peran acth4-10pro8-gly9-pro10 dan inhibitor hmg-coa reduktase ...

PERAN ACTH4-10PRO8-GLY9-PRO10

DAN INHIBITOR HMG-COA REDUKTASE DALAM PENINGKATAN

BCL-2 DAN BDNF TERHADAP HASIL AKHIR KLINIS PENDERITA KONTUSIO SEREBRI

SIDANG TERTUTUP

Rr. Suzy Indharty

088102009

PROGRAM DOKTOR (S-3) ILMU KEDOKTERAN FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS SUMATERA UTARA MEDAN

2012

Universitas Sumatera Utara


DAN INHIBITOR HMG-COA REDUKTASE DALAM PENINGKATAN

BCL-2 DAN BDNF TERHADAP HASIL AKHIR KLINIS PENDERITA KONTUSIO SEREBRI

DISERTASI

Diajukan sebagai Salah Satu Syarat untuk Memperoleh Gelar Doktor dalam Program Doktor (S-3) Ilmu Kedokteran

Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara dibawah Pimpinan Rektor Universitas Sumatera Utara

Prof. Dr. dr. Syahril Pasaribu, DTM&H, M.Sc(CTM), SpA(K) untuk Dipertahankan Dihadapan Sidang Terbuka Senat


Oleh

Rr. SUZY INDHARTY 088102009

PROGRAM DOKTOR (S-3) ILMU KEDOKTERAN FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS SUMATERA UTARA MEDAN

2012


PROMOTOR Profesor Dr. dr. Iskandar Japardi, Sp.BS(K). Guru Besar Tetap Ilmu Bedah Saraf Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara Medan KO-PROMOTOR Profesor dr. RM Padmosantjojo,Sp.BS(K). Guru Besar Tetap Ilmu Bedah Saraf Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia Jakarta KO-PROMOTOR dr. Gino Tann, PhD, SpPK. Staf Pengajar Luar Biasa Ilmu Patologi Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara Medan


Judul penelitian : PERAN ACTH4-10PRO8-GLY9-PRO

DAN INHIBITOR HMG COA

REDUKTASE DALAM PENINGKATAN

BCL-2 DAN BDNF TERHADAP HASIL

AKHIR KLINIS PENDERITA

KONTUSIO SEREBRI

10

Nama Mahasiswa : Rr. Suzy Indharty

Nomor Pokok : 088102009

Progam : Doktor (S-3) Ilmu Kedokteran

Menyetujui

Komisi Pembimbing

(Promotor

Prof. Dr. dr. Iskandar Japardi, Sp.BS(K))

(Prof.dr. RM Padmosantjojo, Sp.BS(K)Ko-Promotor

)

(dr. Gino Tann, PhD, SpPKKo-Promotor

)

Ketua Progam Studi Dekan

Prof. dr. Chairuddin P. Lubis, DTM&H, SpA(K)Prof. dr. Gontar A. Siregar,SpPD,KGEH


PANITIA PENGUJI DISERTASI:

Ketua : Prof. Dr. dr. Iskandar Japardi, Sp.BS(K) Anggota : Prof. dr. RM Padmosantjojo Sp.BS(K) dr. Gino Tann, PhD, SpPK Prof. dr. Aznan Lelo, PhD, Sp.FK Prof. Kuntoro, dr; MPH, DrPH Dr. dr. Renindra Ananda Aman, SpBS(K) Dr. dr. Rosita Juwita Sembiring, SpPK


PERNYATAAN PERSETUJUAN PUBLIKASI KARYA ILMIAH UNTUK KEPENTINGAN AKADEMIS

Sebagai civitas akademik Universitas Sumatera Utara, saya yang

bertandatangan di bawah ini:

Nama : Rr. Suzy Indahrty

Nim : 088102009

Progam Studi : Ilmu Kedokteran

Jenis Karya : Disertasi

Demi pengembangan ilmu pengetahuan, saya menyetujui untuk

memberikan kepada Universitas Sumatera Utara Hak Bebas Royalti Non-

eksklusif (Non-exclusive Royalty Free Right) atas disertasi saya yang

berjudul:


DAN INHIBITOR HMG-COA REDUKTASE DALAM PENINGKATAN BCL-2 DAN BDNF TERHADAP

HASIL AKHIR KLINIS PENDERITA KONTUSIO SEREBRI

Beserta perangkat yang ada (jika diperlukan), dengan Hak Bebas

Royalti Non-eksklusif ini, Universitas Sumatera Utara berhak menyimpan,

mengalih media/formatkan, mengelola dalam bentuk database, merawat

dan mempublikasikan disertasi saya tanpa meminta ijin dari saya sebagai

penulis dan sebagai pemilik hak cipta.

Demikian pernyataan ini saya perbuat dengan sebenarnya.

Dibuat di Medan

Pada tanggal

Yang menyatakan

(Rr. Suzy Indharty)


HALAMAN PERNYATAAN ORISINALITAS

hasil penelitian ini merupakan karya sendiri, dan semua sumber yang

diambil maupun dirujuk telah sesuai dengan yang sebenarnya.

