieto, kapsulu norijot veselu, uzdzerot ūdeni, ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm. 4.3 Kontrindikācijas • Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no palīgvielām • Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (CrCl < 30 ml/min) • Aktīva, klīniski nozīmīga asiņošana • Organisks bojājums ar asiņošanas risku • Spontāni vai farmakoloģiski hemostāzes sistēmas traucējumi • Aknu darbības traucējumi vai aknu slimība ar sagaidāmu ietekmi uz dzīvildzi • Vienlaikus terapija ar hinidīnu (skatīt apakšpunktu 4.5) 4.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā Aknu darbības traucējumi: Pacienti ar paaugstinātu aknu enzīmu līmeni > 2 NAR tika izslēgti no kontrolētiem klīniskiem pētījumiem. Tāpēc šai pacientu grupai Pradaxa lietošana nav ieteicama. Pirmsoperācijas standarta izmeklēšanas ietvaros jānosaka AlAT līmenis. Hemorāģijas risks: Rūpīga klīniskā uzraudzība (pievēršot uzmanību asiņošanas vai anēmijas izpausmēm) ieteicama visā ārstēšanas laikā, īpaši šādos gadījumos, kad var būt palielināts asiņošanas risks: slimības, kas saistītas ar palielinātu asiņošanas risku, piemēram, iedzimti vai iegūti asinsreces traucējumi, trombocitopēnija vai funkcionāli trombocītu defekti, aktīva čūlaina kuņģa un zarnu trakta slimība, nesen veikta biopsija vai nopietna trauma, nesena intrakraniāla asiņošana vai veikta smadzeņu, muguras smadzeņu vai acs operācija, bakteriāls endokardīts. Pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem ir palielināta dabigatrāna kopējā iedarbība. Dati par pacientiem < 50 kg un vecāka gadagājuma pacientiem ir ierobežoti (skatīt apakšpunktu 4.2 un 5.2). Šādos gadījumos visā terapijas laikā Pradaxa jālieto piesardzīgi un nepieciešama cieša medicīniskā uzraudzība (jāpārbauda asiņošanas vai anēmijas izpausmes) (skatīt apakšpunktu 4.2). Ja rodas smaga asiņošana, terapija jāpārtrauc un jānoskaidro asiņošanas iemesls (skatīt apakšpunktu 4.9). Līdzekļus, kas palielina asiņošanas risku, nedrīkst lietot vienlaikus ar Pradaxa, vai arī tie jālieto piesardzīgi (skatīt apakšpunktu 4.5). Pacienti ar augstu mirstības risku pēc ķirurģiskām operācijām un iekšējiem trombembolisku komplikāciju riska faktoriem: Nav pietiekami daudz datu par dabigatrāna lietošanas drošību un efektivitāti pacientiem ar augstu ķirurģiskās mirstības risku, tādēļ šādu pacientu ārstēšanā jāievēro piesardzība. Spinālā anestēzija/epidurālā anestēzija/lumbālpunkcija: Pacientiem, kam tiek veikta nopietna ortopēdiska operācija un vienlaikus ar dabigatrāna lietošanu tiek veikta spināla/epidurāla anestēzija vai lumbālpunkcija, nevar izslēgt epidurālas vai spinālas hematomas rašanos, kas var izraisīt ilglaika vai pastāvīgu paralīzi. Šo reto komplikāciju risks var

18

palielināties, pēc operācijas lietojot pastāvīgu epidurālo katetru vai vienlaikus lietojot citus medikamentus, kas ietekmē hemostāzi. Tādēļ Pradaxa lietošana nav ieteicama pacientiem, kuriem tiek veikta anestēzija un pēc operācijas tiek atstāts pastāvīgs epidurālais katetrs. Pirmā Pradaxa deva jālieto ne ātrāk par divām stundām pēc katetra izņemšanas. Šādiem pacientiem bieži jāpārbauda neiroloģisku pazīmju un simptomu esamība. Gūžas lūzuma operācija: Nav datu par Pradaxa lietošanu pacientiem, kuriem tiek veikta gūžas lūzuma operācija. Tādēļ šādā gadījumā terapija nav ieteicama. Krāsvielas: Pradaxa cietās kapsulas satur krāsvielu - saulrieta dzelteno (E110), kura var izraisīt alerģiskas reakcijas. 4.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem. Antikoagulanti un trombocītu salipšanu inhibējoši līdzekļi: Vienlaikus ar Pradaxa nedrīkst veikt ārstēšanu ar šādiem līdzekļiem: nefrakcionēti heparīni un heparīna atvasinājumi, mazmolekulāri heparīni (LMWH), fondaparinukss, dezirudīns, trombolītiski līdzekļi, GPIIb/IIIa receptoru antagonisti, klopidogrels, tiklopidīns, dekstrāns, sulfīnpirazons un K vitamīna antagonisti. Jāatzīmē, ka nefrakcionētos heparīnus var ievadīt devā, kas nepieciešama centrālā venozā vai arteriālā katetra darbības nodrošināšanai (skatīt apakšpunktu 4.2 un 4.4). Mijiedarbības, kas saistītas ar dabigatrāna eteksilāta un dabigatrāna metabolisma īpašībām: Dabigatrāna eteksilātu un dabigatrānu nemetabolizē citohroma P450 sistēma, un tie in vitro neietekmē cilvēka citohroma P450 enzīmus. Tāpēc ar dabigatrānu nav paredzama šāda veida mijiedarbība. NPL: Pradaxa lietojot vienlaikus ar diklofenaku, abu zāļu iedarbība plazmā palika nemainīga, kas liecina, ka starp dabigatrāna eteksilātu un diklofenaku nav mijiedarbības. Tā kā pastāv asiņošanas risks, īpaši lietojot NPL, kuru eliminācijas pusperiods ir > 12 stundām, ieteicama rūpīga asiņošanas izpausmju uzraudzība (skatīt apakšpunktu 4.4.). Mijiedarbība ar transportproteīniem: Amiodarons: Amiodarons ir izplūdes transportproteīna P-glikoproteīna inhibitors, bet dabigatrāna eteksilāts – šī transportproteīna substrāts. Pradaxa lietojot vienlaikus ar amiodaronu, amiodarona un tā aktīvā metabolīta DEA uzsūkšanās apjoms un ātrums būtībā nemainījās. Dabigatrāna AUC un Cmax palielinājās par attiecīgi aptuveni 60% un 50%. Mijiedarbības mehānisms vēl nav līdz galam noskaidrots. Ņemot vērā amiodarona ilgo pussabrukšanas periodu, zāļu mijiedarbība iespējama vairākas nedēļas pēc amiodarona lietošanas pārtraukšanas. Pacientiem, kuri vienlaicīga saņem dabigatrāna eteksilātu un amiodaronu, Pradaxa deva jāsamazina līdz 150 mg dienā (skatīt apakšpunktu 4.2).

