Percorso Diagnostico –Assistenziale delle infezioni da ...

Percorso Diagnostico Percorso Diagnostico –– Assistenziale Assistenziale delle infezioni da delle infezioni da ClostridiumClostridium difficile (ICD): difficile (ICD):

esperienze a confrontoesperienze a confronto

Reggio Emilia 9 Ottobre 2009Reggio Emilia 9 Ottobre 2009

Marco LibanoreUnità Operativa Complessa Malattie InfettiveAzienda Ospedaliero Universitaria Ferrara

La Prevenzione mediante l’uso razionaledegli antibiotici

http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/0/0f/Clostridium_difficile_01.png

Patomorfosi della CDADassociata all’ impiego di antibiotici

1970: Clindamicina;

1980-1990: Cefalosporine 2° e 3°generazione;

2000: Fluorochinoloni.

Adattata da Olson M.M. Infect Control Hosp Epidemiol 1994

* Uso di antibiotici non registrato nel 1983 e 1984

A/S = ampicillin/sulbactam; 1GC = 1st gen cefalosporine; 3GC = 3rd gen cefalosporine

020406080

100120140160

1982 1983* 1984* 1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991

CDAD cases A/S 1GC 3GC ClindaRestrizione

Clindamicina

Precauzioni di barriera

No.

dip

azie

nti

CDAD

Uso di antibiotici e CDAD

Terapia antibiotica inappropriatae sviluppo di CDAD

Polgreen Pm et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 2007; 28: 212 - 14

An Outbreak of severe clostridiumdifficile associated disease possiblyrelated to inappropriate antimicrobial

therapy for community acquiredpneumonia.

Utilizzo inadeguato di cefalosporine di 3°generazione nelle CAP

Terapia antibiotica iniziale inappropriata nella sepsi e shock settico

e sviluppo di CDAD

Narrowing the spectrum of antibiotic coverage and reducing the duration of antibiotic therapy willreduce the likelihood that the patient will developsuperinfection with pathogenic or resistantorganisms, such Candida spp, Clostridium difficile and VRE.

Surviving Sepsis Campaign: International guidelinesfor management of severe sepsis and septic shock: 2008. Crit Care Med 2008; 36, 296 - 327

Clostridium difficileBastoncino Gram pos, anaerobio, sporigeno, tossinogenicoAmbiente, uomo, animali Portatori asintomatici

Patogeno umano e animaleCausa importante di diarree nosocomiali

Fattori di rischio: ospedalizzazione

assunzione di antibiotici

C. difficile virulenza e patogenicità

Tossina A Tossina B Tossina binariaproteasi, fimbrie, flagelli, capsula

differenze nella espressione dei vari fattori si traduce

variabilità nella virulenza e patogenicità

CDAD - Clostridium Difficile Associated Disease

• L’uso di antibiotici costituisce il rischio principale per lo sviluppo di CDAD in quanto distrugge la normale flora intestinale, favorendo la crescita eccessiva di CD.

• L’uso di particolari antibiotici diretti contro altri patogeni, associato alla resistenza intrinseca o acquisita in CD, può svolgere un importante ruolo nel determinare focolai epidemici nosocomiali.

Patogenesi della CDADTerapia antibiotica/antiblastica

Alterazione della flora intestinale( resistenza alla colonizzazione)

Colonizzazione con C. difficile

Produzione di Tossine A – B

Risposta immunitaria Risposta immunitariaprotettiva assente

Portatore asintomatico COLITE DIARREA

Cause di aumentata resistenza Cause di aumentata resistenza agli antibioticiagli antibiotici (S. (S. ZinnerZinner, 2007, modificata), 2007, modificata)

