Perdidas Injerto Renal

MASTER RED DE INVESTIGACIÓN EN TRASPLANTESMódulo IX. RESULTADOS DEL TRASPLANTE DE ÓRGANOS

¿ Porqué se pierden los trasplantes renales ?

Manuel Arias Manuel Arias Hospital Universitario ValdecillaHospital Universitario ValdecillaSANTANDERSANTANDER

2323--24 de Febrero de 200624 de Febrero de 2006

¿ Riesgo normal ?

Valoración del Riesgo Pretrasplante - CTS

RECEPTORES DE RIESGO NORMAL

Hospital Universitario La Fé de Valencia

51% Riesgo Normal

49 % Riesgo Alto

1. >18 - < 65 años

2. < 10% de PRA

3. Primeros trasplantes

4. No diabéticos

Hospital Universitario Valdecilla de Santander

30 % Riesgo Normal

70 % Riesgo Alto

N Engl J Med 2006;354:343-52, January 26, 2006

N Engl J Med 2006;354:343-52, January 26, 2006

AA BB

Effect of 1 Year Creatinine on CadavericKidney Transplant Survival

0

20

40

60

80

100

0 0,5 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

<1.01.0-1.51.6-2.02.1-2.52.6-3.0>3.0

Post -Transplant Years

N = 61,157%

Effect of 6 month Creatinine on CadavericKidney Transplant Survival

%

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 0,5 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

<1.01.0-1.51.6-2.02.1-2.52.6-3.0>3.0

Post -Transplant Years

N = 66,021

CRR2%

806040200-20-40-60

Cre

atin

ine

Cle

aran

ce-D

ay 3

65 (

ml/m

in) 300

200

100

0

Correlación entre el % de descenso de la CRp al 2º día y el CCR al año

Years after transplantation

1086420

Cum

ulat

ive

Gra

ft S

urvi

val

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,10,0

Peor SVI cuando el descenso de CRP 2º d es menor del 30 %

Trasplante Renal: VIDA MEDIA Trasplante Renal: VIDA MEDIA H.U. ValdecillaH.U. Valdecilla

0 2 4 6 8 10 12 14

No RA + N

o NTASeri

e Gen

eralRech

azo A

gudo

NTA

RA + NTA

7,8 a.

AAÑÑOSOS

8,3 a.

8,2 a.

9,8 a.

11,8 a.

1 2 3 4 5

Duration of Graft (Years)

40

60

80

100%

Gra

ft S

urv

ival

(>

1yr

)14.1 (0.2)

8.6 (0.2)

4.3 (0.3)

10.5 (0.2)

4.6 (0.2)

3.5 (0.3)

7.1 (0.2)5.6 (0.2)

HL (SE)--

++

-

-++

-+

-+

+

-+-

--

--

+

+++

DGF

EAR

LAR

Graft Survival of Kidneys Surviving One Year basedon Delayed Function and Early or Late Rejection

Gjertson, Clinical Transplants 2000 (p. 474)

Trasplante Renal: VIDA MEDIA Trasplante Renal: VIDA MEDIA H.U. ValdecillaH.U. Valdecilla

0 2 4 6 8 10 12 14

Cr. <1,5

Cr. 1,5-

3Cr.>

3

3,9 a.

10,1 a.

12,9 a.

EvoluciEvolucióón de la Funcin de la Funcióón Renal postn Renal post--Trasplante RenalTrasplante Renal

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

110

120

Alta 3 m 6 m 9 m 1º a 2º a 3º a 4º a 5º a 6º a 7º a 8º a 9º a 10ºa

ClCr

Aclaramiento de Creatinina > 60 ml/mAclaramiento de Creatinina > 60 ml/m

6% 20% 24%

Funcion Renal estable

Pérdida Progresiva de Función


Aclaramiento de Creatinina 30 Aclaramiento de Creatinina 30 -- 60 ml/m60 ml/m

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

110


ClCr

16% 33% 52%




Aclaramiento de Creatinina < 30 Aclaramiento de Creatinina < 30

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

110


ClCr

70%



6-12 meses

CirugCirugííaa

NCI : atrofia/fibrosisEdad del donanteMuerte CerebralPreservacionRechazoFactores del Receptor