19

P-glikoproteīna inhibitori: Jāievēro piesardzība, lietojot vienlaicīgi ar spēcīgiem P-glikoproteīna inhibitoriem, piemēram, verapamilu, klaritromicīnu un citiem. P-glikoproteīna inhibitora hinidīna lietošana ir kontrindicēta (skatīt apakšpunktu 4.3). P-glikoproteīna induktori: Spēcīgi P-glikoproteīna induktori, piemēram, rifampicīns un asinszāle (Hypericum perforatum), var samazināt dabigatrāna sistēmisko ietekmi. Lietojot šos līdzekļus vienlaicīgi, jāievēro piesardzība. Digoksīns: Pētījumā, kurā piedalījušies 24 veseli cilvēki, Pradaxa lietojot vienlaikus ar digoksīnu, netika novērotas digoksīna iedarbības un klīniski nozīmīgas dabigatrāna iedarbības pārmaiņas. Kuņģa pH: Pantoprazols: Pradaxa lietojot vienlaikus ar pantoprazolu, tika novērota dabigatrāna laukuma zem plazmas koncentrācijas un laika līknes samazināšanās par aptuveni 30%. Pantoprazols un citi protonu sūkņa inhibitori tika lietoti vienlaikus ar Pradaxa klīniskajos pētījumos, un ietekme uz asiņošanu vai efektivitāti netika novērota. Ranitidīns: ranitidīna lietošanai vienlaikus ar Pradaxa nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz dabigatrāna uzsūkšanās apjomu. 4.6 Grūtniecība un zīdīšana Grūtniecība: Nav adekvātu datu par Pradaxa lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt apakšpunktu 5.3.). Potenciālais risks cilvēkiem nav zināms. Sievietēm reproduktīvā vecumā jāizvairās no grūtniecības iestāšanās dabigatrāna eteksilāta terapijas laikā. Pradaxa nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien nav absolūtas nepieciešamības. Zīdīšanas periods: Nav klīnisku datu par dabigatrāna ietekmi uz zīdaiņiem zīdīšanas periodā. Ārstēšanas laikā ar dabigatrānu zīdīšana ir jāpārtrauc. 4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. 4.8 Nevēlamās blakusparādības Kopumā 10 084 pacienti tika ārstēti 4 aktīvi kontrolētos VTE profilakses pētījumos ar vismaz vienu zāļu devu. No tiem 5419 tika ārstēti ar 150 mg vai 220 mg Pradaxa dienā, bet 389 saņēma par 150 mg mazāku dienas devu un 1168 saņēma par 220 mg lielāku dienas devu. Visbiežāk ziņotās blakusparādības ir asiņošana, kas rodas kopumā aptuveni 14% pacientu: smagas asiņošanas gadījumu biežums (tajā skaitā brūces asiņošanas) ir mazāks nekā 2%. 1. tabulā norādīts pacientu daudzums (%), kuriem atkarībā no devas divos galvenos klīniskajos pētījumos VTE profilakses laikā radās asiņošanas epizodes

20

1. tabula. Galvenā gūžas un ceļa locītavas pētījumā novērotās asiņošanas epizodes, kas iedalītas smagās un jebkādās asiņošanas epizodēs. Dabigatrāna



Enoksaparīns N (%)

Ārstēto pacientu skaits 1866 (100,0) 1825 (100,0) 1848 (100,0) Smagas asiņošanas epizodes 24 (1,3) 33 (1,8) 27 (1,5) Jebkādas asiņošanas epizodes 258 (13,8) 251 (13,8) 247 (13,4)

2. tabulā blakusparādības iedalītas pēc SOG un biežuma, izmantojot šādu dalījumu: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100, <1/10), retāk (≥1/1000, <1/100), reti (≥1/10 000, <1/1000), ļoti reti (<1/10 000). SOG / Ieteiktais termins Dabigatrāna eteksilāts

150 mg N (%)


Enoksaparīns N (%)

Ārstēto pacientu skaits 2737 (100) 2682 (100) 3108 (100) Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Bieži Anēmija 110 (4,0) 117 (4,4) 141 (4,5) Retāk Trombocitopēnija 5 (0,2) 2 (0,1) 5 (0,2) Asinsvadu sistēmas traucējumi Bieži Hematoma 38 (1,4) 37 (1,4) 55 (1,8) Traumatiska hematoma 37 (1,4) 41 (1,5) 51 (1,6) Brūces asiņošana 35 (1,3) 28 (1,0) 31 (1,0) Retāk Asiņošana 5 (0,2) 18 (0,7) 21 (0,7)

Respiratorās, krūšu kurvja un videnes slimības Retāk Deguna asiņošana 19 (0,7) 15 (0,6) 13 (0,4)

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Bieži Kuņģa-zarnu trakta asiņošana 33 (1,2) 17 (0,6) 20 (0,6) Retāk Asiņošana no taisnās zarnas 12 (0,4) 15 (0,6) 20 (0,6) Hemoroidāla asiņošana 4 (0,2) 8 (0,3) 2 (0,1)

Aknu un/vai žultsceļu traucējumi Retāk Paaugstināts alanīna aminotransferāzes līmenis

18 (0,7) 7 (0,3) 28 (0,9)

Paaugstināts aspartāta aminotransferāzes līmenis

9 (0,3) 5 (0,2) 15 (0,5)

Traucēta aknu darbība/izmainīti aknu funkcionālie rādītāji

6 (0,2) 10 (0,4) 7 (0,2)

Paaugstināts aknu enzīmu līmenis

4 (0,2) 5 (0,2) 11 (0,4)

Hiperbilirubinēmija 4 (0,1) 3 (0,1) 4 (0,1) Paaugstināts transamināžu līmenis

0 (0,0) 2 (0,1) 1 (0,0)

Ādas un zemādas audu bojājumi Bieži Hemorāģijas ādā 45 (1,6) 57 (2,1) 61 (2,0)

21

SOG / Ieteiktais termins Dabigatrāna eteksilāts 150 mg N (%)


Enoksaparīns N (%)

Skeleta muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Retāk Hemartroze 9 (0,3) 7 (0,3) 17 (0,6)

Nieru un urīnceļu traucējumi Bieži Hematūrija 38 (1,4) 33 (1,4) 25 (0,8)

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Retāk Asiņošana injekcijas vietā 21 (0,8) 19 (0,7) 27 (0,9) Asiņaini izdalījumi 2 (0,1) 6 (0,2) 6 (0,2) Katetrizācijas vietas asiņošana 2 (0,1) 1 (0,0) 7 (0,2)

Izmeklējumi Bieži Samazināts hemoglobīna daudzums

45 (1,6)

35 (1,3)

74 (2,4)

Retāk Pazemināts hematokrīts 0, (0,0) 6 (0,2) 4 (0,1)

Ievainojumi, saindēšanās un procedūru komplikācijas Bieži Izdalījumi no brūces 130 (4,8) 130 (4,9) 93 (3,0) Anēmija pēc operācijas 99 (3,6) 87 (3,2) 120 (3,7) Hematoma pēc manipulācijas 66 (2,4) 45 (1,7) 78 (2,5) Asiņošana pēc manipulācijas 37 (1,4) 54 (2,0) 56 (1,8) Izdalījumi pēc manipulācijas 31 (1,1) 34 (1,3) 31 (1,0) Ķirurģiskas un medicīniskas procedūras Retāk Drenēšana pēc operācijas 11 (0,4) 13 (0,5) 16 (0,5) Brūces drenēšana 1 (0,0) 4 (0,2) 2 (0,1)

Papildus ziņotajiem ALAT rezultātiem 3. fāzes pētījumos konstatēti šādi laboratoriski ķīmiskie dati, kas parādīti 3. tabulā. 3. tabula. ALAT izmeklējumu rezultāti laboratorijā Dabigatrāna



