Peroxisome proliferator-activated receptors and their ligands:
nutritional and clinical implications a reviewBogna
Grygiel-Grniak
PendahuluanPeroksisom proliferator-reseptor diaktifkan adalah
liganda-diaktifkan faktor transkripsi yang mengatur gen penting
dalam diferensiasi sel dan berbagai proses metabolisme, terutama
lipid dan homeostasis glukosa. dalam molekul istilah, PPARs
merupakan keluarga ligan-diaktifkan nuklirreseptor hormon (NRS)
milik steroid superfamili reseptor [1,2] (Gambar 1). Contoh NRS
termasuk reseptor untuk hormon tiroid, retinoid, 1,25
dihidroksi-vitamin D3, reseptor hormon steroid dan berbagai ligan
lain. Setelah interaksi dengan spesifik ligan, reseptor nuklir
translokasi ke nukleus, di mana mereka mengubah struktur dan
mengatur transkripsi gen.
Struktur dan fungsi PPARStruktur tiga dimensi PPARs terdiri
dariDomain mengikat DNA di N-terminal dan liganmengikat domain
(LBD) di C-terminus. setelah interaksidengan agonis, PPARs
translokasi keinti dan heterodimerize dengan reseptor nuklir lain-
Reseptor retinoid X (RXR) (Gambar 2). The RXRmembentuk heterodimer
dengan jumlah reseptor lainnya(misalnya, vitamin D atau hormon
tiroid). DNA spesifikdaerah gen target yang mengikat dengan PPARs
yang disebutelemen respon hormon proliferator Peroksisom(PPREs)
[1]. Para PPREs ditemukan di promotorPPAR gen responsif, seperti
protein pengikat asam lemak. Dalam kebanyakan kasus, proses ini
mengaktifkantranskripsi berbagai gen yang terlibat dalam beragam
fisiologisdan proses patofisiologi.
Fungsi PPARs dimodifikasi oleh sejumlah coactivatorsdan
ko-represor, kehadiran yang dapatbaik merangsang atau menghambat
fungsi reseptor, masing-masing[6]. Ligan yang mengaktifkan PPAR-RXR
menyebabkan pertukaranco-represor untuk co-aktivator [7,8]. Sel
manusia adalahditandai dengan ketersediaan berbagai kofaktor
yangtergantung pada jenis sel dan asosiasi tertentukofaktor untuk
gen lain [7,9,10].
Jenis PPARs dan ekspresi jaringannyaKeluarga Peroksisom reseptor
proliferasi diaktifkanterdiri dari tiga isoform: PPAR, PPAR /
danPPAR? [1]. Ketiga isotipe berbeda satu sama laindalam hal
distribusi jaringan, kekhususan ligan merekadan peran fisiologis.
Masing-masing dari mereka baik mengaktifkan ataumenekan gen yang
berbeda dengan tumpang tindih hanya parsialKegiatan (Gambar 3) [5].
Semua isoform berpartisipasi dalam lipidhomeostasis dan regulasi
glukosa (keseimbangan energi),dan, sampai saat ini, tindakan mereka
dianggap terbatasuntuk jenis jaringan tertentu (Gambar 4) [5,11].
PPAR adalahsangat disajikan dalam jaringan aktif secara metabolik,
sepertihati, jantung, otot rangka, mukosa usus dan coklatjaringan
adiposa. Reseptor ini terlibat dalam asam lemakmetabolisme dan
tingkat lipid aktivasi menurunkan nya [12-15]
PPAR dinyatakan dalam jaringan adiposa putih dan coklat,usus
besar dan limpa. Namun, ekspresinya adalahtertinggi di adiposit dan
memainkan peran kunci dalamperaturan adipogenesis, keseimbangan
energi, dan lipidbiosintesis [14,16-18]. Reseptor ini juga
berpartisipasi dalammetabolisme lipoprotein dan sensitivitas
insulin.Isoform paling dikenal adalah PPAR / , yang belumtelah
begitu intens dipelajari sebagai PPAR dan PPAR. PPAR / dinyatakan
ubiquitously di hampir semua jaringan; Namun, hal itusangat
melimpah di hati, usus, ginjal, perutjaringan adiposa, dan otot
rangka, yang semuanyaterlibat dalam metabolisme lipid. Ini
berpartisipasi dalam lemakoksidasi asam, terutama dalam rangka dan
jantung otot, mengaturkonsentrasi kolesterol darah dan kadar
glukosa[1,13,19,20].Kesimpulannya, PPAR dan PPAR / terutama
memfasilitasipembakaran energi, sedangkan PPAR kontribusi untuk
energipenyimpanan dengan meningkatkan adipogenesis [21].
