I. PENDAHULUAN Aterosklerosis merupakan penyebab kematian utama baik di negara maju maupun berkembang. Aterosklerosis merupakan penyakit degeneratif arteri besar dan menengah, yang ditandai dengan penimbunan lipid dan fibrosis. 1 Penyakit ini telah dikenal di beberapa negara, yang jumlahnya menunjukkan kenaikan dengan cepat selama 50 tahun terakhir. Pada beberapa negara, terutama USA, insiden penyakit ini telah mencapai puncaknya. Sedangkan di Inggris dan beberapa negara Eropa, aterosklerosis, atau paling tidak komplikasinya, terus meningkat. Aterosklerosis merupakan penyakit yang bersifat dinamik dan progresif yang berasal dari kombinasi disfungsi endotel dan proses inflamasi. Endotel vaskular yang terletak pada interface darah dan jaringan mampu mengenali perubahan hemodinamik dan signal blood borne dan akan bereaksi dengan cara mensintesis dan melepaskan senyawa vasoaktif. Homeostasis vaskular dipertahankan oleh adanya keseimbangan antara endothelium derived relaxing dan contracting factors. Apabila keseimbangan ini terganggu, yang dimediasi oleh faktor resiko dan inflamasi, pembuluh darah menjadi peka terhadap pembentukan ateroma. 2
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
I. PENDAHULUAN
Aterosklerosis merupakan penyebab kematian utama baik di negara maju
maupun berkembang. Aterosklerosis merupakan penyakit degeneratif arteri besar
dan menengah, yang ditandai dengan penimbunan lipid dan fibrosis.1 Penyakit ini
telah dikenal di beberapa negara, yang jumlahnya menunjukkan kenaikan dengan
cepat selama 50 tahun terakhir. Pada beberapa negara, terutama USA, insiden
penyakit ini telah mencapai puncaknya. Sedangkan di Inggris dan beberapa negara
Eropa, aterosklerosis, atau paling tidak komplikasinya, terus meningkat.
Aterosklerosis merupakan penyakit yang bersifat dinamik dan progresif yang
berasal dari kombinasi disfungsi endotel dan proses inflamasi. Endotel vaskular yang
terletak pada interface darah dan jaringan mampu mengenali perubahan
hemodinamik dan signal blood borne dan akan bereaksi dengan cara mensintesis
dan melepaskan senyawa vasoaktif. Homeostasis vaskular dipertahankan oleh
adanya keseimbangan antara endothelium derived relaxing dan contracting factors.
Apabila keseimbangan ini terganggu, yang dimediasi oleh faktor resiko dan inflamasi,
pembuluh darah menjadi peka terhadap pembentukan ateroma.2
Banyak penelitian yang membuktikan bahwa adanya perubahan yang
signifikan pada struktur dan komposisi matriks ekstraselular (Extracellular Matrix/
ECM) memegang peranan yang sangat penting pada proses aterogenik. Matriks
ekstraseluler sendiri merupakan suatu ‘lahan’ yang senantiasa mengalami
perubahan secara dinamis dan interaktif yang secara kritis mempengaruhi fungsi sel.
Aktivitas enzim proteolitik merupakan suatu tahapan yang kecepatannya sangat
terbatas pada proses degradasi matriks ekstraseluler.3
Telah banyak diketahui bahwa dari sekian banyak proteinase, matriks
metalloproteinase (MMPs) memegang peran yang besar pada degradasi kolagen
dan komponen ECM yang lain. MMPs terekspresi pada kadar yang rendah pada
jaringan normal, tetapi mengatur proses remodeling baik secara fisiologis mauipun
patologis.4 MMPs adalah enzim yang secara khusus mempengaruhi banyak proses
seperti penyembuhan luka, tetapi penelitian yang membuktikan peran MMPs pada
pembuluh darah semakin meningkat seiring dengan meningkatnya kejadian
aterosklerosis.
Pada tulisan ini akan dibahas peran MMPs pada aterosklerosis terutama
pada patofisiologi dan implikasi terapeutik sehingga proses aterosklerosis dapat
dipahami secara lebih mendalam.