Enoksaparīns N (%)

Kopējais gadījumu skaits, kad alanīna aminotransferāzes līmenis paaugstināts 3 x NAR

68 (2,5) 58 (2,2) 95 (3,5)

4.9 Pārdozēšana Nav antidota pret dabigatrānu. Par ieteiktajām lielāka dabigatrāna eteksilāta deva pakļauj pacientu palielinātam asiņošanas riskam. Hemorāģisku komplikāciju gadījumā ārstēšana ir jāpārtrauc un jāizmeklē asiņošanas cēlonis. Tā kā dabigatrāns tiek izvadīts galvenokārt caur nierēm, jāsaglabā adekvāta diurēze. Jāapsver atbilstošas ārstēšanas, piemēram, ķirurģiskas hemostāzes vai svaigi sasaldētas plazmas pārliešanas, sākšana. Dabigatrāns ir dializējams; klīniskajos pētījumos nav iegūta klīniska pieredze, kas pierādītu šāda ārstēšanas paņēmiena lietderību.

22

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS 5.1 Farmakodinamiskās īpašības Farmakoterapeitiskā grupa: tiešas darbības trombīna inhibitori, ATĶ kods: B01AE07 Dabigatrāna eteksilāts ir mazas molekulas priekšzāles, kurām nav nekādas farmakoloģiskas aktivitātes. Pēc perorālas lietošanas dabigatrāna eteksilāts strauji uzsūcas un tiek pārvērsts par dabigatrānu esterāzes katalizētā hidrolīzē plazmā un aknās. Dabigatrāns ir spēcīgs, konkurētspējīgs, atgriezenisks, tiešs trombīna inhibitors. Tā ir galvenā aktīvā viela plazmā. Trombīns (serīna proteāze) nodrošina fibrinogēna pārveidošanos par fibrīnu asinsreces ķēdē, tāpēc tā nomākšana kavē trombu veidošanos. Dabigatrāns inhibē arī brīvo trombīnu, ar fibrīnu saistīto trombīnu un trombīna izraisīto trombocītu agregāciju. In-vivo un ex-vivo dzīvnieku pētījumos pierādīta dabigatrāna antitrombotiskā un antikoagulanta iedarbība pēc intravenozas ievadīšanas un dabigatrāna eteksilāta iedarbība pēc perorālas ievadīšanas dažādos dzīvnieku trombozes modeļos. Balstoties uz II fāzes klīnisko pētījumu rezultātiem, var apgalvot, ka pastāv skaidri izteikta sakarība starp dabigatrāna koncentrāciju plazmā un antikoagulējošās iedarbības pakāpi. Sagaidāms, ka dabigatrāna maksimālā koncentrācija plazmā pēc līdzsvara (pēc 3. dienas) iestāšanās, kas noteikta 2 – 4 stundas pēc 220 mg dabigatrāna eteksilāta lietošanas, būs aptuveni 270 ng/ml, bet sagaidāmais intervāls 80 – 460 ng/ml. Sagaidāms, ka dabigatrāna zemākā koncentrācija, kas noteikta dozēšanas intervāla beigās (24 stundas pēc pēdējās dabigatrāna 220 mg devas), būs aptuveni 40 ng/ml, bet sagaidāmais intervāls 10-90 ng/ml. Etniskā izcelsme: Vairāk nekā 99% informācijas par efektivitāti un drošību ir gūta no baltās rases pārstāvjiem. Klīniskie pētījumi par venozās trombembolijas (VTE) profilaksi pēc lielas locītavu protezēšanas operācijas: Divos lielos randomizētos, paralēlu grupu, dubultmaskētos devas apstiprināšanas pētījumos pacienti, kuriem tiek veikta plānveida liela ortopēdiska operācija (ceļa locītavas protezēšanas operācija un gūžas locītavas protezēšanas operācija), saņēma Pradaxa 75 mg vai 110 mg 1 - 4 stundu laikā pēc operācijas un pēc tam 150 mg vai 220 mg dienā, nodrošinot hemostāzi, vai enoksaparīnu 40 mg dienā pirms operācijas un pēc tam katru dienu. RE-MODEL pētījumā (ceļa locītavas protezēšana) ārstēšana ilga 6 – 10 dienas un RE-NOVATE pētījumā (gūžas locītavas protezēšana) - 28 – 35 dienas. Kopumā tika ārstēti attiecīgi 2076 pacienti (celis) un 3494 (gūža). Kopējais visa veida VTE (tajā skaitā PATE, proksimālas un distālas DzVT, kā simptomātiskas, tā asimptomātiskas, noteiktas ar parasto venogrāfiju) un citu iemeslu izraisīto nāves gadījumu skaits bija abu pētījumu primārais mērķis. Kopējais nozīmīgas VTE (tajā skaitā PATE un proksimālas DzVT, kā simptomātiskas, tā asimptomātiskas, noteiktas ar parasto venogrāfiju) un citu iemeslu izraisīto nāves gadījumu skaits bija abu pētījumu sekundārais galarezultāts un tiek uzskatīts par klīniski atbilstošāku. Abu pētījumu rezultati parādīja, ka Pradaxa 220 mg un 150 mg antitrombotiskais efekts statistiski nav mazāks kā enoksaparīnam attiecībā uz kopējo VTE un visa veida cēloņu mirstību. Rezultāti attiecībā uz nozīmīgu VTE un ar VTE saistītu mirstību 150 mg devai bija nedaudz sliktāki kā enoksaparīnam (4. tabula). Labāki rezultāti bija 220 mg devai, kura attiecībā uz nozīmīgu VTE uzrādīja nedaudz labākus rezultātus kā enoksaparīns (4. tabula). Klīniskie pētījumi tika veikti pacientu populācijā ar vidējo vecumu > 65 gadiem.

23

3.fāzes klīniskajos pētījumos netika novērotas atšķirības attiecībā uz efektivitāti un drošību starp vīriešiem un sievietēm. RE-MODEL un RE-NOVATE pētījumu populācijā (ārstēti 5539 pacienti) 51% vienlaicīgi bija hipertensija, 9% diabēts, 9% koronāro artēriju slimība un 20% venozā nepietiekamība anamnēzē. Neviena no šīm slimībām neietekmēja dabigatrāna iedarbību attiecībā uz VTE profilaksi vai asiņošanas biežumu. Nozīmīgu VTE un ar VTE saistītas mirstības vērtējamo rezultātu dati bija homogēni attiecībā uz primāro efektivitātes galarezultātu un ir norādīti 4. tabulā. Dati par kopējo ar VTE un citiem cēloņiem saistīto mirstību ir norādīti 5. tabulā. Aprēķinātie nozīmīgas asiņošanas vērtējamie rezultāti ir parādīti tālāk 6. tabulā. 4. tabula. Nozīmīgu VTE un ar VTE saistītas mirstības analīze ārstēšanas periodā RE-MODEL un RE-

NOVATE ortopēdiskās ķirurģijas pētījumos Klīniskais pētījums Dabigatrāna eteksilāts