RechazoNefrotoxicidadetc

GFR

Nº Nefronas

Muerte CerebralPreservacion

Edad

Determinantes de la Crp a los 6 meses

Years Posttransplantation

Ren

al F

unc t

ion I(41%)

II(28%)III(15%)

IV(16%)

> 50

< 50

L. Paul, Transplantation Reviews 2002

Cronograma de la historia del trasplante de órganos.

Trasplantes en los años 50

David Hume: Relacionados

no idénticos fallan

Obliteración de la luz arterial a los

5½ mesesHume et al JCI 1955

Joe Murray:Entre

Gemelos idénticosfuncionan

6-12 meses

CirugCirugííaa

NCI : atrofia/fibrosisEdad del donanteMuerte CerebralPreservacionRechazoFactores del Receptor

RechazoNefrotoxicidadetc

GFR

Nº Nefronas

Muerte CerebralPreservacion

Edad

Determinantes de la Crp a los 6 meses

Trasplante Renal en España

INICIO: 1965

NUMERO DE CENTROS EN 2004: 42

PACIENTES TRASPLANTADOS HASTA 10/05 : 38173

SUPERVIVENCIA DEL INJERTO:

1 año: 85%

5 años: 68%

10 años: 50%

Supervivencia del Injerto a 1 año por épocas:

%%1001009090

7070

50

20002000

19901990

50 19801980

11 55 1010 aaññosos

Supervivencia del Injerto por épocas:

%%1001009090

7070

50

20002000

19901990

1980198050


Supervivencia del Injerto por épocas:

%%1001009090

7070

50

20002000


50

1990199019801980 22-- 6 % x a6 % x aññoo

InmunosupresiInmunosupresióón actual en Espan actual en Españñaa

%%100100

7575

2020

55

TACTACMMFMMFPREDPRED

CsACsAMMFMMFPREDPRED

OtrosOtros

RECHAZO AGUDO :RECHAZO AGUDO :

15 %15 %

Causas de pCausas de péérdida del injerto en pacientesrdida del injerto en pacientestratados con CsAtratados con CsA

J Am Soc Nephrol (Oct) 16:3015-3026, 2005

Problemas actuales del Trasplante RenalProblemas actuales del Trasplante Renal

Paradigma

No mejorNo mejoríía de la Supervivencia a largo plazoa de la Supervivencia a largo plazo

1.1.-- > Edad > Edad D&RD&R

2.2.-- UtilizaciUtilizacióón de Rin de Riññones subones subóóptimosptimos

3.3.-- NefropatNefropatíía Cra Cróónica del Injertonica del Injerto

4.4.-- Muerte con Injerto funcionanteMuerte con Injerto funcionante

-- CCVCCV-- CCááncerncer-- InfeccionesInfecciones

Conclusion: Redirection of attention from early endpoints towards the process oflong-term allograft loss may be necessary to sustain early gains in the long term.

¿ Qué problemas persisten ?

Biopsia basal Biopsia a los 3 años

Volume 349(24) 11 December 2003 pp 2326-2333

The Natural History of Chronic Allograft Nephropathy

Nankivell, Brian J.; Borrows, Richard J.; Fung, Caroline L.-S.; O'Connell, PhilipJ.; Allen, Richard D.M.; Chapman, Jeremy R.

From the Departments of Renal Medicine (B.J.N., R.J.B., P.J.O., J.R.C.), Tissue Pathology (C.L.-S.F.), and Transplantation Surgery (R.D.M.A.), University of Sydney, Westmead Hospital, Sydney, Australia. Address reprint requests to Dr. Nankivell at the Department of Renal Medicine, Westmead Hospital, Westmead, 2145 NSW, Australia, or [email protected].