Pressione selettivaPressione selettiva per lper l’’uso inappropriato ed uso inappropriato ed indiscriminato di antibioticiindiscriminato di antibioticiImpiego di antibiotici per infezioni di origine non Impiego di antibiotici per infezioni di origine non battericabattericaEccessivo utilizzo di antibiotici in profilassiEccessivo utilizzo di antibiotici in profilassiEsteso impiego di antibiotici in associazioneEsteso impiego di antibiotici in associazionePrescrizione di antibiotici sollecitata dal pazientePrescrizione di antibiotici sollecitata dal pazientePresenza elevata di antibiotici in natura, negli Presenza elevata di antibiotici in natura, negli alimenti,negli animali, nei medicamentialimenti,negli animali, nei medicamenti…………………………

Selezione di patogeni resistenti Selezione di patogeni resistenti legati alllegati all’’abuso delle diverse abuso delle diverse

classi di antibioticiclassi di antibiotici

CefalosporineCefalosporine di III generazionedi III generazione–– MRSA, MRSEMRSA, MRSE–– VREVRE–– Streptococco Streptococco pneumoniaepneumoniae PRPR–– EnterobacteriaceaeEnterobacteriaceae ESBL +ESBL +–– AcinetobacterAcinetobacter MDRMDR–– ClostridiumClostridium difficiledifficile



FluorchinoloniciFluorchinolonici–– MRSAMRSA–– PseudomonasPseudomonas MDRMDR–– EnterobacteriaceaeEnterobacteriaceae MDR (ESBL +)MDR (ESBL +)–– ClostridiumClostridium difficiledifficile



CarbapenemiciCarbapenemici–– StenotrophomonasStenotrophomonas maltophiliamaltophilia MDRMDR–– AcinetobacterAcinetobacter baumanniibaumannii MDRMDR–– BurkholderiaBurkholderia cepaciacepacia MDRMDR–– PseudomonasPseudomonas sppspp PANPAN--RR

MacrolidiMacrolidi–– Streptococco Streptococco pneumoniaepneumoniae MDRMDR–– Streptococco betaStreptococco beta--emolitico emolitico gr.Agr.A MDRMDR–– Infezione da Infezione da ClostridiumClostridium difficiledifficile

Terapia antibiotica e CDAD

Esposizione ad antibiotici;Tipo di antibiotico;Spettro dell’antibiotico;PK/PD dell’antibiotico;Durata della somministrazione;Associazioni di antibiotici



• Terapia Antibiotica

• Età avanzata (>65 aa.)

• Gravità patologie di base

• Presenza di sondino nasogastrico

• Procedure gastrointestinali

• Inibitori di pompa

• Farmaci antiacidi

• Degenza in Terapia Intensiva

• Durata della degenza

• Pratiche di assistenza sanitaria

• Paziente medico vs paziente chirurgico

• Degenti in Centri di Lunga DegenzaDial S. and al. CMAJ 2004Dial S. and al. CMAJ 2006

Kyne L. Gastroenterol Clin North Am 2001Kelly CP and al. N Engl J Med 1994

Archibald LK and al. J Infect Dis 2004Yearsley KA and al. Aliment Pharmacol Ther 2006

CDAD

Fattori di rischio

Esposizione ad antibioticoterapia e rischio di CDAD

Bignardi GE J Hospital Infect 1998Barbut F et al. Clin MicrobiolInfect 2001

Debast SB Clin Microbiol Infect 2009

>90% delle infezioni da CDassociate a pratiche sanitarie siverificano durante e dopoterapia antibiotica



Colite da Clostridium difficile: antibiotici induttori

Frequente Infrequente Rara / assente

Ampicillina Tetracicline Aminoglicosidi

Amoxicillina Sulfamidici Metronidazolo

Cefalosporine Eritromicina Vancomicina

Clindamicina CAF Teicoplanina

Fluorchinoloni Cotrimossazolo

Prontuario terapeutico localeCosti terapie antibiotici-antinfettivi parenterali (I)

Antinfettivi parenterali Dose/die Costo ospedaliero/die(euro, iva escl., 2008)

