Pharmazeutisch angewandte physikalisch-chemischeGrundlagen Herausgegeben und vollstandig uberarbeitet von Hans Leuenberger, Basel Unter Mitarbeit von Ottheinrich Eichhorst, Basel Michael Lanz, Basel 4., vollig neu bearbeitete und erweiterte Auflage Mit 352 Abbildungen und 163 Tabellen Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart 2002
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1.1 Einleitung 11.2 Mathematische Modellierung und Fehlerbetrachtungen 31.2.1 Physikalische Pharmazie und Ziel der mathematischen
Modellierung 31.2.2 Fehlerrechnung und Fehlerfortpflanzungsgesetz 41.3 Statistische Priifverfahren 81.3.1 Die Normal- bzw. GauBverteilung 81.3.2 Erstellen von Hypothesen 101.3.3 Fehler I .und2. Art 101.3.4 Priifung auf Gleichheit von Varianzen (F-Test) 111.3.5 Priifung auf Gleichheit von Mittelwerten (r-Test) 111.4 Varianzanalyse und Regressionsrechnung 121.4.1 Einfiihrung zur Varianzanalyse 121.4.2 Lineare Regression 131.4.3 Nichtlineare Regression 141.5 Klassische Versuchsplanung 141.5.1 Empirische und mechanistische Modelle 141.5.2 Residuenanalyse 151.6 Faktorenversuchsplanung (2"-Design) 151.6.1 Erstellen und Auswerten eines 23-Designs 161.6.2 Orthogonalitat der Versuchsplane 191.7 Dimensionen und Einheiten 20
Weiterfiihrende Literatur 27
2 Zustand der Materie und Phasensysteme 29
2.1 Zustand der Materie 292.1.1 Der gasformige Zustand 292.1.2 Der fltissige Zustand 332.1.3 Feststoffe 402.1.4 Der fliissig-kristalline Zustand 512.2 Phasensysteme 532.3 Thermoanalyse 69
Literatur 72
3 Physikalische Stoffeigenschaften 73
3.1 Aufbau von Atomen und Molekiilen, Bindungskrafte 743.1.1 Aufbau der Atome 743.1.2 Bindungskrafte zwischen Atomen 84
Inhaltsverzeichnis
3.1.3 Intermolekulare Bindungskrafte 953.2 Elektromagnetische Strahlung 1003.3 Atomspektren 1013.4 Molekiilspektren 1023.5 Absorptionsspektroskopie im ultravioletten und sichtbaren
Spektralbereich 1043.6 Fluoreszenz und Phosphoreszenz 1073.7 Dielektrizitatskonstante und induzierte Polarisation 1083.8 Permanentes Dipolmoment polarer Molekiile 1103.9 Infrarot-Spektroskopie 1123.10 Elektronenspin- und Kernresonanzspektroskopie 1143.11 Brechungsindex und Molrefraktion 1163.12 Optische Drehung (Polarimetrie) 1173.12.1 Rotationsdispersion (ORD) 1173.12.2 Zirkulardichroismus 1183.13 Massenspektrometrie 119
Literatur 120
4 Einfiihrung in die Thermodynamik 123
4.1 Der erste Hauptsatz der Thermodynamik 1244.2 Der zweite Hauptsatz der Thermodynamik 1254.3 Der dritte Hauptsatz der Thermodynamik 1274.4 Die Entropie S eines idealen Gases 1274.5 Die Mischungsentropie eines idealen Gases 1284.6 Die freie Energie F nach Helmholtz und die freie gibbssche
Enthalpie G 1304.7 Kriterien fur den Gleichgewichtszustand, Spontaneitat von