Enoksaparīns 40 mg



95% TI 0,36; 1,47 0,58; 2,01 5. tabula. Kopējās ar VTE un ar visiem cēloņiem saistītās mirstības analīze ārstēšanas periodā RE-MODEL un RE-NOVATE ortopēdiskās ķirurģijas pētījumos Klīniskais pētījums Dabigatrāna eteksilāts


Enoksaparīns 40 mg



95% TI 0,82; 1,13 0,92; 1,25

24

6. tabula. Nozīmīgas asiņošanas gadījumi katras terapijas gadījumā atsevišķi RE-MODEL un RE-NOVATE pētījumos

Klīniskais pētījums Dabigatrāna eteksilāts


Enoksaparīns 40 mg

RE-NOVATE (gūžas locītava) Ārstētie pacienti N 1146 1163 1154 NAG skaits N(%) 23 (2,0) 15 (1,3) 18 (1,8) RE-MODEL (ceļa locītava) Ārstētie pacienti N 679 703 694 NAG skaits N(%) 10 (1,5) 9 (1,3) 9 (1,3)

5.2 Farmakokinētiskās īpašības Pēc perorālas lietošanas dabigatrāna eteksilāts tiek strauji un pilnīgi pārvērsts par dabigatrānu, kas ir aktīvā forma plazmā. Priekšzāļu dabigatrāna eteksilāta šķelšana esterāžu katalizētā hidrolīzē līdz aktīvajai vielai dabigatrānam ir galvenā metaboliskā reakcija. Dabigatrāna absolūtā bioloģiskā pieejamība pēc perorālas Pradaxa lietošanas bija aptuveni 6,5%. Pēc iekšķīgas Pradaxa lietošanas veseliem brīvprātīgajiem dabigatrāna farmakokinētikai raksturīga strauja koncentrācijas palielināšanās plazmā, Cmax sasniedzot 0,5 - 2,0 stundas pēc lietošanas. Uzsūkšanās: Pētījumā, kurā tika vērtēta dabigatrāna eteksilāta uzsūkšanās 1-3 stundas pēc operācijas, tika konstatēta salīdzinoši lēna uzsūkšanās, salīdzinot ar absorbciju veseliem brīvprātīgajiem, turklāt raksturīga vienmērīga koncentrācijas un laika līkne bez liela koncentrācijas maksimuma plazmā. Maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta 6 stundas pēc lietošanas pēcoperācijas periodā blakusfaktoru, piemēram, anestēzijas, gastrointestinālas parēzes un ķirurģiskās iejaukšanās, ietekmes dēļ, kas nav atkarīga no perorālās zāļu formas. Turpmākā pētījumā tika pierādīts, ka lēna un aizkavēta uzsūkšanās parasti raksturīga tikai operācijas dienā. Turpmākās dienās dabigatrāna uzsūkšanās ir strauja, un maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta 2 stundās pēc zāļu lietošanas. Pārtika neietekmē dabigatrāna eteksilāta biopieejamību, taču aizkavē laiku līdz maksimālās koncentrācijas sasniegšanai plazmā par 2 stundām. Izkliede: Tika konstatēta zema (34 - 35%), no koncentrācijas neatkarīga dabigatrāna piesaistīšanās pie cilvēka plazmas proteīniem. Dabigatrāna izkliedes tilpums ir 60 – 70 litru, kas pārsniedz kopējo organisma šķidruma daudzumu un liecina par vidēju dabigatrāna izkliedi audos. Cmax un laukums zem koncentrācijas un laika līknes plazmā bija proporcionāls devai. Pēc Cmax dabigatrāna koncentrācija plazmā bieksponenciāli samazinās ar vidējo terminālo pusperiodu 12 - 14 stundas veseliem brīvprātīgajiem un 14 – 17 stundas pacientiem, kam veikta nopietna ortopēdiska operācija. Eliminācijas pusperiods nebija atkarīgs no devas. Metabolisms un eliminācija: Dabigatrāna metabolisms un izvadīšana tika pētīta pēc vienas radioaktīvi iezīmēta dabigatrāna devas intravenozas ievadīšanas veseliem vīriešiem. Pēc intravenozas devas ievadīšanas dabigatrāna radītā radioaktivitāte tika izvadīta galvenokārt ar urīnu (85%). Ar izkārnījumiem tika izvadīti 6% lietotās devas. 168 stundas pēc devas ievadīšanas kopējā izvadītā radioaktivitāte bija 88 - 94% ievadītās devas. Dabigatrāns tiek konjugēts, veidojot farmakoloģiski aktīvus acilglikuronīdus. Ir četri izomēri – 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acilglikuronīdi, un katrs no tiem veido mazāk par 10% kopējā dabigatrāna plazmā. Citu metabolītu zīmju daudzums bija nosakāms tikai ar ļoti jutīgām analīzes metodēm. Dabigatrāns tiek izvadīts galvenokārt nemainītā veidā ar urīnu ar aptuveno ātrumu 100 ml/min, kas atbilst glomerulārās filtrācijas ātrumam.

25

Īpašas pacientu grupas: Nieru mazspēja: Dabigatrāna kopējā iedarbība (AUC) pēc perorālas Pradaxa lietošanas brīvprātīgajiem ar vidēji smagu nieru mazspēju (CrCL 30 – 50 ml/min) ir aptuveni 2,7 reizes lielāka nekā brīvprātīgajiem bez nieru mazspējas. Nelielam brīvprātīgo skaitam ar smagu nieru mazspēju (CrCL 10 – 30 ml/min) dabigatrāna kopējā iedarbība (AUC) bija aptuveni 6 reizes lielāka un eliminācijas pusperiods aptuveni 2 reizes ilgāks nekā tas, kas novērots populācijā bez nieru mazspējas (skatīt apakšpunktus 4.2, 4.3 un 4.4). Vecāka gadagājuma pacienti: Specifiskos farmakokinētikas pētījumos ar vecāka gadagājuma indivīdiem novērota AUC palielināšanās par 40 - 60% un Cmax palielināšanās par vairāk nekā 25% salīdzinājumā ar jaunākiem indivīdiem. Populācijas farmakokinētikas pētījumos vērtēta dabigatrāna farmakokinētika pēc atkārtotu devu lietošanas pacientiem (līdz 88 g.v.). Novērotā dabigatrāna kopējās iedarbības palielināšanās korelēja ar vecuma izraisītā kreatinīna klīrensa samazināšanos (skatīt apakšpunktu 4.2 un 4.4). Aknu mazspēja: 12 indivīdiem ar vidēji smagu aknu mazspēju (Child Pugh B) netika konstatētas dabigatrāna kopējās iedarbības pārmaiņas salīdzinājumā ar 12 kontrolgrupas pārstāvjiem (skatīt apakšpunktus 4.2 un 4.4). Ķermeņa masa: Populācijas farmakokinētikas pētījumos vērtēta dabigatrāna farmakokinētika pacientiem ar ķermeņa masu no 48 līdz 120 kg. Ķermeņa masai bija neliela ietekme uz dabigatrāna plazmas klīrensu, izraisot lielāku kopējo ietekmi pacientiem ar mazu ķermeņa masu (skatīt apakšpunktu 4.2 un 4.4). Dzimums: Aktīvās vielas iedarbība sievietēm ir par aptuveni 40 %-50 % lielāka nekā vīriešiem, un devas pielāgošanu neiesaka. Etniskā izcelsme: Dabigatrāna farmakokinētika tika pētīta baltās rases un japāņu brīvprātīgajiem pēc atsevišķu un vairākkārtēju devu ievadīšanas. Etniskā izcelsme klīniski nozīmīgi neietekmē dabigatrāna farmakokinētiku. Nav pieejami farmakokinētikas dati melnādainajiem pacientiem. Farmakokinētiska mijiedarbība: In vitro mijiedarbības pētījumos nav konstatēta nekāda galveno citohroma P450 izoenzīmu inhibīcija vai indukcija. Tas ir apstiprināts in vivo pētījumos veseliem brīvprātīgajiem, kuriem nekonstatēja nekādu mijiedarbību starp šo terapiju un šādām aktīvām vielām: atorvastatīns (CYP3A4), digoksīns (P-glikoproteīna transportvielas mijiedarbība) un diklofenaks (CYP2C9). Dabigatrāna kopējā iedarbība veseliem indivīdiem palielinājās par 60% amiodarona klātbūtnē. 5.3 Preklīniskie dati par drošību Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošību, atkārtotu devu toksicitāti un genotoksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam. Atkārtotas devas toksicitātes pētījumos novēroto iedarbību radīja dabigatrāna pārmērīga farmakodinamiskā iedarbība. Ietekme uz mātīšu auglību, lietojot zāles pa 70 mg/kg (piecas reizes pārsniedz iedarbību plazmā pacientiem), izpaudās ar implantācijas biežuma mazināšanos un biežāku augļa zaudēšanu pirms implantācijas. Žurkām un trušiem devās, kas bija toksiskas mātītēm (5 - 10 reizes pārsniedza iedarbības apjomu plazmā pacientiem), tika novērota augļa ķermeņa masas un dzīvotspējas