PPAR liganBanyak agonis alami dan sintetis PPARs digunakan
dalampengobatan gangguan glukosa dan lipid. PPARs melakukankegiatan
yang berbeda, terutama melalui ligan endogendiproduksi di jalur
metabolisme asam lemak; danOleh karena itu, mereka disebut sensor
lipid. PPAR agonis memilikisifat yang berbeda dan kekhususan untuk
PPAR individureseptor, profil penyerapan / distribusi yang berbeda,
danprofil ekspresi gen yang khas, yang akhirnya menyebabkanuntuk
hasil klinis yang berbeda [1,5,17,22,23].Fitur karakteristik ligan
PPAR mengikatrongga adalah ukurannya, yaitu 3-4 kali lebih besar
dibandingkan denganreseptor nuklir lainnya. Dengan demikian, PPARs
memiliki kemampuanuntuk mengakomodasi dan mengikat berbagai alam
danasam lipofilik sintetik, seperti asam lemak esensial(EFA)
(Gambar 5). Asam ini bertindak sebagai agonis PPAR yangtranskrip
gen yang terlibat dalam homeostatis glukosa dan lipid.
Mereka termasuk docosahexaenoicasam dan asam eicosapentaenoic
digunakan dalam pencegahandan pengobatan penyakit kardiovaskular
dan metabolisme[25]. Tidak hanya EFA tetapi juga eikosanoid
merupakan ligan alamiPPARs - misalnya leukotrien B4 merangsang
PPAR,dan prostaglandin PGJ2 mengaktifkan PPAR? [22]. Akan
Tetapi,baik EFA dan eikosanoid yang diperlukan dalam relatif
tinggikonsentrasi (sekitar 100 M) untuk aktivasi PPAR[24]. Juga,
ligan sintetis yang banyak digunakan dalam klinispraktek -
misalnya, fibrat (PPAR ligan) yangdirekomendasikan di negara
dislipidemia (hipertrigliseridemia)dan thiazolidinediones (PPAR
agonis) yangdigunakan dalam pengobatan diabetes mellitus
[26-29].
Peran fungsional PPARSeperti disebutkan di atas, PPAR dinyatakan
terutama dalam jaringandengan kapasitas tinggi untuk asam lemak
oksidasi, misalnya ituhati, jantung, dan otot rangka. Ini juga
memainkan peran dalamhomeostasis glukosa dan pengembangan
resistensi insulin(Gambar 6) [29]. Ligan alami atau farmakologis
(lemakasam fibrat dan masing-masing) terutama mengontrol
ekspresigen yang terlibat dalam metabolisme lipid. Jikakonsentrasi
asam lemak meningkat, PPAR diaktifkandan uptakes teroksidasi bentuk
asam ini [30,31]. oksidasiasam lemak terutama hadir dalam hati
danmencegah steatosis dalam kasus kelaparan / puasa. Dalam
Waktumasuknya asam lemak, transkripsi PPAR-gen diatur dirangsang
dan sistem oksidasi(sistem omega-oksidasi mikrosomal, dan
mitokondriadan peroxisomal beta-oksidasi) diaktifkan (Gambar
7)[21,32]. Aktivasi ini dan meningkat PPAR penginderaan dihasil
hati pada peningkatan pembakaran energi dan mengurangipenyimpanan
lemak. Sebaliknya, tidak efektif PPAR merasakan atau mengalami
penurunanoksidasi asam lemak menyebabkan penurunan energipembakaran
yang menghasilkan steatosis hati dan steatohepatitis(terutama
selama semalam atau berkepanjangan puasa).
