1 Pharmakologie Zahnmedizin I J. Donnerer, A. Heinemann 2009 Pharmakologie befasst sich mit - Prüfung von Arzneistoffen am Tier und am Menschen - Verbesserung bekannter Pharmaka - Verhütung und Bekämpfung von Vergiftungen - Aufklärung der Pharmakokinetik und Wirkmechanismen (Pharmakodynamik) der Arzneistoffe Toxikologie befasst sich mit - Erkennung, Behandlung und Verhütung von Vergiftungen Pharmazie befasst sich mit - den Eigenschaften der Pharmaka, deren Verarbeitung, Analyse und Vertrieb Arzneistoffe sind Wirkstoffe, die zur Vorbeugung, Linderung, Heilung oder Erkennung von Erkrankungen dienen. (Solche Stoffe können chemische Verbindungen, aber auch Pflanzenextrakte, menschliches Plasma, oder auch abgetötete Viren oder Bakterien sein.) Arzneimittel sind die zur Anwendung beim Menschen bestimmten Zubereitungsformen von Arzneistoffen. (z.B. Injektionslösungen, Tabletten, Salben u.a.) [Der Ausdruck Pharmakon ist gleichbedeutend mit Arzneistoff oder Arzneimittel] „Droge“ meist pflanzlicher Rohstoff für Arzneimittel oder Stimulanzien; kann aber auch Arzneimittel oder Rauschgift bedeuten. Rezept „Arzneispezialität“ vs. „Magistraliter Rezeptur“ Generika Fertigarzneimittel, die unter einem nicht geschützten Freinamen (z.B. Diclofenac) im Handel sind (nach Ablauf des Patentschutzes für einen bestimmten Arzneistoff möglich); bei gängigen Arzneimittel üblich z.B. vom Antirheuma-Wirkstoff Diclofenac gab es zuerst nur ein Arzneimittel mit dem Handelsnamen Voltaren R , heute gibt es mindestens 12 weitere Arzneimittel mit verschiedenen Handelsnamen, aber demselben Wirkstoff (eben Diclofenac)! Nachschlagewerke: - Austria Codex Fachinformation - Vidal Arzneimittelkompendium Die staatliche Registrierung, die Herstellung und der Vertrieb der Arzneimittel sind geregelt durch: - Arzneimittelgesetz 1983 + Novellierungen - Fachinformationsverordnung 1998 - Suchtgiftverordnung 1997 - Rezeptpflichtgesetz 1972 + Novellierungen PHARMAKOLOGIE Pharmakodynamik Pharmakokinetik was macht das Arzneimittel mit dem Organismus ? was macht der Organismus mit dem Arzneimittel ?
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Pharmakologie Zahnmedizin I 2009 - medunigraz.at · Makrolid-Antibiotika: Erythromycin, Clarithromycin u.ä. H2-Antagonist Cimetidin Und viele andere Arzneistoffe Elimination renal
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Pharmakologie Zahnmedizin I J. Donnerer, A. Heinemann
2009
Pharmakologie befasst sich mit
- Prüfung von Arzneistoffen am Tier und am Menschen - Verbesserung bekannter Pharmaka- Verhütung und Bekämpfung von Vergiftungen - Aufklärung der Pharmakokinetik und Wirkmechanismen (Pharmakodynamik) der Arzneistoffe
Toxikologie befasst sich mit
- Erkennung, Behandlung und Verhütung von Vergiftungen
Pharmazie befasst sich mit
- den Eigenschaften der Pharmaka, deren Verarbeitung, Analyse und Vertrieb
Arzneistoffe sind Wirkstoffe, die zur Vorbeugung,
Linderung, Heilung oder Erkennung von
Erkrankungen dienen.
(Solche Stoffe können chemische Verbindungen, aber auch
Pflanzenextrakte, menschliches Plasma, oder auch abgetötete
Viren oder Bakterien sein.)
Arzneimittel sind die zur Anwendung beim Menschen
bestimmten Zubereitungsformen von
Arzneistoffen. (z.B. Injektionslösungen,
Tabletten, Salben u.a.)
