periphere Neuropathien (HMSN) - Ruhr-Universität Bochum · • autosomal-rezessiv, Mutationen NTRK1 • 35 Familien. Tiermodelle •CMT Mausmodelle Trembler mouse (verschiedene Stämme)

Morbus Alzheimer

periphere Neuropathien (HMSN)

Hered. motor. + sensorische Neuropathien (HMSN)

- HMSN CMT

- klinische Aspekte

- (humane) Genetik

- genetische Heterogenität

↔ Pleiotropie

periphere Neuropathien

• 2% der Bevölkerung, >55 J: 8%

• häufige Ursachen: Diabetes mellitus, tox. Substanzen (Alkohol !), system. Erkrankungen, Tumore, Infektionen

• erbliche Formen, Inzidenz 1:2500

schnelle motorische Fasern:NLG N. medianus bis >100m/s

< 38 m/s CMT1 / HMSNI> 38 m/s CMT2 / HMSNII

Strecker

Beuger

Rückenmark

sensorischesNeuron

Interneuron

Motoneuron

Rezeptor (Muskel)

Reflexbogen / NervenLeitGeschwindigkeit

Erkrankungen peripherer Nerven

demyelinisierend

Myelin-

scheide

myelinisiert Axon-Degeneration

Axon

HMSN ↔ CMT(M. Charcot-Marie-Tooth)

Nervenleitgeschwindigkeit, demyel.; ad

CMT1: CMT1A, CMT1B...

HMSNI: HMSNIA, HMSNIB...

Nervenleitgeschwindigkeit, axonal; ad, ar

CMT2 (HMSNII)

() Nervenleitgeschwindigkeit

CMTdi – dominant intermediär; ad

CMTX

CMT4, demyelinisierend ar

Lisa B. (7 J.)

Anamnese: seit 2. Lj. Zehengang, Stolpern, Falltendenz, leicht ermüdbar, Schmerzen

Unterschenkel-Muskeln (Atrophie), pes cavus, Fußstreckerschwäche, Fersengang, Fußreflexe, Berührungssinn + Schmerzen

Labor: -

Neurographie: motor. + sensible NLG

Familie B.

CMT / HMSN

Erbkrankheiten peripherer NervenManifestation: 1.-3. Dekademeist autosomal dominant Vererbung (1:2500)

motor, sensor. + vegetative Defizienzen; distal; symmetrisch; variabel

Sensibilität , Parästhesien, SchmerzenMuskelschwäche, Paresen

atroph. Waden, Storchenbeine matchstick legs

Fußdeformitäten, pes cavus Gehstörungen, Steppergang

DD: Diabetes mellit., C2H5OH, Intox. (Pb, Arsen, Insektizide), Infektionen (Borreliose), Inflammation, Tumor etc.

Myelinhüllen-Entwicklung

Myelinscheide + Axon

Shy 2004

PMP22

Schwann Zelle

MTRM

Lamin A/C

EGR2

NDR1

LITAF

kompaktes Myelin

Mikrovilli

GDAP1

Basallamina

kompaktes Myelinunkompaktes

Myelin Zytoskelett Basallamina

Basallamina

DystroglycanLaminin-2

PeriaxinSchmidt-Lanterman-

Inzisurphosphoryliert

hypophosphoryliert

synaptische Vesikel

Mikrotubuli

Kinesin KIF1B

RAB7-GTP Bindung

Cx32 DRP2

MPZ

PMP22-Gen, Protein-Modell

intrazellulär

extrazellulär

HNPP CMT1/DSS

nonsensemissenseDeletion

Spleißen

PMP22-Mutationen

Li 2013

Gen-Struktur- Exon 1a: Schwann-Zellen- Exon 2a: nicht-neuronale

Zellen

COOHNH2

1.4 MbPMP22

PMP22 Rekombination

MLPAMultiplex Ligation Probe Amplification

A

B

A: DeletionB: Kontrolle

reverse Primer

3‘ genomische Ziel-DNA 5‘

vorwärts Primer

hybridisieren

ligieren

PCR

Kapillarelektrophorese

Ligation

Duplikation

normales Chromosomenpaar

Duplikation

PMP22 Gendosis

0%

50%

100%

150%

200%

HNPP normal CMT CMT/DSS

Punktmutation

MPZ

Form Gen Expression Neuropathie Typ Vererbung NLGCMT1A PMP22 Schwann Zelle demyelinisierend dominant

CMT1B MPZ Schwann Zelle demyelinisierend dominant

CMT1C LITAF Schwann Zelle demyelinisierend dominant

CMT1D EGR2 Schwann Zelle demyelinisierend dominant

CMT1E PMP22 Schwann Zelle demyelinisierend dominant

CMT1F NEFL Schwann Zelle demyelinisierend dominant

CMTX1 GJB1 Schwann Zelle demyelinisierend (dominant) ()