Efektivitas berkurang sistem oksidasidisebabkan oleh faktor
genetik atau beracun (termasukObat yang terkait), dan gangguan
metabolisme. dalam hewanmodel, tidak efisien PPAR penginderaan
(karakteristikPPAR _ / _ tikus) memungkinkan oksidasi influxed
yangasam lemak dan mengarah ke pengembangan steatosis hati
berat.Administrasi PPAR agonis mencegah iniproses dan bahkan
membalikkan fibrosis hati (pada hewanmodel) [34]. Dengan demikian,
PPAR berfungsi sebagai sensor lipiddan kontrol pembakaran energi.
Hal ini juga memainkan jugaperan penting dalam patogenesis penyakit
hati berlemak(FLD) dan ligan reseptor ini mungkin efektif
dalampengurangan staetosis hati dengan meningkatkan
energipemanfaatan [32,33].
Agonis PPAR NaturalLigan alami PPAR adalah omega-3 asam
lemak.Asam ini mengandung tiga unsur penting untuk optimal
mengikat: kelompok kepala polar (gugus karboksilat dalammolekul
asam docosahexaenoic - DHA dan eicosapentaenoicasam - EPA), daerah
linker (rantai panjang),dan ekor hidrofobik [16]. Karena asam lemak
omega-3sangat tak jenuh ganda, mereka mudah mengalami oksidasidan
merangsang PPARs. Sethi et al. membuktikan bahwa tidak hanya
asliEPA tetapi juga teroksidasi EPA sederhana mengaktifkan
PPAR.Selain itu, teroksidasi EPA, lebih dari asli EPA,merangsang
reseptor ini dalam sel endotel. Oleh karena itu,menduga bahwa
oksidasi asam lemak omega-3 yang bertobatmereka menjadi lebih kuat
PPAR agonis [30]. Demikian pula,oksidasi LDL mengubahnya menjadi
stimulator ampuhdari PPAR di sel endotel [31]. Dengan demikian,
kemungkinanoksidasi lipid mungkin salah satu langkah pertama yang
terlibat dalamgenerasi efisien agonis PPAR.Selain aktivasi PPAR,
EPA dan DHA memilikibanyak efek kesehatan yang menguntungkan yang
tidak karakteristikuntuk PPAR ligan. Mereka mengurangi risiko
jantung koronerpenyakit, hipertensi, serangan jantung primer,
arthritisarthritis dan memainkan peran penting dalam
pengembangangangguan attention-deficit / hyperactivity [25].
menguntungkan iniefek tidak diamati dengan PPARs khas lainnya
ligan;Namun, EPA dan DHA tidak menunjukkan sejumlahEfek PPAR,
seperti menurunnya resistensi insulin, yangmungkin terjadi karena
pemisahan antara n-3 polyunsaturatedasam lemak dan metabolisme
lipid dalam hiperglikemia tersebutnegara [35].Asam lemak omega-3
juga mengungkapkan anti-inflamasiEfek yang dihasilkan dari
penghambatan oksidasi mereka sendiridisebabkan oleh diaktifkan
NF-kB dalam PPAR-dependentjalur [14,16]. Selain itu, PPAR menengahi
antiinflamasi yangtindakan palmitoylethanolamide, yangalami amida
asam palmitat dan etanolamin[15].
Agonis PPAR Sintetik Sintetis ligan PPAR seperti fibrat
(misalnya clofibrate, fenofibrate, dan bezafibrate) menurunkan
trigliserida kaya lipoprotein dalam serum melalui peningkatan
ekspresi gen terlibat dalam asam lemak--oksidasi dan penurunan di
apolipoprotein C-III ekspresi gen [26,29]. mereka adalah banyak
digunakan dalam pengobatan farmakologi dari hipertrigliseridemia.