[Der Ausdruck Pharmakon ist gleichbedeutend mit Arzneistoff
oder Arzneimittel]
„Droge“ meist pflanzlicher Rohstoff für Arzneimittel oder Stimulanzien; kann aber auch Arzneimitteloder Rauschgift bedeuten.
Rezept „Arzneispezialität“ vs. „Magistraliter Rezeptur“
Generika Fertigarzneimittel, die unter einem nicht geschützten Freinamen (z.B. Diclofenac) im Handel sind (nach Ablauf des Patentschutzes für einen bestimmten Arzneistoff möglich); bei gängigen Arzneimittel üblich z.B. vom Antirheuma-Wirkstoff Diclofenac gab es zuerst nur ein Arzneimittel mit dem Handelsnamen VoltarenR, heute gibt es mindestens 12 weitere Arzneimittel mit verschiedenen Handelsnamen, aber demselben Wirkstoff (eben Diclofenac)!
Nachschlagewerke: - Austria Codex Fachinformation- Vidal Arzneimittelkompendium
Die staatliche Registrierung, die Herstellung und der Vertrieb der Arzneimittel sind geregelt durch:
(z.B. Hemmstoffe der Acetylcholinesterase, des „angiotensin converting enzyme“)
Interferenz mit spezifischen Transportvorgängen oder
Ionenkanälen
z.B. Diuretika interferieren mit Transportproteinen in der Niere; Lokalanästhetika hemmen Na+-Kanäle; Ca2+-Antagonisten hemmen Ca2+-Kanäle
Bindung an essentielle Zellbestandteile oder an
Substanzen des Zellstoffwechsels
z.B. Zytostatika binden an DNA oder Mitosespindelproteine; Antibiotika binden an Bakterienzellbestandteile
Unspezifische Membraneffekte
z.B. bei Narkosemittel, aber auch hier werden spezifische Proteininteraktionen erkannt
Nähere Erläuterungen zu den Wirkungen an Rezeptoren:
Rezeptoren sind Proteinmoleküle, die sich meist an der Zelloberfläche befinden. Bindet sich ein Agonist an den Rezeptor, so wird der Rezeptor aktiviert, die betroffene Zelle ändert ihren Funktionszustand. z.B. eine Muskelzelle kontrahiert sich, eine Nervenzelle ändert ihre Erregbarkeit, eine Drüsenzelle sezerniert Sekret.
Bindet sich ein Antagonist an den Rezeptor, so ändert sich am Rezeptorzustand und am Zustand der betroffenen Zelle nichts; der Antagonist verhindert aber, dass sich ein Agonist binden kann [= „Verschiebung der Dosis-Wirkungskurve nach rechts“].
Köpereigene Stoffe sind immer Agonisten (z.B. Adrenalin, Acetylcholin, Histamin, Serotonin), Arzneistoffe können Antagonisten, aber auch Agonisten sein.
Beispiele: Blutdrucksenkende Mittel = Antagonisten des körpereigenen Adrenalins Antiallergika sind Antagonisten des körpereigenen Histamins
Muskelrelaxantien sind Antagonisten des körpereigenen AcetylcholinsSchlafmittel sind Agonisten am BenzodiazepinrezeptorInsulin ist ein Agonist am Insulinrezeptor Starke Schmerzmittel = Opiate sind Agonisten am Opiatrezeptor
Arten von Rezeptoren [Einteilung nach Art der Signaltransduktion]:
G-Protein gekoppelter Rezeptor Wirkungen der Adenylatcyclase
Phospholipase C
Bei allen pharmakologischen Wirkungen gibt es eine strikte Dosis-Wirkungs-Beziehung = Dosis-Wirkungs-Kurve
Abszisse – Konzentration/Dosis logarithmischOrdinate – % des max. möglichen Effektes, wobei die
ED50 = effektive Dosis, die 50% der Wirkung verursacht, eingezeichnet werden kann.
Wie bereits oben erwähnt, verschieben Antagonisten die Dosis-Wirkungs-Kurve des Agonisten nach rechts!
Unterschiede zwischen kompetitiven und nicht-kompetitivenAntagonisten Da die meisten Pharmaka auch irgendwelche Nebeneffekte oder toxischen Effekte haben können, kann man auch für diese unerwünschten Effekte Dosis-Effekte-Beziehungen erstellen
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(Definition der toxischen Dosis 50 = TD50 oder experimentell früher LD50).
