PEXIVAS Echanges plasmatiques et corticoïdes dans les vascularites associées aux ANCA : une étude internationale, randomisée, contrôlée Promoteur Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust Organisme délégué en France Assistance Publique – Hôpitaux de Paris (AP-HP) Monitoring URC/CIC Cochin-Necker Hôpitaux Universitaires Paris Centre Cochin Broca Necker Site Tarnier - Paris CP : Séverine Aït el Ghaz- Poignant Investigateur coordonnateur Dr Xavier Puéchal Hôpital Cochin Pôle de Médecine Interne 27, rue du Faubourg Saint-Jacques 75 014 Paris Responsable scientifique Pr Loïc Guillevin Hôpital Cochin Pôle de Médecine Interne 27, rue du Faubourg Saint- Jacques 75 014 Paris
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PEXIVAS Echanges plasmatiques et corticoïdes dans les vascularites associées aux ANCA : une étude internationale, randomisée, contrôlée Promoteur Cambridge.
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PEXIVAS Echanges plasmatiques et corticoïdes dans les
vascularites associées aux ANCA :une étude internationale, randomisée, contrôlée
PromoteurCambridge University Hospitals NHS Foundation Trust
Organisme délégué en France Assistance Publique – Hôpitaux de Paris (AP-HP)
MonitoringURC/CIC Cochin-Necker
Hôpitaux Universitaires Paris Centre Cochin Broca Necker
Site Tarnier - ParisCP : Séverine Aït el Ghaz-Poignant
ARC : Leyya Mansoor-Diallo
Investigateur coordonnateur Dr Xavier Puéchal
Hôpital CochinPôle de Médecine Interne
27, rue du Faubourg Saint-Jacques75 014 Paris
Responsable scientifiquePr Loïc Guillevin
Hôpital CochinPôle de Médecine Interne
27, rue du Faubourg Saint-Jacques75 014 Paris
Chez des malades ayant une créatininémie à l’inclusion > 500 micromoles/l, les échanges plasmatiques améliorent significativement la survie rénale (à court terme), mais pas leur survie globale (MEPEX)
La dose efficace des corticoïdes est peu étudiée
L’évolution défavorable des vascularites sévères est souvent liée à l’inefficacité et/ou aux complications des traitements corticoïdes et immunosuppresseurs
Rationnel : PEXIVAS
Les EP sont-ils utiles en traitement d’induction, en
plus des CS et IS, chez les patients atteints de
vascularite associée aux ANCA (GPA et MPA) :
en cas d’insuffisance rénale modérée ?
en cas d’hémorragie alvéolaire ?
Faut-il nécessairement une forte dose de
corticothérapie ?
1. Inconnues : PEXIVAS
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Dans une population de patients GPA ou MPA sévères
Les EP améliorent la survie et diminuent le risque d’évolution vers l’insuffisance rénale terminale
Une dose réduite de corticoïdes n’aggrave pas le risque d’insuffisance rénale terminale ou de décès et réduit les effets secondaires
2. Hypothèses: PEXIVAS
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Démontrer l’efficacité des EP en adjonction aux CS et aux IS
Démontrer la non-infériorité d’une dose réduite de CS
à diminuer le nombre de décès et d’évolution vers l’insuffisance rénale terminale.
Objectif Principal
3. Objectifs et Critères de jugement
Critère composite comprenant toutes les causes de mortalité et/ou insuffisance rénale terminale
Critère de Jugement Principal
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Comparer les effets des corticoïdes dans les différents groupes (+/- EP et/ou dose standard CS/dose réduite CS)
Objectifs Secondaires
4. Objectifs secondaires et Critères de jugement
Rémission prolongée Toute cause de mortalité Insuffisance rénale
terminale
Critères de Jugement Secondaires
Effets indésirables graves Infections sérieuses Echelle de qualité de vie SF-36 EuroQoL EQ5D Index Score
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Etude de phase III, prospective, internationale, multicentrique, comparative, contrôlée, randomisée, en ouvert, réalisée en groupes parallèles, dans les vascularites sévères associées aux ANCA.