Edad Receptor 38.2Edad Donante 25.5HLA MM 4.4HD pos tx : 3 pts

120 pacientes : 119 R+P , 1 R ( 1987 120 pacientes : 119 R+P , 1 R ( 1987 –– 2000 )2000 )

BR = 959, 808 BR = 959, 808 ProtProt, 151 , 151 ClinClin ( X = 8 por ( X = 8 por ptpt))

19971997BRBR

0 1s 2s 1m 3m 6m 12m 2a 3a 4a 0 1s 2s 1m 3m 6m 12m 2a 3a 4a 5a 6a 7a 8a 9a 10a5a 6a 7a 8a 9a 10a

CsA 93 ptsCsA 93 ptsTC 27 pts ( 1999)TC 27 pts ( 1999)PrednisolonaPrednisolonaAza 74 ptsAza 74 ptsMMF 46 ptsMMF 46 ptsAnticuerpos 13 + 2Anticuerpos 13 + 2

RAC por paciente RAC por paciente 1.1 ± 1.1RAV por paciente RAV por paciente 0.14 ± 0.4No Rechazo No Rechazo 28.6 % de los pacientesSVP a 1, 5 y 10 aSVP a 1, 5 y 10 añños = 96.7, 94.0 y 84.4 %os = 96.7, 94.0 y 84.4 %SVIR a 1, 5 y 10 aSVIR a 1, 5 y 10 añños = 99.2, 98.2 y 94.2 %os = 99.2, 98.2 y 94.2 %Mortalidad CV = 64.3 % de las muertes.Mortalidad CV = 64.3 % de las muertes.

Biopsia basal

Biopsia a los 3 años

• Chronic Allograft Nephropathy is universal• 1/3 of interstitial fibrosis occurs after 1 year• Subclinical rejection

– causes fibrosis– depends upon immunosuppression– reduces graft function

• CNI nephroxicity is universal and causes arteriolar hyalinosis

Conclusions :

Nankivell, 2003

The timeline for destruction of a kidney

Tx

IschaemiaIschaemia

Interstitial FibrosisInterstitial FibrosisTubularAtrophyTubularAtrophy

AcuteRejectionAcuteRejection

Subclinical RejectionSubclinical Rejection

ArteriosclerosisArteriosclerosis

Chronic Donor Disease

Acute Donor Disease

Chronic Donor Disease

Acute Donor Disease

Arteriolar HyalinosisArteriolar Hyalinosis

CNI ToxicityCNI Toxicity GR

AFT

LO

SS

Glomerular SclerosisGlomerular Sclerosis

Rising Creatinine

J Am Soc Nephrol (Oct) 16:3015-3026, 2005

Problemas que la InmunosupresiProblemas que la Inmunosupresióónnprovocaprovoca



CCááncerncer

CCááncerncer

CCááncerncer

Factores de Riesgo Cardiovascular en Trasplante RenalFactores de Riesgo Cardiovascular en Trasplante Renal

H.U. ValdecillaH.U. Valdecilla532 pacientes trasplantados532 pacientes trasplantados

Tiempo medio de seguimiento: 6.41a Tiempo medio de seguimiento: 6.41a ±± 3.6 (rango 1.03a3.6 (rango 1.03a--20a).20a).Edad media al trasplante: 43.66a Edad media al trasplante: 43.66a ±±12.8712.87Edad media de los donantes: 37.15a Edad media de los donantes: 37.15a ±±16.6916.69Isquemia frIsquemia fríía: 20.68 ha: 20.68 h±± 2.252.25AcAc actuales: 3.8 %actuales: 3.8 %±± 12.712.7AcAc mmááximos: 11.8%ximos: 11.8%±± 21.321.3Incompatibilidades A: 1.02Incompatibilidades A: 1.02±± 0.660.66Incompatibilidades B: 1.05Incompatibilidades B: 1.05±± 0.70.7Incompatibilidades DR: 0.93Incompatibilidades DR: 0.93±± 0.67