Setelah aktivasi oleh fibrat, PPAR reseptor terhubung dengan
reseptor asam retinoat 9-cis dan kemudian mengikat elemen respon
proliferator Peroksisom. Fibrat tidak hanya mengungkapkan efek
trigliserida penurun, tetapi juga meningkatkan kolesterol HDL
(sebagian dengan meningkatkan apolipoprotein A-I dan ekspresi gen
A-II). Hasil aktivitas mereka dalam menurunkan ketersediaan
sistemik asam lemak dan menurunkan penyerapan asam lemak dalam
otot. Mereka juga meningkatkan sensitisasi insulin dan mengurangi
glukosa plasma tingkat [12,26,29]. Karena itu, mereka dapat
memperlambat arteriosklerosis perkembangan dan mengurangi kejadian
kardiovaskular [36]. Namun, dua penelitian besar-besaran ke fibrat
(dalam FIELDstudy dan lengan ACCORDlipid) pada pasien dengan
diabetes tidak menunjukkan pengurangan apapun dalam kardiovaskular
yang fatal insiden atau infark miokard non fatal dan stroke
dibandingkan dengan simvastatin saja [37,38]. Hal ini juga harus
menggarisbawahi bahwa asupan fibrat dapat menyebabkan peningkatan
kadar serum kreatinin (melalui penurunan sekresi tubular,
mengurangi clearance dan mungkin meningkatkan produksi kreatinin)
[39-41]. Namun, studi jangka panjang memiliki menunjukkan
melambatnya penurunan fungsi ginjal [37-39]. Metabolit aktif dari
fibrat, seperti asam clofibric dan asam fenofibric, adalah
aktivator ganda PPAR dan PPAR, dengan sekitar selektivitas 10 kali
lipat untuk PPAR. itu Pengaruh bezafibrate, senyawa lain dari grup
ini, lebih luas karena akan mengaktifkan semua 3 subtipe PPAR (,
dan ) pada dosis sebanding dengan fibrat lain [1,5]. Oleh karena
itu, bezafibrate dianggap sebagai panagonist untuk semua 3 PPAR
isoform dengan potensi untuk secara langsung meningkatkan
sensitisasi insulin melalui aktivasi PPAR.
Peran fungsional PPAR / PPAR / (disebut juga sebagai PPAR, PPAR,
hNUC1 atau FAAR SpADari) memainkan peran penting dalam metabolisme
lipid dan kolesterol.Hal ini terlibat dalam oksidasi asam lemak,
meningkatkan lipidprofil dan mengurangi adipositas, yang pada
konsekuensimencegah perkembangan obesitas [19,42]. Pada hewan, PPAR
/ berfungsi sebagai pengatur konsumsi lemak. PPAR / -tikus
kekurangan ditantang dengan diet tinggi lemak menunjukkanmengurangi
uncoupling energi dan rentan terhadap obesitas,sedangkan PPAR /
aktivasi menyebabkan resistensi terhadap gizi(disebabkan oleh diet
tinggi lemak) atau genetik dipicu obesitas(pada tikus yang
dimodifikasi secara genetik) [19].Penurunan PPAR / ekspresi juga
diamati pada jantungotot selama negara hiperglikemik pada
diabetesmellitus [43,44]. Sebaliknya, terlalu banyak reseptor
inidalam sel jantung berkurang akumulasi lipid dalamkehadiran diet
tinggi lemak, dan meningkatkan glukosametabolisme. Karena itu, hati
dilindungicedera iskemia reperfusi-, menunjukkan aktivasi
yangreseptor ini mungkin berguna dalam kardiomiopati
diabetes[45].Juga bermanfaat adalah PPAR / aktivasi di adipositdan
otot rangka yang menghasilkan asam lemak oksidasidan pemanfaatan
(studi in vitro) [19]. Dengan demikian, PPAR / mungkin dianggap
sebagai target potensial dalam pengobatanobesitas dan gangguan
obesitas terkait. Reseptor inijuga mediator implantasi embrio dan
perkembangan kanker[42,46]. Ekspresi yang tinggi dalam usus
besartelah terlibat dalam pengembangan ususKanker [11,47]. Dalam
proses ini, PPAR / dirangsangoleh asam arakidonat, yang
mengakibatkan upregulation yangsiklooksigenase (COX) -2 dan
kelebihan produksiprostaglandin (PG) E2 - penggerak kanker usussel.