Nombre de patients : 500 au total dont 60 en France1ère inclusion: 08/06/2010 Nombre de patients inclus: 379 au 01/04/2014
Durée de l’étude : 7 ans - inclusion : 5 ans- suivi par patient : 2 à 7 ans (selon la date d’inclusion)
Centres participants :78 centres actifs dans le monde ; 18 pays
5. Méthodologie
17 mois d’inclusion17 mois d’inclusion
2 à 3 ans de suivi/patient2 à 3 ans de suivi/patient
1ère inclusion Début en France Fin des inclusions Fin de l’étude
Juin 2010Juin 2010 Mai 2015Mai 2015 Mai 2017Mai 2017Avril 2014Avril 2014
En FranceEn France
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Recrutement au 01 04 2004 : 379 inclus
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6. Méthodologie
Randomisation: Ratio 1:1 dans chaque groupe
GPA ou MPA, HIA ou IRale
Traitement conventionnel Cyclophosphamide
ou Rituximab
Echanges plasmatiques
PAS d’échanges plasmatiques
Dose standard CS
Dose réduite CS
Dose standard CS
Dose réduite CS
Randomisation
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1. Diagnostic ou rechute - d’une granulomatose avec polyangéite (de Wegener)
- ou d’une polyangéite microscopique
2. Avec présence d’ANCA anti-PR3 ou anti-MPO en ELISA (au moins une fois au cours de l’évolution de la vascularite)
3. Et avec une vascularite sévère définie par au moins :
7. Critères d’inclusion
une atteinte rénale,
et/ou une hémorragie alvéolaire liée à la vascularite
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1. Diagnostic ou rechute - d’une granulomatose avec polyangéite (de Wegener)
- ou d’une polyangéite microscopique
2. Avec présence d’ANCA anti-PR3 ou anti-MPO en ELISA (au moins une fois au cours de l’évolution de la vascularite)
3. Et avec une vascularite sévère définie par au moins :
7. Critères d’inclusion
une atteinte rénale définie par :
une biopsie rénale (retrouvant une glomérulonéphrite nécrosante) ou des anomalies du sédiment urinaire (hématurie et protéinurie) et un débit de filtration glomérulaire < 50 ml/min/1,73m²
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une hémorragie alvéolaire liée à la vascularite définie par : un aspect compatible (infiltrats pulmonaires diffus) sur la
radiographie ou le scanner thoraciques et l’absence d’autre cause d’infiltrats pulmonaires (par exemple
un œdème aigu pulmonaire ou une infection pulmonaire) et au moins un des critères suivants :
mise en évidence d’une hémorragie alvéolaire à la fibroscopie bronchique ou un lavage broncho-alvéolaire hémorragique
présence d’hémoptysies anémie inexpliquée (< 10 g/dl) ou constatation d’une baisse
du taux d’hémoglobine (> 1 g/dl) augmentation de la capacité de diffusion du Dioxyde de
Carbone
4. Signature du consentement éclairé par le patient ou son représentant légal.
8. Critères d’inclusion
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1. Diagnostic d’une vascularite autre qu’une granulomatose avec polyangéite ou qu’une polyangéite microscopique
2. Présence d’anticorps anti-membrane basale glomérulaire ou dépôts glomérulaires linéaires d’immunoglobulines sur la biopsie rénale
3. Dialyse > 21 jours immédiatement avant la randomisation ou transplantation rénale antérieure
4. Age < 18 ans
9. Critères de non inclusion
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5. Femme enceinte
6. Traitement antérieur par > 1 dose de Cyclophosphamide en IV et/ou >14 jours de Cyclophosphamide oral et/ou >14 jours de Prednisone/Prednisolone (> 30 mg/j) et/ou >1 dose de Rituximab dans les 28 jours immédiatement
avant la randomisation
7. Présence d’une comorbidité ou d’une contre-indication à l’utilisation du Cyclophosphamide/Rituximab, des corticoïdes ou des EP ou qui requiert absolument l’utilisation des EP