26

mazināšanās, kā arī augļu atšķirību palielināšanās. Pre- un postnatālā pētījumā embriju mirstības palielināšanās tika novērota pēc devām, kas bija toksiskas mātītēm (deva atbilst iedarbības līmenim plazmā, kas ir 4 reizes lielāks par pacientiem novēroto). Dabigatrāna karcinogenitātes pētījumi vēl nav pabeigti. 6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA 6.1 Palīgvielu saraksts Kapsulas pildījums

• Vīnskābe • Akācija • Hipromeloze • Dimetikons 350 • Talks • Hidroksipropilceluloze

Kapsulas apvalks

• Carrageenan • Kālija hlorīds • Titāna dioksīds • Indigokarmīns (E132) • Saulrieta dzeltenais (E110) • Hipromeloze • Attīrīts ūdens

Melnā apdrukas tinte

• Šellaks • N-butilspirts • Izopropilspirts • Rūpnieciskais metilspirts • Melnais dzelzs oksīds (E172) • Attīrīts ūdens • Propilēnglikols

6.2 Nesaderība Nav piemērojama. 6.3 Uzglabāšanas laiks Blisteri un pudele: 2 gadi Pēc atvēršanas zāles jāizlieto 30 dienu laikā. 6.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Blisteriepakojums: Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma

27

Pudele: Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma. Uzglabāt pudeli cieši noslēgtu. 6.5 Iepakojuma veids un saturs Kastītē pa 1, 3 vai 6 blisterplāksnītēm (10 x 1, 30 x 1 vai 60 x 1 cietās kapsulas) apvalkotā, perforētā alumīnija blisteriepakojumā ar vienu devu kontūrligzdā. Alumīnija vienas devas blisteriepakojums ir pārklāts ar polivinilhlorīda vinilacetāta kopolimēru akrilātu (PVAKAK) un polivinilhlorīdu (PVH). Polipropilēna pudele ar skrūvējamu vāciņu ar 60 cietajām kapsulām. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6 Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un norādījumi par sagatavošanu lietošanai Izņemot Pradaxa kapsulas no blisteriepakojuma, lūdzu, sekojiet šādiem norādījumiem:

• Cietās kapsulas jāizņem no blisterplāksnītes noņemot klājošo foliju. • Cietās kapsulas nedrīkst spiest cauri blistera folijai. • Blistera foliju drīkst noņemt tikai tad, kad nepieciešama cietā kapsula.

Izņemot cieto kapsulu no pudeles, lūdzu, ievērojiet šādus norādījumus:

• Vāciņš atveras, to piespiežot un pagriežot. Neizlietotās zāles vai izlietotos materiālus jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. 7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Boehringer Ingelheim International GmbH D-55216 Ingelheim am Rhein Vācija 8. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(I) 9. REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS {GGGG. gada DD. mēnesis} 10. TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS {MM/GGGG} Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas zāļu aģentūras (EMEA) mājas lapā http://www.emea.europa.eu/.

28

PIELIKUMS II A. <BIOLOĢISKI AKTĪVĀS (-O) VIELAS (-U) RAŽOTĀJS(-I)

UN >RAŽOŠANAS LICENCES ĪPAŠNIEKS(-I), KURŠ(-I) ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI

B. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NOSACĪJUMI

29

A. <BIOLOĢISKI AKTĪVĀS(-O) VIELAS (-U) RAŽOTĀJS(-I) UN >RAŽOŠANAS LICENCES ĪPAŠNIEKS(-I), KURŠ(-I) ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI

Bioloģiski aktīvās vielas ražotāja(-u) nosaukums un adrese Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Vācija. B. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NOSACĪJUMI • NOSACĪJUMI UN IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ PIEGĀDI UN LIETOŠANU,

KAS UZLIKTI REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKAM Recepšu zāles. • NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU

ŠO ZĀĻU LIETOŠANU Nav piemērojama. • CITI NOSACĪJUMI Zāļu uzraudzības sistēma Zāļu reģistrācijas apliecības īpašnieks nodrošina zāļu uzraudzības sistēmas, kā tas paredzēts Moduļa 1.8.1. versijas Nr. 4 (30/07/2007) zāļu reģistrācijas iesniegumā, esamību un darbību pirms un kamēr zāles atrodas tirgū. Riskvadības plāns Zāļu reģistrācijas apliecības īpašnieks apņemas veikt pētījumus un papildus zāļu uzraudzības aktivitātes, kas aprakstītas zāļu uzraudzības plānā, Moduļa 1.8.2. riskvadības plāna (RVP) versijā Nr. 1 (11/01/2007), kā arī no tā izrietošus RVP jauninājumus, kas saskaņoti CHMP. Kā paredz CHMP humāno zāļu riskvadības plāna vadlīnijas, atjaunināts RVP jāiesniedz vienlaicīgi ar nākošo periodiski atjaunināto drošības ziņojumu (PADZ). Papildus tam, atjaunināts RVP jāiesniedz:

• Ja tiek saņemta informācija, kas var ietekmēt esošās drošības specifikācijas, zāļu uzraudzības plānu vai riska mazināšanas pasākumus

• 60 dienu laikā pēc svarīga (zāļu uzraudzības vai riska mazināšanas) pavērsiena sasniegšanas • Pēc EMEA pieprasījuma

30

PIELIKUMS III

MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA

31

A. MARĶĒJUMA TEKSTS

32

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE 75 mg BLISTERIEM 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Pradaxa 75 mg cietās kapsulas Dabigatran etexilate 2. AKTĪVĀS(O) VIELAS(U) NOSAUKUMS(I) UN DAUDZUMS(I) Katra cietā kapsula satur 75 mg dabigatrāna eteksilāta (mezilāta formā) 3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur saulrieta dzelteno (E 110) (vairāk informācijas skatīt lietošanas instrukcijā) 4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 10 x 1 cietās kapsulas 30 x 1 cietās kapsulas 60 x 1 cietās kapsulas 5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS Iekšķīgai lietošanai. Nedrīkst sakošļāt. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. 6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEPIEEJAMĀ UN

NEREDZAMĀ VIETĀ Uzglabāt bērniem nepieejamā un neredzamā vietā. 7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS 8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz MM GGGG 9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.