Für ein gutes Medikament sollte der Abstand zwischen ED50
und TD50 groß sein, dann spricht man von einer „Großen Therapeutischen Breite“.
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Pharmakokinetik
Befasst sich mit den zeitlichen Änderungen der Pharmakon-Konzentrationen in den verschiedenen Kompartimenten des Organismus Speicherung Bindung an Rezeptoren Biologische
Wirkung
Biotransformation
Applikation
Resorption
Verteilung
Exkretion
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Für das pharmakokinetische Verhalten eines Stoffes ist es wichtig, ob er Zellbarrieren zu überwinden vermag
Scheinbares, „apparentes“ Verteilungsvolumen: eine fiktive Größe!
errechnet sich aus der Gesamtmenge an Arzneistoff im Körper dividiert durch die Plasmakonzentration
Verteilungsvolumen < 0,1: Substanz befindet sich haupsächlich imBlut/Plasma
Verteilungsvolumen um 1,0: Substanz befindet sich gleichmäßig verteiltim Blut/Plasma und im Gewebe
Verteilungsvolumen 2 ~ 100: Substanz akkumuliert im Gewebe
Metabolismus (Biotransformation) eines Arzneistoffes:
Nur selten wird ein Arzneistoff unverändert wieder ausgeschieden, meist wird er in der Leber (oder in anderen Organen) chemisch umgewandelt – metabolisiert:
Die Metabolisierung hat den Zweck, die an sich lipophilen Arzneistoffe hydrophiler zu machen, damit sie dann leichter,z. B. über die Niere, ausgeschieden werden können. Metabolite sind auch meist nicht mehr wirksam.
Für die Phase I Reaktion sind Cytochrom P450 Enzyme verantwortlich. Die CYP Enzyme befinden sich an der zytoplasmat. Oberfläche des endoplasmatischen Retikulum
Cytochrom P 450 Glucuronyl-
transferase
An 2 Positionen erfolgt eine Hydroxylierung (Phase I) und in
weiterer Folge an diesen -OH Gruppen Konjugation mit
Glucuronsäure (Phase II)
Metabolismus von Triazolam
Cytochrom-P-450-Isoformen
Griesbacher, 2001
Σ = 120Σ = 100
3~24andere
252CYP2D6
14CYP2A6
87CYP2E1
1113CYP1A2
2020CYP2C
5230CYP3A4
Anteil der meta-bolisierten AM* (%)
Vorkommen in der Leber (%)
CYP-Isoform
modif. n. Gugeler & Klotz, 2000
* Werte basierend auf ca.170 charakterisierten Arzneimitteln
Adrenalin geht aber kaum durch die Blut/Hirn-Schranke)
Stoffwechselwirkungen: [β2] Glykogenolyse, Lipolyse –Anstieg der Glucose – u. Fettsäurespiegel im Blut
Anwendung von Adrenalin: Lokal zur Vasokonstriktion, systemisch Adrenalin bei vasodilatorisch bedingtem Schock, z.B. bei AnaphylaxieKontraindikationen: Hyperthyreose, Hypertonie, Gefäßsklerose, Neigung zu Arrhythmien
α- und β1-Rezeptoren stimulierende Sympathomimetika
Anwendung: bei asympathikotoner Hypotonie und bei neurogenem Schock
diese Substanzen werden langsamer abgebaut als die natürlichen Katecholamine; Nebenwirkungen am Herzen: Tachykardie, Extrasystolen.
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alpha-Mimetika werden auch lokal zur Abschwellung der Schleimhäute (z.B. bei Rhinitis, Konjunktivitis) verwendet:
Oxymetazolin: NasivinR
Xylometazolin: OtrivinR
Cocain und Amphetamine wirken indirekt, indem sie die Wiederaufnahme von Noradr. / Adr. hemmen oder diese freisetzen (vornehmlich im ZNS).