8. EP effectués au cours des 3 mois précédant la randomisation.
10. Critères de non inclusion
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Connexion au e-CRF sur le site internet :
https://www.trials.bham.ac.uk/PEXIVAS
11. Procédures de Randomisation
Attention: L’identifiant et le mot de passe sont personnels et confidentiels.Conditions d’obtention :
• Signature du formulaire de délégation de fonctions• CV daté et signé
Modalités de sorties d’étude prématurée Critères retenus pour interrompre les EP:
- abord veineux difficile,
- intolérance aux produits de substitution,
- infection évolutive, sepsis,
- mauvaise tolérance hémodynamique des échanges plasmatiques, collapsus.
Décision de l’investigateur Retrait du consentement Patient perdu de vue
Devenir de ces patients, Q et prélèvements ?
13. Fin d’étude (Mai 2017)
Les patients sortiront de l’étude, après 2 à 3 ans de suivi, selon la date d’inclusion
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14. Traitements
Vascularites associées aux ANCA
Traitement conventionnel Cyclophosphamide
ou Rituximab
Echanges plasmatiques
PAS d’échanges plasmatiques
Dose standard CT
Dose réduite CT
Dose standard CT
Dose réduite CT
Randomisation
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1. Traitements Immunosuppresseurs (IS)Induction de la rémission
Cyclophosphamide (CYC)
Pendant au moins 13 sem et au plus 26 sem
Per Os (2mg/kg/jr) ou En IV (15mg/kg/dose)
Modifications de la posologie: Leucopénie, selon l’âge et la fonction rénale
Adjonction MESNA selon pratiques locales
Patients ↔ Groupe + EP: Pas de EP dans les 24h suivant une injection de CYC Si EP et CYC oral ou IV le même jour: EP puis CYC Si CYC oral attendre au moins 12h par rapport à la
dernière prise CYC pour effectuer EP
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1. Traitements Immunosuppresseurs Induction de la rémission
Rituximab (RTX)
En IV : 4 bolus, de 375mg/m2 , à une semaine d’intervalle
1er bolus au cours des 14ers jours à partir de l’inclusionEnsuite 1 bolus tous les 7 joursDernier bolus à J42 maximum par rapport au 1er bolus
Prophylaxie selon le RCP du produit
Patients ↔ Groupe + EP: Pas de EP dans les 48h suivant une injection de RTX
Traitements fournis par l’hôpital ↔ prise en charge habituelle de la pathologie
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2. Traitements Immunosuppresseurs Maintien de la rémission
Azathioprine (AZA)
Per Os (2mg/kg/jr)
Patients ↔ CYC en traitement d’induction et en rémission Immédiatement après la dernière prise de CYC per os ou 7 jours après le dernier bolus de CYC
Intolérances AZA: maintien AZA à une dose plus faibleou Traitement de substitution: Méthotrexate ou Mycophenolate Mofetil
Modifications de la posologie:diminution à 1,5mg/kg/jr pour les patients > 60 anset 1mg/kg/jr pour les patients > 75 ans
Surveillance Hémogramme et Bilan hépatique
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3. Echanges plasmatiques (EP) Randomisation: 50 % des patients ↔ EP en adjonction aux CS et IS
7 EP de 60 ml/kg → dans les 14 jours suivant la randomisation (Calendrier flexible)
EP par centrifugation ou filtration selon les pratiques locales Aphérèse par double filtration : NON autorisée
EP par Voie veineuse ou centrale