Ampicillina 1 g x 3 0,48

Piperacillina 200 mg/kg 6,37

Ampicillina+inibitori enzimatici 1,5 – 3 g x 3 1,12 – 2,25

Cefazolina 1 g x 3 1,59

Cefotaxima 1 g x 3 2,21

Ceftazidime 1 g x 3 10,02

Ceftriaxone 2 g 1,70

Sulfametoxazolo/trimetoprim 400+80 mg x 2

2,32

Azitromicina 500 mg 4,13

Clindamicina 600 mg x 3 1,35

Prontuario terapeutico localeCosti terapie antibiotici-antinfettivi parenterali (II)

Antinfettivi parenterali Dose/die Costo ospedaliero/die (euro, iva escl., 2008)

Gentamicina 240 mg 0,70

Amikacina 1 g 0,56

Ciprofloxacina 400 mg x 2 50,48

Levofloxacina 500 mg x 2 31,50

Vancomicina 500 mg x 4 6,04

Teicoplanina*(RM) 400 mg x 2 79,64

Metronidazolo 500 mg x 3 1,69

Amfotericina 0,7 – 1 mg/kg 5,10 – 7,28

Fluconazolo 400 mg 13,00

Itraconazolo 400 – 200 mg 137,65 – 68,82

Prontuario terapeutico localeCosti terapie antibiotici-antinfettivi parenterali a richiesta motivata

Antinfettivi parenterali a richiesta motivata

Dose/die Costo ospedaliero/die(euro, iva escl., 2008)

Piperacillina+inibitori enzimatici 4,5 g x 3 33,36

Meropenem 1 g x 3 47,40

Linezolid 600 mg x 2 110,79

Daptomicina 350 mg 71,80

Tigeciclina 50 mg x 2 98,27 (1°die 147,00)

Amfotericina complessi lipidici 3-4-5 mg/kg 179,11-238,81-289,51

Voriconazolo 800 – 400 mg 449,76 - 224,89

Caspofungin 70 – 50 mg 561,66 – 401,19

Posaconazolo 800 - 100 mg 120,72 – 15,09

25

21

109

5

0

5

10

15

20

25

Prof. periop Polmonite UTI Sepsi Cellulite

% s

vilu

ppo

CD

AD

Adattata da Jobe B.A. Am J Surg 1995

CDAD

Indicazioni per uso di antibiotici e insorgenza di CDAD

C. difficile The new epidemic

Aumento CDAD (Canada, USA) inizio 2000più gravi (anche mortali) refrattari alla terapia standard

più probabile la recidivaanziani

Ceppo con caratteristiche di > virulenza

PFGE typing (North American PFGE) → NAP1REA typing → BIRibotyping → 027

descritto anche in Europa

C. difficile NAP1 - BI - Ribotipo 027

Tossine A e B ad alto titolo (16 e 23 volte in +)Delezione tcdC– tdcC troncata

perdita funzione regolatoria negativaaumento produzione tossine → maggiore patogenicità

Tossinotipo III– 80% dei non B1/NAP1 sono tossinotipo 0

PMC >frequentemente associata al tossinotipo IIITossina binaria– 6% ca negli isolati storici, associata a diversi tossinotipi

Resistenza in vitro ai fluorochinoloni;Associato a modifiche nell’uso degli antibiotici;Variazioni nei sistemi di controllo delle infezioni;

B1/NAP1 toxinotype IIIB1/NAP1 toxinotype III

1818--bp bp tcdCtcdC delezione di delezione di regolatore negativo per regolatore negativo per tossina A e B tossina A e B

Produzione di Produzione di Tossina BinariaTossina Binaria

Mc Donald C.l. N Eng J Med 2005

CDADCeppi di C. difficile con variantidel gene codificante la tossina

Vantaggio selettivo di questi ceppi epidemici, Vantaggio selettivo di questi ceppi epidemici, determinato dalldeterminato dall’’aumentato impiego di aumentato impiego di

fluorochinoloni (Cfluorochinoloni (C--88--metossimetossi))