CMTX2-3 ? Schwann Zelle demyelinisierend X rezessiv ()

CMTX4 AIFM1 Schwann Zelle demyelinisierend X rezessiv ()

CMTX5 PRPS1 Schwann Zelle demyelinisierend X rezessiv ()

CMTX6 PDK3 Schwann Zelle demyelinisierend X dominant ()

HNPP PMP22 Schwann Zelle demyelinisierend dominant entrapment

CMT2A1/2 KIF1B/MFN2 Neuron axonal dominant

CMT2B RAB7 Neuron axonal dominant

CMT2B1 LMNA Neuron axonal rezessiv

CMT2B2 MED25 Neuron axonal rezessiv

CMT2C TRPV4 Neuron axonal rominant

CMT2D GARS Neuron axonal dominant

CMT2E NEFL Neuron axonal dominant

CMT2F HSPB1 Neuron axonal rezessiv

CMT2G LRSAM1 Neuron axonal rezessiv

CMT2H/-2K GDAP1 Neuron axonal rezessiv

CMT2I MPZ Neuron axonal dominant/intermed.

CMT2J MPZ Neuron axonal dominant

CMT2L HSPB8 Neuron axonal dominant

CMT2M DNM2 Neuron axonal dominant/intermed.

CMT2N AARS Neuron axonal dominant

CMT2O DYNC1H1 Neuron axonal dominant

CMT2P LRSAM1 Neuron axonal rezessiv

CMT2Q DHTKD1 Neuron axonal dominant

CMT2R TRIM2 Neuron axonal rezessiv

CMT2S IGHMB2 Neuron axonal rezessiv

CMT2T DNAJB2 Neuron axonal rezessiv

CMT2U MARS Neuron axonal dominant

CMT2V NAGLU Neuron axonal dominant

CMT2W HARS Neuron axonal dominant

CMT2X SPG11 Neuron axonal dominant

CMT2Y VCG Neuron axonal dominant

CMT2Z MORC2 Neuron axonal dominant

CMT4A GDAP1 Schwann Zelle demyelinisierend rezessiv

CMT4B1 MTMR2 Schwann Zelle demyelinisierend rezessiv

CMT4B2 SBF2 Schwann Zelle demyelinisierend rezessiv

CMT4C SH3ZC2 Schwann Zelle demyelinisierend rezessiv

CMT4D NDRG1 Schwann Zelle demyelinisierend rezessiv

CMT4E EGR2 Schwann Zelle cong. hypomyel. rezessiv

CMT4F PRX Schwann Zelle demyelinisierend rezessiv

CMT4G (Russe) HK1 Schwann Zelle demyelinisierend rezessiv

CMT4H FGD4 Schwann Zelle demyelinisierend rezessiv

CMT4J FIG4 Schwann Zelle demyelinisierend rezessiv

CMT4K SURF1 Schwann Zelle demyelinisierend rezessiv

CMTdiA ? Schwann Zelle intermediär dominant ()

CMTdiB DNM2 Schwann Zelle intermediär dominant ()

CMTdiC YARS Schwann Zelle intermediär dominant ()

CMTdiD MPZ Schwann Zelle intermediär dominant ()

CMTdiE INF2 Schwann Zelle intermediär dominant ()

CMTdiF GNB4 Schwann Zelle intermediär dominant ()

DSS – HMSN3 PMP22 Schwann Zelle demyelinisierend dominant

DSS – HMSN3 MPZ Schwann Zelle demyelinisierend dominant

DSS – HMSN3 PRX Schwann Zelle demyelinisierend dominant/rezessiv

DSS – HMSN3 EGR2 Schwann Zelle demyelinisierend dominant

hereditäre Neuropathien

dominante, demyelinisier.Neuropathien

axonale Neuropathien

demyelinisierende Neuropathien

Déjérine-SottasSyndrom

akt. 7.11.‘17

dominant intermediäreNeuropathien

CMT2CC NEFH

Panel:60 Gene

CMT-Phänotypen

+Gene

demyelinisier. CMT

axonale CMT

CMT1ad

CMT4ar

CMT2ar

CMT2ad

HSAN HMSN V HMSN VI dhMN

CMTX diCMT

dhMN, distale hereditäre MotoneuropathienHSAN, hered. sens. autonome Neuropathie HMSN V, hereditäre spastische ParaplegieHMSNVI, HMSN mit Opticus-Atrophie

Gen(e) ↔ Phänotype(n)

Mutation(en)

Gen

Krankheits-Entität

B C

1

APLEIOTROPIE

Gen(e) ↔ Phänotype(n)

Mutation(en)

Gen

Krankheits-Entität

2 31

AGENETISCHE HETEROGENITÄT

Fall OS

• Cousin / Cousine 1.° (Türkei)