Demikian pula, aktivasi PPAR / juga dirangsangproliferasi garis sel
payudara dan prostat manusiaKanker [20].
Agonis dari PPAR / Agonis ganda dari PPAR / meningkatkan
sensitivitas insulin padakedua model murine dan manusia. Dengan
demikian, mereka mungkindianggap sebagai target potensial dalam
pengobatanobesitas dan gangguan obesitas terkait. Hanya
bezafibrate,agonis PPAR tradisional, tampaknya menjadi
amanpan-agonist untuk semua isotipe PPAR, tetapi memiliki
relatifpotensi rendah dan afinitas rendah untuk PPAR / [48].
Peran klinis dan gizi PPAR?PPAR telah menarik signifikan ilmiah
dan klinisbunga karena perannya dalam metabolisme makronutrien.Ini
adalah target sensitizer insulin sintetis - thiazolidinediones-
Digunakan dalam pengobatan diabetes tipe 2mellitus. Reseptor ini
berlimpah dinyatakan dalam adiposajaringan di mana ia memainkan
peran sentral dalam adipogenesisdan tampaknya terutama terlibat
dalam regulasimetabolisme lipid. Karena gen PPAR memiliki
terpisahpromotor dan 5'exons, itu menghasilkan tiga mRNA:PPAR1,
PPAR2, dan PPAR3. Protein yang dihasilkan dariPPAR1 dan PPAR3 mRNA
identik, sedangkanproduk PPAR2 mengandung tambahan
NH2-terminalwilayah yang terdiri dari 30 asam amino. Semua isoform
PPAR?memainkan peran penting dalam diferensiasi adiposit
danmetabolisme glukosa; Namun, ekspresi mereka berbeda.The PPAR1
isoform dinyatakan dalam hampir semuasel, sedangkan PPAR2 terbatas
terutama untuk jaringan adiposa.Namun demikian, PPAR2 adalah
aktivator transkripsi lebih kuat[8].Kedua bentuk PPAR1 dan PPAR2
sangat penting untukpengembangan jaringan adiposa dan kontrol
insulinsensitivitas. Namun, PPAR2 adalah isoform diaturdalam
menanggapi asupan gizi dan obesitas [9,10].Studi tentang
Medina-Gomez dkk. didasarkan pada hewanModel membuktikan bahwa
menghapus PPAR2 dari genetikobesitas tikus poko mengurangi
akumulasi lemak di adipositdibandingkan dengan tikus gemuk yang
normal pada yang samadiet. Studi ini menunjukkan bahwa isoform
mencegah PPAR2lipotoxicity dalam mekanisme yang berbeda termasuk
promosiekspansi jaringan adiposa, augmentasi dariKapasitas
lipid-buffering pada organ perifer (hati,sel-sel otot, dan beta
pankreas), dan proliferatif yangrespon-sel resistensi insulin
[18].Adiposa PPAR melindungi jaringan non-lemak terhadapkelebihan
lemak yang berlebihan dan mempertahankan organ yang normalfungsi
(hati, otot rangka). PPAR diaktifkan dalam adipositmenjamin sekresi
seimbang dan memadaiadipocytokines (adiponektin dan leptin) yang
merupakan mediatoraksi insulin pada jaringan perifer. Karena
itu,sensitivitas insulin seluruh tubuhdipelihara [49]. Selain
kegiatan adipogenetic ini,PPAR juga penting dalam metabolisme
lipid, dan mengaturgen yang berpartisipasi dalam rilis,
transportasi,dan penyimpanan asam lemak seperti lipoprotein
lipase(LPL) dan transporter asam lemak CD36 [9,17,18].PPAR adalah
fungsi modulasi kuat tidak hanyaditemukan dalam jaringan adiposa,
tetapi juga pada sel endoteldan sel-sel otot polos pembuluh darah.