• La resistenza degli attuali ceppi B1/NAP1 toxinotype III nei confronti di C-8-metossi fluorochinoloni (moxifloxacina e gatifloxacina) è più frequente che in altri ceppi (100% vs 42 %, P <0.001)

• Le MIC per levofloxacina sono maggiori

CDADCeppi di C. difficile con variantidel gene codificante la tossina

Mc Donald C.l. N Eng J Med 2005

Fattori di rischio valutati in analisi univariata

Adattato da McCusker M.E. Emer Infect Dis 2003

0.280.7 to 4.11.6Tutti altri farmaci antibiotici

0.320.2 to 1.70.6Cefalosporine

0.240.7 to 5.11.9Pip/Tazobactam

0.051.0 to 9.43.1Clindamicina

<0.013.1 to 58.813.5Fluorochinoloni

P-value95% CIOdds RatioFattori rischio

CDAD

CDAD ed uso di antibiotici

Fattori di RischioModello Multivariato I in casi (N= 30) vs controlli (N= 60),

controllati per giorni a rischio

0.5 to 9.12.2Clindamicina

0.1 to 1.50.4Cefalosporine

2.6 to 61.612.7Fluorochinoloni

95% CIOdds RatioFattori di rischio

CDAD

CDAD ed uso di antibiotici

Adattato da McCusker M.E. Emer Infect Dis 2003

Crabtree T.D. Am Surg 1999

• Ciprofloxacina, cefoxitina, cefepime e meropenem sono gli antibiotici più comunemente prescritti prima della insorgenza di CDAD

• Più elevata mortalità in pazienti con CDAD rispetto al controllo - 31% vs 11% (P= 0.01)

• Tempo medio dal termine della terapia antibiotica e la diagnosi di CDAD 7 ± 2 giorni

• 16% svilupparono CDAD dopo la somministrazione di antibiotici in regime di profilassi - ≤ 3 dosi perioperatorie di antibiotici

CDADUso di antibiotici in

pazienti chirurgici con CDAD

Politica degli antibiotici per limitare le resistenze e l’acquisizione

d’infezioni correlate all ‘ assistenza

sanitaria(Bassetti M. 2007)

Limitare l’impiego di antibiotici ;Rivalutazione vecchi antibiotici ;Conoscere i meccanismi di resistenza;Ricorso a nuovi antibiotici;Attenzione alle emergenze di comunità;“Terapie di combinazione” (associazioni);Razionale ed appropriato utilizzo

Politica per limitare l’utilizzo di antibiotici

Servizio per la prescrizione degli antimicrobici;Consulenza Infettivologica;Impiego di Linee – Guida;Presenza di un Prontuario Terapeutico Locale;Programmi di restrizione dell’uso di antibiotici ;Rotazione degli antibiotici (cycling);Richiesta motivata per molecole complesse;Monitoraggio dei consumi e delle modalitàprescrittive; Ricorso alle terapie di associazione solo nei casi indispensabili

Restrizione nell’impiego di determinati antibiotici , mediante un programma specifico, come misura per il controllo di un’epidemia di

CDAD da ceppi ipervirulenti

Impact of a reduction in the use of high risk antibiotics on the course of anepidemic of Clostridium difficile associated disease caused by the hypervirulent NAP1/027 strain.CID 2007; 45 suppl.2: 112 - 21

Politica per l’impiego degli antibiotici e ridotto rischio di CDAD

Ludlam H et al. Age Ageing 1999Thomas C. et al. CID 2002

Khan R et al. J Hosp Infect 2003

La restrizione nell’uso di cefalosporine di 3°generazione mostrava un rapporto costo – efficacia favorevole nel ridurre l’incidenza di CDAD

Politica degli antibiotici per limitare le resistenze

(Bassetti M. 2007)

Limitare l’impiego di antibioticiRivalutazione vecchi antibioticiConoscere i meccanismi di resistenzaRicorso a nuovi antibioticiAttenzione alle emergenze di comunitàTerapie di combinazione (associazioni)Razionale ed appropriato utilizzo