33

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTO PREPARĀTU VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠO PREPARĀTU (JA PIEMĒROJAMS)

Neizlietotās zāles vai citus izlietotos materiālus jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. 11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Vācija 12. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(I) EU/0/00/000/000 EU/0/00/000/000 EU/0/00/000/000 13. SĒRIJAS NUMURS Sērija 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles. 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pradaxa 75 mg

34

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE 110 mg BLISTERIEM 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Pradaxa 110 mg cietās kapsulas Dabigatran etexilate 2. AKTĪVĀS(O) VIELAS(U) NOSAUKUMS(I) UN DAUDZUMS(I) Katra cietā kapsula satur 110 mg dabigatrāna eteksilāta (mezilāta formā) 3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur saulrieta dzelteno (E110) (vairāk informācijas skatīt lietošanas instrukcijā) 4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 10 x 1 cietās kapsulas 30 x 1 cietās kapsulas 60 x 1 cietās kapsulas 5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS Iekšķīgai lietošanai. Nedrīkst sakošļāt. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. 6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEPIEEJAMĀ UN

NEREDZAMĀ VIETĀ Uzglabāt bērniem nepieejamā un neredzamā vietā. 7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS 8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz MM GGGG 9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.

35


Neizlietotās zāles vai citus izlietotos materiālus jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. 11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Vācija 12. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(I) EU/0/00/000/000 EU/0/00/000/000 EU/0/00/000/000 13. SĒRIJAS NUMURS Sērija 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles. 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pradaxa 110 mg

36

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, IZVIETOJAMĀ UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERS 75 mg 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Pradaxa 75 mg cietās kapsulas Dabigatran etexilate 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Boehringer Ingelheim (logo) 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP MM GGGG 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA

Ņoņemiet foliju

37

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, IZVIETOJAMĀ UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERS 110 mg 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Pradaxa 110 mg cietās kapsulas Dabigatran etexilate 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Boehringer Ingelheim (logo) 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP MM GGGG 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA

Ņoņemiet foliju

38

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA UN UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE UN ETIĶETE 75 mg PUDELEI 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Pradaxa 75 mg cietās kapsulas Dabigatran etexilate 2. AKTĪVĀS(O) VIELAS(U) NOSAUKUMS(I) UN DAUDZUMS(I) Katra cietā kapsula satur 75 mg dabigatrāna eteksilāta (mezilāta formā) 3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur saulrieta dzelteno (E110) (vairāk informācijas skatīt lietošanas instrukcijā) 4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 60 cietās kapsulas 5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS Iekšķīgai lietošanai Nedrīkst sakošļāt Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. 6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEPIEEJAMĀ UN

NEREDZAMĀ VIETĀ Uzglabāt bērniem nepieejamā un neredzamā vietā. 7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS 8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz MM GGGG Pēc atvēršanas zāles jāizlieto 30 dienu laikā 9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt pudeli cieši noslēgtu. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.

39


Neizlietotās zāles vai citus izlietotos materiālus jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. 11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Vācija 12. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(I) EU/0/00/000/000 13. SĒRIJAS NUMURS Sērija 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles. 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pradaxa 75 mg (tikai kastītei, nav piemērojams pudeles etiķetei)

40

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA UN TIEŠĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE UN ETIĶETE 110 mg PUDELEI 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Pradaxa 110 mg cietās kapsulas Dabigatran etexilate 2. AKTĪVĀS(O) VIELAS(U) NOSAUKUMS(I) UN DAUDZUMS(I) Katra cietā kapsula satur 110 mg dabigatrāna eteksilāta (mezilāta formā) 3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur saulrieta dzelteno (E110) (vairāk informācijas skatīt lietošanas instrukcijā) 4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 60 cietās kapsulas 5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS Iekšķīgai lietošanai Nedrīkst sakošļāt Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju 6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEPIEEJAMĀ UN

NEREDZAMĀ VIETĀ Uzglabāt bērniem nepieejamā un neredzamā vietā. 7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS 8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz MM GGGG Pēc atvēršanas zāles jāizlieto 30 dienu laikā. 9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt pudeli cieši noslēgtu. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.

41

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTO PREPARĀTU VAI

IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠO PREPARĀTU (JA PIEMĒROJAMS)

Neizlietotās zāles vai citus izlietotos materiālus jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. 11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Vācija 12. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(I) EU/0/00/000/000 13. SĒRIJAS NUMURS Sērija 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles. 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pradaxa 110 mg (tikai kastītei, nav piemērojams pudeles etiķetei)

42

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA

43

LIETOŠANAS INSTRUKCIJA: INFORMĀCIJA ZĀĻU LIETOTĀJAM

Pradaxa 75 mg cietās kapsulas Pradaxa 110 mg cietās kapsulas

dabigatran etexilate

Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem

cilvēkiem ir līdzīgi simptomi. - Ja Jūs novērojat jebkādas blakusparādības, kas šajā instrukcijā nav minētas, vai kāda no

minētajām blakusparādībām Jums izpaužas smagi, lūdzu, izstāstiet to savam ārstam vai farmaceitam.

Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Pradaxa un kādam nolūkam to lieto 2. Pirms Pradaxa lietošanas 3. Kā lietot Pradaxa 4. Iespējamās blakusparādības 5 Kā uzglabāt Pradaxa 6. Sīkāka informācija 1. KAS IR PRADAXA UN KĀDAM NOLŪKAM TO LIETO Kas ir Pradaxa: Pradaxa ir zāles, kas aizkavē asins recekļu veidošanos. Tas darbojas, organismā bloķējot vielu, kura ir iesaistīta asins recekļa veidošanā. Kādam nolūkam lieto Pradaxa: Pradaxa lieto, lai novērstu asins recekļu veidošanos vēnās pēc ceļa vai gūžas locītavas protezēšanas. 2. PIRMS PRADAXA LIETOŠANAS Nelietojiet Pradaxa šādos gadījumos - ja Jums ir alerģija pret dabigatrāna eteksilātu, dabigatrānu vai kādu citu Pradaxa sastāvdaļu - ja Jums ir stipri pavājināta nieru darbība - ja Jums pašlaik ir asiņošana - ja Jums ir kāda orgāna slimība, kas palielina smagas asiņošanas risku - ja Jums ir pastiprināta nosliece uz asiņošanu. Tā var būt iedzimta, ar nezināmu cēloni vai citu

zāļu izraisīta - ja Jums ir nopietni pavājināta aknu darbība vai aknu slimība, kas, iespējams, var izraisīt nāvi - ja Jūs lietojat hinidīnu, zāles, kas ārstē sirdsdarbības traucējumus. Īpaša piesardzība, lietojot Pradaxa, nepieciešama šādos gadījumos Pastāstiet ārstam, ja Jums ir vai ir bijis medicīnisks stāvoklis vai slimība, īpaši kāda no šajā sarakstā iekļautajām:

44

- ja Jums ir aknu slimība, kas ir saistīta ar asins izmeklējumu rezultātu pārmaiņām, Pradaxa lietošana nav ieteicama.