• 3j. Pat., Fieberepisoden, Neigung zu Verletzung / Selbstverstümmelung, chron. Hautulcera, schwitzt nicht, Entwicklungsverzögerung

• 2 Cousinen ebenfalls betroffen, Eltern jeweils blutsverwandt

⇨ CIPA (congenital insensitivity to pain with anhidrosis) = hereditäre sensorische und autonome Neuropathie HSAN IV

• autosomal-rezessiv, Mutationen NTRK1

• 35 Familien

Tiermodelle

• CMT Mausmodelle

Trembler mouse (verschiedene Stämme)

PMP22-transgene Mäuse

• CMT Ratte

transgene Ratte

Therapieansätze in Tiermodellen

• ProgesteronantagonistenProgesteron: PMP22-, MPZ-, P0-

Transkription in Schwann-Zellen

• Ascorbinsäure (Vitamin C)Vitamin C erforderlich für Myelinisierung

(Kollagensynthese der Extrazellulärmatrix)

Therapie

- Kausaltherapie

- Physiotherapie, orthopäd. Hilfen

- Morbus Alzheimer

- periphere Neuropathien (HMSN)

spezifisches klinisches Erscheinungsbild

• frühe Störung des episodischen Gedächtnis (milde cognitive Störung) mit- veränderter Gedächtnisleistung über 6 Monate und länger- amnestischem Syndrom vom Hippocampus Typ

in-vivo Evidenz (eine der nachfolgenden)- Liquor: Aβ1–42 ↓, T-tau / P-tau ↑- Tracer-Retention im Amyloid-PET- Mutation PSEN1, PSEN2, APP

AusschlusskriterienAnamnese

- plötzlicher Beginn- frühe Symptome: Gangstörungen, Krämpfe, starke Verhaltensänderungen

Klinik- neurologischer Fokus- frühe extrapyramidale Zeichen- frühe Halluzinationen- cognitive Fluktuation

andere Gründe- non-AD Demenz- schwere Depression- cerebrovaskuläre Erkrankungen- Intoxikationen, Entzündungen, metabolische Erkrankungen- MRI FLAIR oder T2 Signalveränderungen im medialen Temporallappen (Infektion / Gefäß-Ursachen)

Lancet Neurol. 2014:614-629. IWG-2 criteria

Diagnose-Kriterien: M. Alzheimer

M. Alzheimer

neurodegenerative Erkrankung fortschreitende Hirnatrophie

Demenz: progressiver intellektueller AbbauGedächtnisstörungenWortfindungsstörungen Desorientiertheit (Zeit, Ort, Person)Wesensveränderung

Ausschlussdiagnose, keine simplen (Labor-)Marker

M. Alzheimer >50% der Demenzen>65J. >4% (>90J. 22%)30% familiäre Häufung2001: 24 Mio; 2021: 48 Mio

Epidemiologie

Symptome/Verlauf

neuropsychiatrische AusfälleAphasie, Alexie, Apraxie,Agnosie, sprachliche + motorische Stereotypien

Bettlägerigkeit Tod

Diagnostik neuropsychiatr. Tests, CT, NMR, PET (diffuse Hirnatrophie)

DD: vaskulär, infektiös, toxisch,metabolisch

„Syndrome“

„sekund. Formen“HuntingtonSCA17ParkinsonALS

„gefäßbedingt“

„Alzheimer“

„Lewy body“

„Parkinson mit Demenz“

„M. Pick“

„Prionen“Creutzfeld-Jacob

Alzheimer

Alzheimer-Demenz Spätform >65J.Frühform <65J.

monogen: autos. dominant, Penetranz

zu 70% genetisch bedingt

multifaktoriell:sporadisch / famil. Häufung (<80%)

selten!

häufig!

M. Alzheimer: autosomal dominant

Gen Chromosom % Fälle Manifest.

APP* 21 <1 55J.

Presenilin1 14 5-10 45J.

Presenilin2 1 5-20 55J.