Reaktionen 1314.8 Offene Systeme, das chemische Potenzial 1324.8.1 Partielle molare GroBen 1324.8.2 Experimented Bestimmung partieller molarer Volumina 1334.9 Die Ausscheidung 1344.10 Die Wechselwirkungsenergien 1354.11 Thermodynamik nichtidealer Losungen, Exzess-Funktionen . 1374.12 Dampfdruckkurven 1384.13 Die van't Hoff Gleichung und die Gleichgewichtskonstante K 139
Weiterfiihrende Literatur 140
5 Loslichkeit und Verteilung 141
5.1 Allgemeine Grundlagen 1415.1.1 Definitionen, Loslichkeitsangaben 1415.1.2 Wechselwirkungen zwischen Losungsmittel und gelostem Stoff 1425.2 Die Loslichkeit von Gasen in Fliissigkeiten 1455.2.1 Einfluss des Druckes 1465.2.2 Einfluss der Temperatur 1475.2.3 Einfluss von gelbsten Stoffen 147
Inhaltsverzeichnis XI
5.2.4 Einfluss chemischer Reaktionen 1475.2.5 Loslichkeitsberechnungen 1475.3 Die Loslichkeit von Fliissigkeiten in Fliissigkeiten 1485.3.1 Ideale und reale Losungen 1485.3.2 Vollstandige Mischbarkeit 1495.3.3 Teilweise Mischbarkeit 1495.3.4 Einfluss von Begleitsubstanzen 1505.3.5 Dreikomponentensysteme 1505.3.6 Dielektrizitatskonstante und Loslichkeit 1515.4 Die Loslichkeit von Feststoffen in Fliissigkeiten 1525.4.1 Ideale Losungen 1525.4.2 Nichtideale Losungen, Loslichkeitsparameter 1535.4.3 Solvatation und Assoziation in Losungen polarer Komponenten 1595.4.4 Loslichkeit von Salzen in Wasser 1605.4.5 Loslichkeit von schwer loslichen Elektrolyten 1625.4.6 Loslichkeit schwacher Elektrolyte 1635.4.7 Der Einfluss von Losungsmitteln auf die Loslichkeit der
Arzneistoffe 1665.4.8 Kombinierter Effekt von pH-Wert und Losungsmittel 1685.4.9 Losungsvermittlung 1695.4.10 Wechselwirkungen zwischen mehreren gelosten Stoffen 1715.4.11 Einfluss der GroBe, Form und Kristallstruktur von
Feststoffpartikeln auf die Loslichkeit 1725.4.12 Bestimmung der Loslichkeit 1735.5 Verteilung zwischen nicht mischbaren Losungsmitteln 1735.5.1 Beziehung zwischen Verteilung und Loslichkeit 1745.5.2 Einfluss der Dissoziation und der Assoziation von Molekiilen
8.2.4 Reversible Reaktionen 1. Ordnung 2678.2.5 Parallelreaktionen 1. Ordnung 2688.2.6 Folgereaktionen 1. Ordnung mit zwei Schritten 2688.2.7 Folgereaktionen 0. und 1. Ordnung mit zwei Schritten 2708.2.8 Zusammengesetzte Reaktionen mit mehr als zwei
Geschwindigkeitskonstanten 2708.2.9 Autokatalyse 2728.3 Der geschwindigkeitsbestimmende Schritt 2748.4 Ermittlung von Reaktionskonstanten 2768.4.1 Die Reaktionsordnung 2768.4.2 Reaktionsgeschwindigkeitskonstanten 2798.4.3 Die Aktivierungsenergie 2808.5 Faktoren der Reaktionsgeschwindigkeitskonstante 2848.5.1 Temperatur 2848.5.2 Loslichkeitsparameter 2858.5.3 Ionenstarke 2878.5.4 Dielektrizitatskonstante 2888.5.5 Saure-Base-Katalyse 2898.5.6 Licht 2938.6 Zeitgesetze von Reaktionen in Feststoffgemischen 294
11.7.2 Biliare Ausscheidung (hepatische Clearance) 42411.7.3 Enterohepatischer Kreislauf 42411.8 Plasmaspiegel, pharmakokinetische Modelle 42411.8.1 Ein- und Zweikompartiment-Modelle bei intravasaler