- ja Jums ir paaugstināts asiņošanas risks, piemēram, šādos gadījumos:

ja Jums pēdējā mēneša laikā veikta biopsija (ķirurģiska audu izņemšana) ja Jums bijusi nopietna trauma (piemēram, kaula lūzums, galvas trauma vai jebkāda

trauma, kuras gadījumā nepieciešama ķirurģiska ārstēšana) ja Jūs saņemat terapiju, kas var palielināt asiņošanas risku ja Jūs lietojat pretiekaisuma līdzekļus ja Jums ir sirds infekcija (bakteriāls endokardīts) ja Jums ir vidēji smagi nieru darbības traucējumi Pradaxa nedrīkst lietot bērni.

- ja Jums ir caurulīte (katetrs), kas ievietota mugurā:

Mugurā var būt ievietota caurulīte, piemēram, anestēzijai vai sāpju mazināšanai pēc operācijas. Ja Pradaxa Jums tiek lietota pēc katetra izņemšanas, Jūsu ārsts Jūs regulāri izmeklēs.

Citu zāļu lietošana Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat vai pēdējā laikā esat lietojis, ieskaitot zāles, ko var iegādāties bez receptes. Piemēram: - zāles, kas mazina asinsreci (piemēram, varfarīns, heparīns) - nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus - asinszāles preparātus, rifampicīnu, verapamilu, klaritromicīnu - amiodaronu

Ja lietojat amiodaronu saturošas zāles, Jums nepieciešama samazināta deva pa 150 mg Pradaxa. Pradaxa lietošana kopā ar uzturu Pradaxa var lietot gan kopā ar uzturu, gan atsevišķi. Grūtniecība un zīdīšanas periods Pradaxa ietekme uz grūtniecību un nedzimušo bērnu nav zināma. Jūs nedrīkstat lietot Pradaxa, ja Jums iestājusies grūtniecība, ja vien ārsts neieteic, ka tas ir droši. Ja esat sieviete auglīgā vecumā, Jums jāizvairās no grūtniecības iestāšanās Pradaxa lietošanas laikā. Jūs nedrīkstat barot bērnu ar krūti Pradaxa lietošanas laikā. Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Pradaxa ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus nav zināma. Ārsts Jums norādīs, kad varēsit atsākt transportlīdzekļa vadīšanu. Svarīga informācija par kādu no Pradaxa sastāvdaļām Pradaxa cieto kapsulu sastāvā ir krāsviela, ko sauc par saulrieta dzelteno, kura var izraisīt alerģiskas reakcijas. 3. KĀ LIETOT PRADAXA Izņemot Pradaxa kapsulas no blisteriepakojuma, lūdzu, sekojiet šādiem norādījumiem

• cietās kapsulas jāizņem no blisterplāksnītes, noņemot klājošo foliju; • cietās kapsulas nedrīkst spiest cauri blistera folijai;

45

• blistera foliju drīkst noņemt tikai tad, kad nepieciešama cietā kapsula. Izņemot Pradaxa kapsulas no pudeles, lūdzu, ievērojiet šādus norādījumus

• vāciņš atveras, to piespiežot un pagriežot. Parastā ieteicamā Pradaxa deva ir 220 mg vienu reizi dienā (kā 2 kapsulas pa 110 mg). Ja Jūsu nieru darbība ir kļuvusi vairāk nekā divas reizes vājāka vai Jūsu vecums ir 75 gadi un vairāk, ieteicamā deva ir 150 mg vienu reizi dienā (kā divas kapsulas pa 75 mg). Pēc ceļa locītavas protezēšanas operācijas Ārstēšana ar Pradaxa jāsāk 1 – 4 stundu laikā pēc operācijas pabeigšanas, lietojot vienu kapsulu. Vēlāk 2 kapsulas vienu reizi dienā jālieto kopā 10 dienas. Pēc gūžas locītavas protezēšanas operācijas Ārstēšana ar Pradaxa jāsāk 1 – 4 stundu laikā pēc operācijas pabeigšanas, lietojot vienu kapsulu. Vēlāk 2 kapsulas vienu reizi dienā jālieto kopā 28 – 35 dienas. Abu veidu operāciju gadījumā: terapiju nedrīkst sākt, ja ir asiņošana no operācijas vietas. Ja terapiju nevar sākt līdz nākamai dienai pēc operācijas, ārstēšana jāsāk ar 2 kapsulām vienu reizi dienā. Vienmēr lietojiet Pradaxa tieši tā, kā ārsts Jums stāstījis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam. Kapsula jānorij, uzdzerot ūdeni. Nesakodiet kapsulu. Pradaxa terapijas nomaiņa pret terapiju ar injicējamiem antikoagulantiem Nesāciet terapiju ar injicējamiem antikoagulantiem (piemēram, heparīnu) 24 stundu laikā pēc pēdējās Pradaxa devas. Injicējamu antikoagulantu terapijas nomaiņa pret terapiju ar Pradaxa Pārtrauciet ārstēšanu ar injekcijām un tad sāciet Pradaxa lietošanu laikā, kad Jums vajadzētu ievadīt nākamo injekciju. Ja esat lietojis Pradaxa vairāk nekā noteikts Ja esat lietojis Pradaxa vairāk nekā noteikts, Jums var būt palielināts asiņošanas risks. Jūsu ārsts var veikt Jums asins analīzes, lai izvērtētu asiņošanas risku. Ja esat lietojis par ieteikto lielāku Pradaxa devu, pēc iespējas ātrāk informējiet savu ārstu. Ja rodas asiņošana, var būt nepieciešama ķirurģiska operācija vai ārstēšana ar asins pārliešanu. Ja esat aizmirsis lietot Pradaxa Turpiniet lietot savu Pradaxa dienas devu tai pašā laikā nākamajā dienā. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu izlaisto devu. Ja Jūs pārtraucat lietot Pradaxa Nepārtrauciet Pradaxa lietošanu, to nepārrunājot ar savu ārstu, jo ja pārtrauksiet ārstēšanu pārāk agri, Jums var būt lielāks asins recekļa veidošanās risks vēnā. Ja Jums ir kādi jautājumi par šī produkta lietošanu, jautājiet savam ārstam vai farmaceitam. 4. IESPĒJAMĀS BLAKUSPARĀDĪBAS Tāpat kā citas zāles, Pradaxa var izraisīt blakusparādības, bet ne visiem pacientiem.