Histograma de EdadHistograma de Edad

0.67

Rango de edad

70,065,0

60,055,0

50,045,0

40,035,0

30,025,0

20,015,0

nº

80

60

40

20

0

Std. Dev = 12,87 Mean = 43,7

N = 532,00

Factores de Riesgo Cardiovascular PostFactores de Riesgo Cardiovascular Post--Trasplante RenalTrasplante Renal

EdadEdadSexo: varonesSexo: varonesHTA (>140 / 90)HTA (>140 / 90)NefroangiosclerosisNefroangiosclerosis como nefropatcomo nefropatíía de basea de baseMala funciMala funcióón precoz del injerton precoz del injertoDiabetes postDiabetes post--trasplantetrasplanteProteinuria persistente

¿¿Marcadores ClMarcadores Clíínicos?nicos?

Proteinuria persistente

“ Nearly all men die oftheir remedies and not

of their illnesses”

MolièreThe Imaginary Invalid

Act III, Scene 3

¿¿ QuQuéé podemos podemos hacerhacer……..?..?

Nefropatía Crónica del Injerto

Daño inmune

ToxicidadISIS

ACNACN

Comportamiento en 2 fases

TacrolimusMMFPrednisona

?TacrolimusMMFPrednisona

Tx 3m 6m

BIOPSIA DE PROTOCOLO

Acs Anti-HLA (DSA)

TacrolimusMMFPrednisona

Tx 3m 6m

InmunosupresiInmunosupresióón de mantenimienton de mantenimiento

1.1. Retirando EsteroidesRetirando Esteroides

2.2. Retirando/Retirando/ Minimizando AnticalcineurMinimizando Anticalcineuríínicosnicos

3.3. Retirando ambosRetirando ambos

BIOPSIA DE PROTOCOLO

Tx 3m 6m

Why reduce? What to reduce? The principal morbidities of immunosuppression

It is reasonably safe to assume

that chronic drug toxicities are,

to some extent, dose dependent

The first is that patients clearly need less immunosuppression late after transplantation than they do at the time of transplantation

Thus, late after transplantation it is possible that as many as 90% of patients are over-immunosuppressed, when considering short-term outcome.

All agents commonly used in triple drug regimens have been reduced in prospective trials with reasonable degrees of success. However, it should be reiterated that all reduction regimens will be associated with increased acute rejection, and should therefore be linked to heightened clinical monitoring.

Tx 3m 12m

TACROLIMUS

MMF

PREDNISONA

TACROLIMUS

MMF

STOP

TACROLIMUS mTOR

Tx 3m 6m 12m

MMF

PREDNISONA

MMF

STOP STOP

STOP STOP?

?

TACROLIMUS

MMF

STOP

MMF

mTORSTOP

PREDNISONA

Tx 3m 12m

Anti-IL2R

mTOR

MMF

PREDNISONA

MMF

mTOR

?

Supervivencia del trasplante renal Supervivencia del trasplante renal

Perdidas de injertos: 2-5%/añoPerdidas de injertos: 2-5%/año

“La pérdida tardía del órgano trasplantado

es un problema principal en la trasplantología,

seguido en importancia sólo a la escasa

disponibilidad de órganos”

“La pérdida tardía del órgano trasplantado

es un problema principal en la trasplantología,

seguido en importancia sólo a la escasa

disponibilidad de órganos”

Philip F. Halloran

NefropatNefropatíía Cra Cróónica del Injertonica del Injerto

??

Problemas actuales del Trasplante RenalProblemas actuales del Trasplante Renal

Paradigma

No mejorNo mejoríía de la Supervivencia a largo plazoa de la Supervivencia a largo plazo

1.1.-- > Edad > Edad D&RD&R

2.2.-- UtilizaciUtilizacióón de Rin de Riññones subones subóóptimosptimos

3.3.-- NefropatNefropatíía Cra Cróónica del Injertonica del Injerto

4.4.-- Muerte con Injerto funcionanteMuerte con Injerto funcionante

-- CCVCCV-- CCááncerncer-- InfeccionesInfecciones

Perdidas Injerto Renal

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