Dalam sel-sel endotelitu mengatur target yang relevan dengan
peradangan dan aterosklerosis[50].Meskipun mengendalikan
metabolisme lipid, PPAR juga berpartisipasidalam regulasi
perkembangan kanker. agonis merekamenghambat atau mendorong
pertumbuhan kanker tergantung padaKondisi seluler dan jalur sinyal
yang dirangsang(anti-proliferasi dan apoptosis) [8,31]. mereka
mempengaruhimakrofag tumor terkait dan pembuluh darah tumordan
secara signifikan melemahkan tumor perkembangan [23]. iniData
menunjukkan bahwa PPAR? ligan dapat menjadi baru nyamanpengubah
terapi penargetan secara bersamaan tumordan mikro mereka [51].
Agonis PPAR NaturalModulator PPAR selektif sering disebut
SPARMsdengan analogi selektif modulator reseptor estrogen. Tindakan
yang berbeda dari SPARMs tergantung padakonteks seluler dan
konformasi reseptor yang berbeda,sehingga interaksi gen yang
beragam [52].Asam lemak yang dipilih dianggap modulator alamidari
PPAR; Namun, hubungan mereka dengan reseptortidak selalu
menyebabkan aktivasi PPAR dan gen sasarantranskripsi. Aktivasi PPAR
oleh ligan alamiseperti PUFA (terutama asam docosahexaenoic dan
eicosapentaenoicasam) menghasilkan respon fungsional disel-sel
tumor. Banyak penelitian telah memberikan buktibahwa DHA menghambat
perkembangan tumor melalui aktivasidari PPAR (misalnya pertumbuhan
kanker paru-paru manusiasel) [53]. Jika DHA dikirim ke sel-sel
kanker payudaraalbumin atau LDL diperkaya dengan n-3 PUFA,
menghambatproliferasi sel-sel ini dan menstimulasi apoptosis
mereka[54-56]. Syndecan-1 (sulfat proteoglikan heparan)- Faktor
mengaktifkan apoptosis - berpartisipasi dalamProses ini. Setelah
stimulasi PPAR oleh DHA,upregulation transkripsi dari syndecan-1
Targetgen hadir [56]. Dalam penelitian hewan rantai panjang tak
jenuh tunggalasam lemak (LC-MUFA) dengan panjang rantailebih dari
18 (yaitu, C20: 1 dan C22: 1 isomer gabungan)mungkin memperbaiki
disfungsi metabolik yang berkaitan dengan obesitasmelalui
peningkatan ekspresi PPAR dan menurunekspresi penanda inflamasi di
jaringan adiposa putih[57]. Dalam penelitian in vitro, aktivasi
PPAR danPPAR / di lini sel manusia kanker payudara
dirangsangproliferasi sel [58,59], sedangkan ligan untuk
PPAR?menghambat proses ini [20].Selain asam lemak tak jenuh ganda,
asam phytanicjuga merupakan agonis PPAR alami dalam makanan manusia
yangmengungkapkan kegiatan yang serupa dengan omega-3 PUFA dan
meningkatpenyerapan glukosa dan sensitifitas insulin; Namun, dengan
kurangkapasitas untuk membedakan adiposit [60].