β2-Sympathomimetika = Bronchodilatatoren
lokale Anwendung bei Asthma bronchiale oder bei Bronchokonstriktion im Rahmen allergischer Erkrankungen –Inhalation als Pulver oder Spray (dadurch weniger NW auf das Herz)
Salbutamol, Terbutalin, Fenoterol: Wirkdauer 4 – 6 h Salmeterol, Formoterol: Wirkdauer 12 h
Erwünschte Wirkung
= Neben-wirkung; auch durch ß2-Vasodilat. kommt es zur Reflextachykardie
• Einschub: Arzneimittel bei Asthma bronchiale
ß2-Mimetika (siehe vorne) = bei Bedarf; nur inhalativ
Anticholinergika: Ipratropium ,Tiotropium – wirksam nur bei COPD [‚chron. obtruct. pulmon. disease‘] = bei Bedarf, inhalativ
Glucocorticoide: Beclometason, Budesonid; sind entzündungshemmend wirksam = Dauertherapie, inhalativ
Hemmer der Mediatorfreisetzung: Cromoglycinsäure, Nedocromil– prophylaktische Anwendung – inhalativ
AntitussivaCodein, Dihydrocodein; hemmen den Hustenreflex
α1-Rezeptorenblocker zur Blutdrucksenkung
Vermindern den peripheren Widerstand in den Gefäßen; Terazosin, Doxazosin (längere t½). Nebenwirkung: orthostatische Dysregulation = Schwindel, Ohnmacht beim Aufstehen
Zweite Indikation für α1 Antagonisten: bei benignerProstatahyperplasie – zur Miktionserleichterung
Tamsulosin
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β-Rezeptorenblocker
sehr häufig verwendete Arzneimittel; schützen das Herz vor
übermäßiger sympathischer Erregung (physisch oder psychisch
ausgelöst), senken den Blutdruck – deshalb sind sie bei den
meisten Herzerkrankungen indiziert, und bei den
„Zivilisationskrankheiten“. Eine selektive Blockade nur der β1-
Rezeptoren ist meist erwünscht, aber nicht immer realisierbar!
Denn die β2-Blockade könnte Asthmaanfälle auslösen, die
Blutzuckerregulation bei Hypoglykämie stören, die
Hautdurchblutung vermindern.
Weitere allgemeine NW: zu starke Bradykardie,
Überleitungsstörungen, Einschränkung der Leistungsfähigkeit
Muskarinische R. = G-Protein Rez. (Antagonist überall Atropinu.ä.)
M1 – Ganglien, ZNS
M2 – Herz
M3 – glatte Muskulatur, Drüsen
Pharmaka:
Muskarin-R.-Agonisten = Parasympathomimetika: von Acetylcholin abgeleitet – Carbachol, Betanechol [Indikation: bei postoperativer Darmatonie, bei Blasenatonie] Naturstoffe = Alkaloide: Muskarin, Pilocarpin (keine therapeutische Verwendung)
Cholinesterasehemmer (sind indirekteParasympathomimetika): Alkaloid Physostigmin, abgeleitetdavon Neostigmin, Pyridostigmin, Distigmin [Indikationen: Myasthenia gravis, zur Aufhebung der Wirkung von Muskelrelaxantien]. neue Substanz: Donepezil, Galanthamin, Rivastigmin (gehen gut ins ZNS, bei Mb. Alzheimer wirksam)
Direkte
Parasympatho-mimetika
Indirekte Parasympatho-mimetika
= Cholinesterase-hemmer
ZNS-gängige Cholinesterasehemmer; Anwendung bei Mb. Alzheimer; Donepezil, Galantamin, Rivastigmin
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Muskarin-Rezeptor-Antagonisten = Parasympatholytika: Alkaloid Atropin [Indikation: Drüsensekretionshemmung; um das Herz vor Vagusstimulation oder Bradykardie zu schützen]
Quartäre Verbindungen: gehen nicht durch die Blut-Hirn-Schranke; für periphere Wirkungen ideal und bevorzugt verwendet; ansonsten Indikationen wie bei Atropin
Ipratropium, Tiotropium (auch bei COPD geeignet) N-Butylscopolamin (auch als Spasmolytikum geeignet) Tropicamid: zur diagnostischen Pupillenerweiterung
Indikation: zur Muskelrelaxation der quergestreiften Muskulatur im Rahmen von Narkosen, da auch die Atemmuskulatur gehemmt wird – immer beatmen! Alle Substanzen müssen injiziert werden!