Applikation 42611.8.2 Ein-Kompartiment-Modell bei intravasaler bzw. extravasaler
Applikation (Eingang: 0. Ordnung) 42611.8.3 Ein-Kompartiment-Modell bei extravasaler Applikation
(Eingang: Resorption 1. Ordnung) 42911.8.4 Zwei-Kompartiment-Modell bei extravasaler Applikation
(Eingang: Resorption 1. Ordnung) 43211.8.5 Zwei-Kompartiment-Modell bei extravasaler Applikation
(Eingang: Freigabe 1. Ordnung) 43411.8.6 Bewertung des Plasmaspiegelverlaufes bei Retardformen 43611.9 Renale Exkretion, Modellbetrachtungen 43611.10 Ermittlung des Resorptions-bzw. Freigabeverlaufes 43711.10.1 Wagner-Nelson-Methode zur Bestimmung der
Resorptionscharakteristik 43711.10.2 Loo-Riegelman-Methode zur Bestimmung der
Resorptionscharakteristik 43811.10.3 Entfaltungsverfahren zur Bestimmung
der Resorptionscharakteristik bzw. der In-vivo-Wirkstofffreisetzung 438
11.10.4 Residuenmethode zur Schatzung der Freigabe- bzw.Auflosecharakteristik 439
11.11 Ermittlung der Plasmaspiegelparameter 44011.11.1 Die Geschwindigkeitskonstante der Globalelimination bei
einem Ein-Kompartiment-Modell 44011.11.2 Die Hybridkonstanten a. ft und die Mikrokonstanten kx. kv und
kcl eines Zwei-Kompartiment-Modells 44111.11.3 Die Verteilungsvolumina: Vd. Vr, VT. Vd(^. V^cxll. Vl¥. \</(arcil, .. 44111.11.4 Die Resorptionsgeschwindigkeitskonstante 44211.11.5 Die Resorptionsquote/, 44311.11.6 Relative Bioverfiigbarkeit. Bioaquivalenz 44411.12 Dosierung. Dosierungsschemata 44611.13 Das Biopharmazeutische Klassifizierungssystem 448
Literatur 449
12 Losungen von Nichtelektrolyten 451
12.1 Einfiihrung 45112.1.1 Arten von Losungen 45212.1.2 Relative Stoffmassen-und Stoffmengenangaben 45312.2 Ideale und reale Losungen 45412.2.1 Raoultsches Gesetz 45512.2.2 Kohasion und Adhasion 45612.2.3 Henrysches Gesetz 458
15.4 Thixotropie 60515.4.1 Definition 60515.4.2 Messung der Thixotropie 60715.5 Bestimmung rheologischer Eigenschaften 60815.5.1 Kapillar-Viskosimeter 60915.5.2 Kugelfall-Viskosimeter 61115.5.3 Rotations-Viskosimeter nach dem Becher-Prinzip 61115.5.4 Rotations-Viskosimeter nach dem Kegel-Platte-Prinzip 61315.6 Deformation von Feststoffen 61515.7 Viskoelastizitat 616
Literatur 617
16 Pulver und Agglomeratsysteme 619
16.1 KorngroBe 61916.1.1 Mittelwert und Verteilung der KorngroBe 62016.1.2 Methoden zur Bestimmung der KorngroBe 63016.2 Teilchenform und Teilchenoberflache 63716.2.1 Mittelwerte 63716.2.2 Methoden zur Bestimmung der Oberflache 63916.3 Partikeldichte 64216.3.1 Porositat 64216.3.2 Packungsanordnung 64316.3.3 Wahre, scheinbare und Schiitt-Dichte 64316.3.4 Intrapartikulare Poren, Adsorptionsisothermen 64716.4 FlieBeigenschaften von Pulvern 64716.4.1 Faktoren des FlieBverhaltens 64816.4.2 Charakterisierung des FlieBverhaltens 64916.5 Grundoperationen der Aufbereitung 65016.5.1 Zerkleinern 65116.5.2 Klassieren 65216.5.3 Mischen von Pulvern 65316.5.4 Die Befeuchtung von Pulverhaufwerken zur