46

Šīs zāles ietekmē asinsreci, tāpēc vairums blakusparādību ir saistītas ar tādiem simptomiem, kā zilumu veidošanās vai asiņošana. Zemāk norādītās blakusparādības sagrupētas to rašanās biežuma secībā. Pradaxa ir zināmas šādas biežas un retākas blakusparādības: Biežas blakusparādības (rodas 1 līdz 10 lietotājiem no 100): - Eritrocītu skaita mazināšanās asinīs - Hematomu veidošanās - Asiņošana ievainojuma vietā - Hemoglobīna daudzuma mazināšanās asinīs (eritrocītos esošs savienojums) - Izdalījumi no brūces (šķidruma sūkšanās no ķirurģiskas brūces) - Zilumu veidošanās pēc operācijas - Asiņošana pēc operācijas - Eritrocītu skaita mazināšanās asinīs pēc operācijas - Zilumu veidošanās pēc traumas - Neliela šķidruma sūkšanās no griezuma, kas izveidots ķirurģiskas operācijas laikā - Laboratoriskos izmeklējumos konstatēts urīns asinīs Retākas blakusparādības (rodas 1 līdz 10 lietotājiem no 1 000): - Asiņošana - Asiņošana locītavas dobumā - Trombocītu skaita mazināšanās asinīs - Deguna asiņošana - Kuņģa - zarnu trakta asiņošana - Hemoroīdu asiņošana - Asiņošana taisnā zarnā - Asinis urīnā, kas krāso urīnu sārtu vai sarkanu - Asiņošana zemādā - Izdalījumi ar asins piejaukumu no katetra ievadīšanas vietas vēnā - Asiņošana no katetra ievietošanas vietas vēnā - Laboratoriskos izmeklējumos noteiktas asinis izkārnījumos - Eritrocītu procentuālā daudzuma mazināšanās asinīs - Asiņošana no ķirurģiska griezuma vietas - Aknu funkciju izmeklējumu rezultātu izmaiņas Ja novērojat jebkādas blakusparādības, kas šajā instrukcijā nav minētas vai kāda no minētajām blakusparādībām Jums izpaužas smagi, lūdzam par tām izstāstīt ārstam vai farmaceitam. 5. KĀ UZGLABĀT PRADAXA Uzglabāt bērniem nepieejamā un neredzamā vietā. Nelietot Pradaxa pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes, blistera vai pudeles. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu. Blisters: Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma. Pudele: Pēc atvēršanas zāles jāizlieto 30 dienās. Uzglabājiet pudeli cieši noslēgtu. Uzglabāt oriģinālā

iepakojumā, lai pasargātu no mitruma. Zāles nedrīkst izmest kopā ar saimniecības atkritumiem vai kanalizācijā. Vaicājiet farmaceitam par nevajadzīgo zāļu likvidēšanu. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

47

6. SĪKĀKA INFORMĀCIJA Ko Pradaxa satur Aktīvā viela ir: dabigatrāns, kas tiek lietots 75 mg vai 110 mg dabigatrāna eteksilāta mezilāta formā. Citas sastāvdaļas ir vīnskābe, akācija, hipromeloze, dimetikons 350, talks un hidroksipropilceluloze. Kapsulas apvalks satur karagenānu, kālija hlorīdu, titāna dioksīdu, indigokarmīnu, saulrieta dzelteno, hipromelozi un attīrītu ūdeni. Melnā apdrukas tinte satur šellaku, N-butilspirtu, izopropilspirtu, rūpniecisko metilēto spirtu, melno dzelzs oksīdu, attīrītu ūdeni un propilēnglikolu. Pradaxa ārējais izskats un iepakojums Pradaxa ir cietā kapsula. Pradaxa 75 mg cietajām kapsulām ir necaurspīdīgs gaiši zils vāciņš un necaurspīdīgs krēmkrāsas korpuss. Uz kapsulas vāciņa uzdrukāts Boehringer Ingelheim logo, bet korpusa – "R75". Pradaxa 110 mg cietajām kapsulām ir necaurspīdīgs gaiši zils vāciņš un necaurspīdīgs krēmkrāsas korpuss. Uz kapsulas vāciņa uzdrukāts Boehringer Ingelheim logo, bet korpusa – "R110". Pradaxa 75 mg un 110 mg cietās kapsulas ir pieejamas iepakojumā pa 10 x 1, 30 x 1 vai 60 x 1 kapsulām alumīnija, perforētos vienas devas blisteros. Pradaxa 75 mg un 100 mg cietās kapsulas pieejamas arī polipropilēna (plastmasas) pudelēs pa 60 cietajām kapsulām. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. Reģistrācijas apliecības īpašnieks Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Vācija Ražotājs Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Vācija

48

Lai iegūtu papildus informāciju par šīm zālēm, lūdzam kontaktēties ar Reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību: België/Belgique/Belgien S.C.S. Boehringer Ingelheim Comm.V. Tél/Tel: +32 2 773 33 11

Luxembourg/Luxemburg S.C.S. Boehringer Ingelheim Comm.V. Tél/Tel: +32 2 773 33 11

България Бьорингер Ингелхайм Фарма ГмбХ Тел: +359 2 958 79 98

Magyarország Boehringer Ingelheim Pharma Fióktelep Tel: +36 1 224 7120

Česká republika Boehringer Ingelheim spol. s r.o. Tel: +420 234 655 111

Malta Boehringer Ingelheim Ltd. Tel: +44 1344 424 600

Danmark Boehringer Ingelheim Danmark A/S Tlf: +45 39 15 88 88

Nederland Boehringer Ingelheim b.v. Tel: +31 (0) 800 22 55 889

Deutschland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Tel: +49 (0) 800 77 90 900

Norge Boehringer Ingelheim Norway KS Tlf: +47 66 76 13 00

Eesti Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Eesti Filiaal Tel: +372 60 80 940

Österreich Boehringer Ingelheim Austria GmbH Tel: +43 1 80 105-0

Ελλάδα Boehringer Ingelheim Ellas A.E. Tηλ: +30 2 10 89 06 300

Polska Boehringer Ingelheim Sp.zo.o. Tel: +48 22 699 0 699

España Boehringer Ingelheim España S.A. Tel: +34 93 404 58 00

Portugal Boehringer Ingelheim, Lda. Tel: +351 21 313 53 00

France Boehringer Ingelheim France S.A.S. Tél: +33 3 26 50 45 33

România Boehringer Ingelheim Pharma Ges mbH Reprezentanţa din România Tel: +40 21 330 99 63

Ireland Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620

Slovenija Boehringer Ingelheim Pharma Podružnica Ljubljana Tel: +386 1 586 40 00

Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000

Slovenská republika Boehringer Ingelheim Pharma organizačná zložka Tel: +421 2 5810 1211

Italia Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Tel: +39 02 5355 1

Suomi/Finland Boehringer Ingelheim Finland Ky Puh/Tel: +358 10 3102 800

49

Κύπρος Boehringer Ingelheim Ellas A.E. Tηλ: +30 2 10 89 06 300

Sverige Boehringer Ingelheim AB Tel: +46 8 721 21 00

Latvija Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Pārstāvniecība Latvijā Tel: +371 7 240 068

United Kingdom Boehringer Ingelheim Ltd. Tel: +44 1344 424 600

Lietuva Boehringer Ingelheim Pharma Ges mbH Atstovybė Lietuvoje Tel: +370 37 473922

Šī lietošanas instrukcija akceptēta {MM/GGGG}. Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas zāļu aģentūras (EMEA) mājas lapā: http://www.emea.europa.eu/

PIELIKUMS I ZĀĻU APRAKSTS - ec.europa.euec.europa.eu/health/documents/community-register/2008/... · 4 Pāreja no ārstēšanas ar parenterālu antikoagulantu uz Pradaxa: Dati nav

Documents