Terapia antibiotica di combinazione

Pro Contro

Spettro più ampio Tollerabilità (CDAD)

Sinergismo Compliance

Previene resistenze Costi

Possibilità descalation

Tipo di patogeno (Pseudomonas)Gravità infezione

Associazioni di antibiotici sinergiche

Beta-lattamine + vancomicinaBeta-lattamine + inibitori delle BetalattamasiBeta-lattamine + aminoglicosidiCarbapenemico + aminoglicosideBeta-lattamina + FluorchinolonicoAminoglicoside + Glicopeptide

• Più frequentemente coinvolta clindamicina, ampicillina o una cefalosporina

• L’uso di fluorochinoloni e ampicillina/sulbactam èassociato ad un aumentato rischio di sviluppare CDAD.

• Piperacillina/tazobactam e ticarcillina/acidoclavulanico: induzione più rara

Anand A. Am J Gastroenterol 1994Olson M.M. Infect Control Hosp Epidemiol 1994

Kelly C.P. Ann Rev Med 1998McCusker M.E. Emer Infect Dis 2003

CDADAssociazione tra uso di specifici

antimicrobici e CDAD

Terapia antibiotiche di combinazione e rischio di CDAD

Debast SB Clin Microbiol Infect 2009

Rischio particolarmente elevato in persone > 65 anni riceventi l’associazione cefalosporina 3°generazione e fluorchinolone(OR 57,5)

Nuovi concetti in antibioticoterapia(Viale PL 2008)

Terapia in base al tipo di infezione

Terapia in rapporto al microrganismo implicato

Terapia alla luce della tipologia di paziente

Algoritmi gestionali mediante score di gravità

Diversi profili assistenziali e strategie prescrittive

Obiettivo della terapia antibiotica

Guarigione clinica del pazienteEradicazione microbiologica dell’ agente patogeno causale nella sede d’infezione

Politica degli antibiotici per limitare le resistenze e l’acquisizione d’infezioni correlate

all ‘ assistenzasanitaria

(Bassetti M. 2007)

Limitare l’impiego di antibiotici ;Rivalutazione vecchi antibiotici ;Conoscere i meccanismi di resistenza;Ricorso a nuovi antibiotici;Attenzione alle emergenze di comunità;“Terapie di combinazione” (associazioni);Razionale ed appropriato utilizzo

Elementi da considerare per ottimizzare la terapia empirica/etiologica delle infezioni

batteriche gravi ( l’albero terapeutico) (Libanore M. 2009)

Storia clinicadel

paziente

Tipo d’infezione Peculiaritàdell’antibiotico

Settingassistenziale

Fattori legati al paziente

Presenza di fattori rischio;Comorbosità;Presenza di allergie farmacologiche;Fisiopatologia dell’ ospite;Pregressi trattamenti antibiotici;Colonizzazione;Precedenti infezioni

Fattori legati all’ infezione

Tipo d’infezione;Gravità della stessa;Sorgente dell’infezione (nella sepsi)Etiologia generale o isolamentoPatterns nazionali e/o locali di sensibilità;Test di sensibilità sull’isolato;

Fattori legati allo antibiotico

Spettro dell’ antibiotico;Attività battericida;Potenza ed evidenza di efficacia clinica;Profilo farmacocinetico (PK) /farmacodinamico (PD) ;Capacità d’ indurre resistenze;Manegevolezza: effetti indesiderati ed interazioni farmacologiche;Costo

Elementi legati al settingassistenziale

Tipologia del Reparto di ricovero;Situazioni epidemiologiche particolari;Politica terapeutica generale di reparto;