PPAR agonis farmakologiPPAR adalah pengatur lipid dan
metabolisme glukosadan karena ligan sintetis seperti glitazones
-derivatif dari thiazolidinediones (misalnya,
troglitazone,rosiglitazone dan pioglitazone) - meningkatkan insulin
danparameter glukosa dan meningkatkan sensitivitas insulin seluruh
tubuh.Oleh karena itu, mereka disebut insulin-sensitizingobat yang
digunakan dalam pengobatan diabetes [61]. Ta Mensecara tidak
langsung meningkatkan penyerapan glukosa
insulin-dirangsangadiposit, hepatosit dan sel-sel otot rangka
[62,63].Efek aktivasi PPAR farmakologis dengan
thiazolidinedionestelah dikaitkan, setidaknya sebagian,
untukpenurunan asam lemak bebas (FFA) tingkat dan meningkatkan
lipidpenyimpanan di jaringan adiposa, di mana hal ini sangat
sangatmengungkapkan. Karena itu, lipotoxicity pada ototdan hati
berkurang. Agonis PPAR juga memiliki kemampuanuntuk
mendistribusikan lemak visceral dari ke depot subkutandan
meningkatkan adiponektin dan mengurangi faktor nekrosis
jaringan[63,64]. Selain itu, rosiglitazone dan pioglitazone
adalahdigunakan dalam pengobatan pasien dengan diabetes tipe 2
karenamereka menurunkan produksi glukosa hepatik dan
memperpanjangpankreas fungsi sel- dengan mencegah apoptosis-sel
[62,63]. Mereka mengurangi glukosa plasma puasa danterglikasi
hemoglobin A1c (pioglitazone 15-45 mg / hari,rosiglitazone 2-6 mg /
dua kali sehari) [65-67]. Namun,pengaruh baik thiazolidinediones
pada kardiovaskularhasil pada pasien dengan diabetes mellitus
berbeda.Dampak positif dari pioglitazone ditunjukkan dalamStudi
proaktif mengungkapkan 16% berkurang kardiovaskularkomplikasi pada
titik akhir sekunder utama (kompositdari semua penyebab kematian-,
infark miokard non-fataldan stroke) dibandingkan dengan pengobatan
plasebo [68]. Sebaliknya,rosiglitazone dikaitkan dengan peningkatan
yang signifikandi infark miokard dan kematian daripenyebab
kardiovaskular setelah hanya relatif paparan jangka pendek[69] dan
European Medicines Agency mundurpersetujuan obat ini pada 2010
karena inimasalah keamanan kardiovaskular [64]. Perbedaan
antarathiazolidinediones mungkin disebabkan oleh beragam merekaefek
pada lipid sub-fraksi [63]. pioglitazonemeningkatkan kolesterol HDL
dan menurunkan trigliserida danplasma puasa asam lemak bebas (tanpa
pengaruh padakolesterol total dan kolesterol LDL) [64,70,71].
rosiglitazonesecara signifikan menambah kadar HDL [64,70,71],
Totalkolesterol dan fraksi LDL [71].Pada diabetes mellitus,
aktivasi jangka panjang PPAR olehthiazolidinediones tidak hanya
mengurangi glikemia dan insulinemiatetapi juga melemahkan disfungsi
vaskular [72].PPAR dinyatakan dalam kapal, khususnya di pembuluh
darahSel-sel otot polos dan endotel. studi terbarumenunjukkan bahwa
aktivator dari PPAR tidak hanya mengubah metabolismegangguan tetapi
juga melindungi fungsi pembuluh darah didiabetes [72]. Dengan
menggunakan model binatang, Bagi et al. terbuktibahwa pengobatan
jangka pendek tipe 2 tikus diabetes denganrosiglitazone ditambah
NO-dimediasi tergantung aliran-dilations dari arteriol koroner
dengan mengurangi vaskularproduksi superoksida melalui perubahan
yang menguntungkan dari oksidan /aktivitas enzim antioksidan [73].