II. PATOFISIOLOGI ATEROSKLEROSIS
Aterosklerosis melibatkan banyak proses termasuk disfungsi endotel,
proliferasi vaskuler dan perubahan matriks. Proliferasi vaskuler berkontribusi
terhadap patobiologi aterosklerosis dan berhubungan dengan proses seluler lain
seperti inflamasi, apoptosis dan perubahan pada matriks. Banyak penelitian
menekankan pengaruh inflamasi dalam memperantarai semua tahapan
aterosklerosis. Tahapan pertama dan proses kunci dari terbentuknya ateroma dalah
proliferasi vascular smooth muscle cells (VSMCs). Salah satu pemicu
berkembangnya lesi adalah akumulasi VSMCs dalam tunika intima. Proses
terjadinya aterosklerosis dapat dilihat pada gambar 1.
Gambar 1 Proses terjadinya lesi aterosklerotik
Endotel vascular merupakan organ parakrin, endokrin dan autokrin aktif yang
tidak dapat dipisahkan dari regulasi tonus vascular dan pemeliharaan homeostasis
vascular. Fungsi endotel diatur secara dinamik, dan sifat vasodilator, antiinflamasi
serta antitrombotik endotel sangat berkurang dengan adanya berbagai injury
termasuk aterosklerosis, hipertensi, diabetes, inflamasi dan aging.2
Disfungsi endotel yang ditandai dengan adanya gangguan fisiologi endotel,
merupakan tahap awal penentu dalam perkembangan aterosklerosis dan juga
terlibat dalam perkembangan plak, pembentukan thrombus, myocardial ischemia-
reperfusion injury dan remodelling didnding arteri patologis setelah prosedur koroner.
Disfungsi endotel merupakan gangguan sistemik dan merefleksikan kecenderungan
vascular untuk mengalami aterogenesis sehingga dapat digunakan sebagai sebagai
penenda resiko atersklerotik pada individu.
Disfungsi endotel merupakan istilah yang luas yang menunjukkan
berkurangnya produksi atau avaibilitas nitric oxide(NO) dan/atau ketidakseimbangan
kontribusi relative endothelium- derived relaxing dan contracting factors (seperti
endotelin-1/ ET-1, angiotensin dan oksidan). NO dihasilkan dari konversi asam
amino L-arginin menjadi NO dan L-citrulline dengan bantuan NO sintase, merupakan
endothelium- derived relaxing factor yang berperan penting dalam regulasi tonus
vascular dan fungsi vasomotor.
Pada saat sel endotel mengalami aktivasi inflamasi, peningkatan ekspresi
selektin, VCAM-1 dan ICAN-1 menunjang adhesi monosit. Ekspresi adhesion
molecule diinduksi oleh sitokin-sitokin proinflamasi (seperti IL-1β dan TNF-α ), oleh
protease fase akut CRP (yang diproduksi oleh hati sebagai respon terhadap IL-6),
oleh protease- activated receptor signalling, oleh uptake oxLDL melalui oxLDL
receptor-1 (LOX-1) dan oleh interaksi CD4-0/CD40ligan (CD40L dan CD154). Di
dalam intima arteri, monosit akan berubah menjadi makrofag dan mulai
mengekspresikan reseptor scavenger (seperti SR-A, CD36 dan LOX-1) yang akan
menginternalisasi lipoprotein termodifikasi. Internalisasi partikel-partikel lipoprotein ini
mengakibatkan terbentuknya sel busa yang merupakan karakteristik dari lesi
aterosklerotik.
Dalam ateroma yang sedang berkembang, sel-sel busa mulai
mensekresikan sitokin proinflamasi yang mempertahankan stimulus kemotaktik untuk
perlekatan leukosit, peningkatan ekspresi reseptor scavenger dan memicu replikasi
makrofag. Sitokin dan beberapa growth factor dikeluarkan oleh sel-sel inflamasi dan
sel vascular, membangkitkan lingkungan yang sangat mitogenik. VSMCs bermigrasi,
berproliferasi dan mensintesis komponen matriks ekstrasel pada sisi lumen dinding
pembuluh darah, dan selanjutnya membentuk fibrous cap pada lesi aterosklerotik
Sitokin proinflamasi yang disekresikan oleh sel T Teraktivasi, seperti IFN-
dapat membatasi sintesis kolagen baru yang dibutuhkan untuk memelihara/
mempertahankan fibrous cap. Akumulasi oxLDL mempunyai efek toksik pada
makrofag dan sel otot polos, menyebabkan terbentuknya inti nekrotik. Kematian sel
busa makrofag dapat menyebabkan keluarnya lipid, menunjang inflamasi lebih lanjut,
sementara kematian sel otot polos lebih lanjut akan mengurangi sintesis kolagen dan