AttivitAttivitàà battericida degli battericida degli antibioticiantibiotici

MazzeiMazzei T.T. 2004 modificata2004 modificata

Tempo dipendenti Concentrazione-dipendenti

Beta-lattamiciGlicopeptidi

MonobattamiciOxazolidinoni

MacrolidiGlicilciclina

AminoglicosidiFluorchinoloni

RifampicinaDaptomicinaTelitromicina

%T > MIC

Correlazione PK/PD e PDI

AUC / MICCmax / MIC

FarmacocineticaFarmacocinetica alterataalterata

Variazione nel volume Modifica della Variazione nel volume Modifica della clearanceclearancedi distribuzionedi distribuzione

PeaPea F., CID 2006F., CID 2006

Pazienti criticiPazienti critici

Condizioni Condizioni fisiopatologichefisiopatologiche del paziente del paziente critico che possono condizionare la critico che possono condizionare la farmacocineticafarmacocinetica degli antibiotici (1) degli antibiotici (1) ((PeaPea F., F., ClinClin PharmacPharmac. 2005). 2005)

Aumento dei fluidi extracellulariAumento dei fluidi extracellulari–– EdemaEdema–– Versamenti nelle cavitVersamenti nelle cavitàà sierosesierose–– Carico di fluidiCarico di fluidi–– Nutrizione parenteraleNutrizione parenterale–– IpoalbuminemiaIpoalbuminemia–– Sepsi Sepsi iperdinamicaiperdinamica

volume di distribuzione e diluizione dellvolume di distribuzione e diluizione dell’’antibioticoantibiotico

Necessario un aumento della dose di antibiotici idrofiliNecessario un aumento della dose di antibiotici idrofili((betabeta--lattaminelattamine, , aminoglicosidiaminoglicosidi, , glicopeptidiglicopeptidi))


Incremento della funzione renaleIncremento della funzione renale–– Aumento della gittata cardiacaAumento della gittata cardiaca–– Ustioni di III grado > 30% del corpoUstioni di III grado > 30% del corpo–– Farmaci Farmaci emodinamicamenteemodinamicamente attiviattivi–– Leucemie e/o linfomiLeucemie e/o linfomi–– IpoalbuminemiaIpoalbuminemia

della della clearanceclearance renale dellrenale dell’’antibioticoantibiotico

Necessario un aumento della dose di antibiotici Necessario un aumento della dose di antibiotici eliminati per via renaleeliminati per via renale


Riduzione della funzione renaleRiduzione della funzione renale–– Insufficienza renaleInsufficienza renale–– DialisiDialisi

della della clearanceclearance renale dellrenale dell’’antibioticoantibiotico

Necessaria una riduzione della dose di Necessaria una riduzione della dose di antibiotici eliminati per via renaleantibiotici eliminati per via renale

Domande che il clinico deve porsi al letto del paziente prima di prescrivere una terapia

antibiotica (Menichetti F. 2008)

L’antibiotico è realmente necessario?Qual è l’epidemiologia locale del microrganismo responsabile d’infezione e qual è il loro profilo di resistenza ? Il profilo PK/PD del farmaco scelto è congruente con la sede d’infezione e con i parametri fisiologici del paziente ?Il chemioterapico scelto può interagire con altre terapie assunte dal paziente?Esistono scelte terapeutiche (antibiotici) alternative valide e meno costose?Il profilo di tollerabilità della molecola scelta è accettabile?

• L’Incidenza di infezione da C. difficile risulta notevolmenteaumentata dalla sua prima descrizione

• Le molecole a maggior rischio di CDAD sono le cefalosporinedelle ultime generazioni e i fluorchinoloni sistemici

• La sostituzione o la modifica di selezionati regimi antibiotici può determinare una riduzione significativa dei tassi di incidenza di CDAD

• In rapporto alla nuova epidemiologia bisogna evitare terapieantimicrobiche non necessarie ;

• E’ indispensabile promuovere programmi per l’uso razionaleed appropriato delle molecole di concerto con le misure per ilcontrollo delle infezioni associate alle cure sanitarie

CDAD

Commento

Percorso Diagnostico –Assistenziale delle infezioni da ...

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