*Amyloid-Precursor-Protein

3 Gene: 30-50% autosomal dom. Fälle; 5% aller Fälle

Phänotyp Gen / Locus Chromosom

M. Alzheimer 1, familiär APP 21q21.3

M. Alzheimer 2, APOE*4 assoziiert APOE 19

M. Alzheimer 3 PSEN1 14q

M. Alzheimer 4 PSEN2 1q31

M. Alzheimer 5 AD5 12p11.23-q13.12

M. Alzheimer 6 AD6 10q24

M. Alzheimer 7 AD7 10p13

M. Alzheimer 8 AD8 20p

M. Alzheimer 9, spät, ABCA7 assoziiert AD9 19p13.2

M. Alzheimer 10 AD10 7q36

M. Alzheimer 11 AD11 9q22

M. Alzheimer 12 AD12 18p12-q22

M. Alzheimer 13 AD13 1q21

M. Alzheimer 14 AD14 1q25

M. Alzheimer 15 AD15 3q22-q24

M. Alzheimer 16 AD16 Xq21.3

M. Alzheimer 17 AD17 6p21.2

M. Alzheimer 18, ADAM10 assoziiert AD18 15q21.3

M. Alzheimer 19 PLD3 19q13.2

M. Alzheimer, spät, Suszeptibilität NOS3, PLAU 7q36.1, 10q22.2

M. Alzheimer, Suszeptibilität HFE, PACIP1, SORL1, A2M,

BLMH, MPO, ACE, LRP1, TF

VEGF, ABCA2, TNF, APBB2

M. Alzheimer, Suszeptibilität

M. Alzheimer, Suszeptibilität

M. Alzheimer, Suszeptibilität mitochondriale Mutationen

SynopseAlzheimer- Genetik

aktualisiert 7.11.‘17

M. Alzheimer: Therapie Cholinesterase-Inhibit. (Donezipil…)

NMDA-Rezeptorantagonist (Memantine)

symptomatisch

bei neuropsych.Symptomen

atypische Antipsychotika (Risperidone…)

Antidepressiva (Citalopram)

Antikonvulsiva

AD-modifiz.Behandlung

ImmuntherapieSecretase-InhibitorKupfer-/Zink-ModulatorTau-AggregationsinhibitorGSK3-Inhibitor

Alzheimernormal

Ventrikel

SulcusSulcus

Gyrus

SulcusSulcus

Gyrus

Sprache

Gedächt-nisGedächt-

nis

Sprache

M. Alzheimer

Plaques/Neurofibrillenbündel bei M. Alzheimer

Plaques: ß-Amyloid + Apo-E +

weitere Komponenten

Plaques

normales Neuron

Fibrillen-bündel

Aβ, senile Plaques, Symptome

Nature 537: 36, 2016

Aß42

MonomereAß42

OligomereAß42

Fibrillen+Plaques

Tau-Aggregate+Bündel

Entzünd.-Reaktion

Entzünd.-Reaktion

Synapsen- + Neuronenverlust

Kognition ↓Gebrechen

Aducanumab

Jonsson, T. et al. Nature 488, 96 (2012)

Ala → Thr: protektivAla → Val: kausal

Amyloid Precursor Protein ß-Sekretase Aß-Peptid γ-Sekretase

Amyloid-Vorläufer Protein

APP-Promoter-Variationen

• genetische Varianten: APP-Expression

• APP-Expression Manifestationsalter

• APP-Promotormutationen: APP-Expression, Effekte wie APP-Duplikation

Theuns et al. 2006

APP-Duplikation: M. Alzheimer

APP-Duplikation: 8% autos. dom. Alzheimer-Familien

N-Terminus

C-Terminus

Presenilin-Mutationen

→ Alzheimer

Hardy, EMBO reports (2007) 8, 134

M. Alzheimer: Risikogene

Gen x-fach

APOE 3-10

GSK3 1,7

DYRK1A

Tau

TOMM40 0,66

CLU 0,87

PICALM 0,87

Apolipoprotein E, ApoE

Beitrag bei 30-50% (LOAD)

Allelfrequenz LOADApoE3 77%ApoE4 15% 42% (Risiko)ApoE2 8% 3% (Schutz)

Genotyp Odds ratio Genotyp Odds ratioE3/E3 1 E2/E4 2,6E2/E3 0,6 E3/E4 3,2E2/E2 0,6 E4/E4 14,9

Anteil Gesunder / ApoE-Status

Grosman et al., EPMA J, 2010

Erkrankungsbeginn in J.

An

teil

Ges

un

der

2/3

2/43/3

3/4

4/4

Nature 5.6.2014

Nature 2013;500:45 Integrative genomics identifies APOE ε4 effectors in Alzheimer's disease

Late onset Alzheimer disease (LOAD): Einflussfaktoren

Eisenstein - Nature 475:820, 2011

genetische Risikofaktoren für M. Alzheimermehrere pathogenetisch relevante Gene sind an verschiedenen Stoffwechselwegen beteiligt → komplex

Fett-transport

Entzündung

Immunantwort

Endozytose

Cholesterin-Metabolismus

Synapse

M. Alzheimer

Alzheimer-Gene Alzheimer-Risikogene

APP, PSEN1, PSEN2 APOE, CLU, PICALM, SORL1…

Frühform Spätform

dom. + rez. Mutationenregulator. Mutationen

Polymorphismenseltene VariantenCNVsstruktur. Variationen

neurodegener. RisikogenePGRN …

Epigenomik+ Umwelt

M. Alzheimer:meist multifaktoriell

Gen UmweltGene + Umwelt

genetisch Umwelt-bed.

Frühform Spätform

Bettekens et al, 2010