Solution de substitution: Albumine sérique humaine (3 ou 5 %) +/- colloïdes volume minimum de la solution de substitution = 3000ml
Anti-coagulation : par héparinisation ou citrate selon les pratiques locales Les patients avec saignement actif ↔ du plasma supplémentaire
pour remplacer les facteurs de coagulation conformément aux usages locaux
Fréquence des EP peut être diminuée en cas de complications selon appréciation du médecinpexivas_version du 11/03/2014
Introduction CS per os
Randomisation- 50 % des patients ↔ “dose standard CS”
- 50 % des patients ↔ dose réduite de CS (± 50 % de la dose standard au cours des 6 premiers mois)
Si contre-indication: poursuite en IV
Prednisone ou Prednisolone
Dosage en fonction du poids du patient avec 3 catégories de poids
Possiblité d’alterner les doses 1j/2 si la différence < 5mg
CT non fournis ↔ prise en charge habituelle de la pathologie
4. Corticostéroïdes
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5. Prélèvements
Visite 1: Visite 1: INCLUSIONINCLUSION VISITES DE SUIVIVISITES DE SUIVI
ADNADN
ARNARN
SERUM SERUM
PLASMAPLASMA
Visite 2:
Semaine 2
Visite 3:
Semaine 12
Visite 4:
Semaine 52
SERUM SERUM
PLASMAPLASMA
ARNARN
SERUM SERUM
PLASMAPLASMA
Documents pour la biothèque disponibles dans le classeur patient « Inclusion/Prélèvements »
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Pour chaque patient :
1 tube PAXgene ↔ DNAthèque (visite d’inclusion)
3 tubes PAXgene ↔ RNAthèque (visite d’inclusion, V3-S12 et V4-S52)
24 cryotubes (de 2 ml) ↔ Plasmathèque et Sérothèque (visite d’inclusion, V2-S2, V3-S12 et V4-S52, 3 aliquots par visite)
ÉTIQUETTES
Boîtes de stockage
6. Kits de Prélèvements
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ADN et ARNADN et ARN SERUMSERUM et PLASMAet PLASMA
Tubes PAXgene à -80CTubes PAXgene à -80C Aliquots à -80°CAliquots à -80°C
Conservation dans le centre
L’envoi des prélèvements se fera de façon différée (1 fois par an selon le nombre d’inclusion)
Centralisation des prélèvements au Centre de Référence des Maladies Rares
Hôpital Cochin - Pavillon St Jacques 27, rue du Faubourg St Jacques
75 014 Paris
7. Conservation des échantillons
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8. Procédures d’enregistrement et notification des EIG
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A déclarer dans les 24h
par l’investigateur
EIG 1/ Compléter le formulaire EIG dans l’e-CRF2/ Faxer au +441223586796 Ou envoyer par mail [email protected][email protected]/ Faxer au CP DRCD ou à l’URC au 01 58 41 11 83
Modalités :-Réception CV et Certificat de Bonnes Pratiques Cliniques(GCP) pour l’Investigateur principal et tous ses collaborateurs↔ accès à l’e-CRF -Signature de la convention hospitalière avec surcoût
Pour obtenir le GCP : http://phrp.nihtraining.com/users/login.php
Programmation possible des mises en place : HOPITAL COCHIN PARIS Médecine Interne Dr PUECHALHOPITAL HAUT L'EVEQUE PESSAC Médecine Interne Pr VIALLARDHOPITAL CHU GRENOBLE GRENOBLE Néphrologie Dr CARRONHOPITAL CHU ANGERS ANGERS Médecine Interne Dr LAVIGNECHU NANCY NANCY Médecine interne Pr KAMINSKYHOPITAL Ste BLANDINE METZ Médecine Interne Dr MAURIERHOPITAL CHG VALENCIENNES Médecine Interne Pr VANHILLEHEGP PARIS Néphrologie Dr KARRASHOPITAL BICHAT PARIS Néphrologie Pr DAUGASHOPITAL CHU DUPUYTREN LIMOGES Néphrologie Pr ESSIG