PPAR agonisTekanan darah juga lebih rendah dan penurunan beredar
PAI-1dan tingkat CRP pada pasien dengan diabetes [27,28].Terlepas
dari dampak positif tersebut, aktivasi PPAR?oleh glitazones
melemahkan inflamasi sistemik [3,4] danmengurangi pertumbuhan tumor
dan angiogenesis. aktivasi PPAR?oleh agonis RS5444 dapat menghambat
tiroid anaplastikPertumbuhan kanker [74]. Hanya troglitazone
mengungkapkan tumorpromotingdan sifat pro-angiogenik - itu
dipromosikankarsinogenesis hati dan liposarcomas, dan dengan
demikian iniagonis ditolak dari pengobatan [72,75]. Meskipun banyak
fitur menguntungkan glitazones (metabolikdan aktivitas
anti-arteriosclerotic), mereka juga menunjukkanefek samping,
seperti kenaikan berat badan, edema, patah tulang,gagal jantung dan
peningkatan risiko infark miokard,yang telah membatasi penggunaan
obat ini pada diabetespasien dengan kadar lipid yang tinggi [76].
Untungnya, selektif baruPPAR modulator saat ini dalam
pembangunan(seperti S26948 [77] dan INT131 [78]) dan harus
inimerangsang jalur metabolisme glukosa dan meminimalkanEfek
samping dari PPAR- penuh agonis.
PPAR / agonis gandaSintesis generasi obat baru - PPAR / agonis
ganda- Menghubungkan pengaruh positif pada kedua lipid dan
glukosametabolisme baru-baru ini dikembangkan sebagaiMenanggapi
tantangan pengobatan co-ada tipe 2diabetes melitus dengan
dislipidemia. Ini agonis gandatidak hanya memiliki kapasitas
anti-diabetes, tetapi juga mengurangi arteriosclerosispembangunan.
Mereka juga menunjukkan anti-inflamasidan tindakan antikoagulan,
meningkatkan fungsi endotel, penurunanasam lemak bebas dan plasma
darah mengungkapkan tekananefek menguntungkan pada pembuluh darah
tersebut. Akan Tetapi,studi terbaru menunjukkan bahwa PPAR / agonis
ganda, mirip denganglitazones, menunjukkan efek samping yang sama;
sebagai contoh,berat badan dan edema [48,79]. Tak satu pun dari
mereka mungkinaman digunakan dalam pengobatan klinis karena
peningkatanrisiko kanker kandung kemih dan hiperplasia
(ragaglitazar dannaveglitazar) atau [80], disfungsi ginjal
(tesaglitazar) [81]dan peningkatan risiko kardiovaskular
(muraglitazar) [82]. baru-baru iniPenelitian (saat ini dalam uji
coba fase III) dari aleglitazar menurunHbA1c dan mengungkapkan efek
menguntungkan pada lipidprofil mengurangi trigliserida dan LDL, dan
meningkatkanKolesterol HDL. Ini mengubah padat kecil
aterogenikPartikel LDL menjadi molekul LDL yang lebih besar [108]
dan karena itumengurangi inflamasi risiko kardiovaskular /
[83].Thiazolidinedione ini dengan afinitas yang seimbang untuk
kedua dan subtipe reseptor sangat menjanjikan; Namun,
lanjutpenelitian diperlukan.
KesimpulanMengingat berbagai tindakan pada glukosa,
lipidmetabolisme dan proliferasi sel / apoptosis, PPARs
danmodulator mereka disarankan untuk pengobatan metabolikGangguan
seperti hiperglikemia, dislipidemia danaterosklerosis. Pencegahan
dan pengobatan dari keduagangguan lipid dan profil glukosa harus
mempertimbangkan potensidan afinitas PPARs selektif dan potensi
merekapengaruh cancerogenic. Oleh karena itu, senyawa alamidan
turunannya dekat mereka sedang ditargetkan sebagai masa depanobat
terhadap penyakit metabolik. Meskipun praklinis awalData yang
sangat menjanjikan, perlu untuk mengevaluasisifat klinis agonis
PPAR baru dan pengaruh merekapada kesehatan pasien.