Nama : Rr. Suzy Indharty

NIMPM : 088102009


Bismillahirrohmanirrohiim, Ku persembahkan

Kepada kedua orang tuaku, Dan anakku tercinta

Sebagai hadiah yang terindah

“Bacalah dengan (menyebut) nama Tuhanmu yang menciptakan,Dia telah menciptakan manusia dari segumpal darah,bacalah & Tuhanmulah yang Maha Mulia yang mengajar (manusia) dengan pena, Dia mengajarkan manusia apa yang tidak diketahuinya” (Al-Alaq 1-5) Nabi Musa berkata pada Khidhr “Bolehkah aku mengikutimu agar engkau mengajarkan padaku (ilmu yang benar) yang telah digunakan padamu (untuk menjadi) petunjuk?” (Al-Kahf 66) “kamu tidak berada dalam suatu keadaan & tidak membaca suatu ayat dari AlQuran & kamu tidak mengerjakan suatu pekerjaan yang tidak luput dari Tuhanmu biarpun sebesar biji Zarrah (atom) yang di bumi atau di langit, tidak yang lebih kecil & lebih besar melainkan ( semua tercatat) dalam kitab yang nyata (Lauh Mahfuzh) (Yunus 61)

“Apabila Sholat telah dilaksanakan maka bertebarlah kamu di muka bumi, carilah karunia Allah & ingatlah Allah banyak-banyak agar kamu beruntung” (Al-Jumuah 10) “Dan janganlah kamu mengikuti sesuatu yang tidak kamu ketahui karena pendengaran, penglihatan dan hati nurani, semua itu akan diminta pertanggungjawabannya” (Al-Isra 36) “Bukankah Kami telah melapangkan untukmu dadamu? Dan, Kami telah menghilangkan darimu bebanmu. Yang memberatkan punggungmu. Dan, Kami tinggikan bagimu sebutan (nama)mu karena sesungguhnya sesudah kesulitan itu ada kemudahan. Sesungguhnya sesudah kesulitan itu ada kemudahan. Maka, apabila kamu telah selesai (dari sesuatu urusan), kerjakanlah dengan sungguh-sungguh (urusan) yang lain. Dan, hanya kepada Tuhanmu hendaknya kamu berharap.” (Alam Nasyrah {94}: 1-8)



DAN INHIBITOR HMG COA REDUKTASE DALAM PENINGKATAN BCL-2 DAN BDNF TERHADAP

HASIL AKHIR KLINIS PENDERITA KONTUSIO SEREBRI

ABSTRAK Latar belakang: Cedera kepala merupakan masalah kesehatan utama di negara maju dan berkembang. Pengobatan dan peningkatan hasil akhir pada penderita cedera kepala masih menjadi tantangan dalam bidang kedokteran.Apoptosis pada proses cedera kepala sekunder berperan dalam perluasan kerusakan jaringan otak. Protein Bcl-2 dan BDNF mempunyai peran penting dalam memodulasi proses apoptosis. Peningkatan kadar Bcl-2 an BDNF akan memberikan efek anti-apoptosisdan meningkatkan plastisitas otak.Efek ACTH4-10Pro8-Gly9-Pro10

dan HMG CoA reduktase pada cedera kepala masih belum diketahui.

Tujuan: Untuk menganalisis peran ACTH4-10Pro8-Gly9-Pro10

dan inhibitor HMG CoA reduktase dalam peningkatan Bcl-2dan BDNF terhadap hasil akhir klinis penderita kontusio serebri.

Metode: Penelitian ini merupakan penelitian true experimental study pre-post test control group design dengan single blind yang di lakukan di Departemen Bedah Saraf dan Departemen Patologi Klinik FK-USU/RS HAM.Penelitianini dilakukan pada 60 penderita cedera kepala sedang (CKS) dan 60 penderita cedera kepala berat (CKB) yang tidak diindikasikan tindakan operasi.Pemeriksaan Bcl-2 dan BDNF serum dilakukan dengan metode ELISA. Hasil: Subjek terpilih terdiri dari kelompok CKS dan CKB. Kedua kelompok ini dibagi lagi berdasarkan perlakuan dalam tiga kelompok yang masing-masing terdiri dari 20 orang. Serum diambil dari semua subjek pada hari pertama dan kelima untuk dilakukan pemeriksaan kadar Bcl-2 dan BDNF. Pada penderita CKS, kadar Bcl-2 hari pertama (standar: 1.68 ± 1,34ng/mL; ACTH4-10Pro8Gly9Pro10 ±: 1,93 1.35ng/mL; inhibitor HMG CoA reduktase: 1.83 ± 1,15ng/mL) dan hari kelima (standar: 1.66± 1.06ng/mL; ACTH4-10Pro8Gly9Pro10 ±:3.81 1.0ng/mL, inhibitor HMG CoA reduktase: 2.13± 0.56ng/mL). Kadar BDNF hari pertama (standar: 866,79 ± 478,52 pg/mL; ACTH4-10Pro8Gly9Pro10: 955,81 ± 445,68 pg/mL; inhibitor HMG CoA reduktase: 1015,71 ± 493,34 pg/mL) dan hari kelima (standar: 1026,19 ± 546,66 pg/mL; ACTH4-10Pro8Gly9Pro10

Pada penderita CKB, kadar Bcl-2 hari pertama (standar: 1,49 ± 1,00 ng/mL; ACTH

: 1764,69 ± 559,69 pg/mL, inhibitor HMG CoA reduktase: 1179,02 ± 417,22 pg/mL).

4-10Pro8Gly9Pro10 ±: 1,72 1.40ng/mL; inhibitor HMG CoA reduktase: 1,55 ± 0,98 ng/mL) dan hari kelima (standar: 1,64 ± 0,61


ng/mL; ACTH4-10Pro8Gly9Pro10:4,02 ± 1,119 ng/mL, inhibitor HMG CoA reduktase: 2,00 ± 0,91 ng/mL). Kadar BDNF hari pertama (standar: 941,39 ± 486,84 pg/mL; ACTH4-10Pro8Gly9Pro10: 990,30 ± 454,03pg/mL; inhibitor HMG CoA reduktase: 953,83 ± 459,50 pg/mL) dan hari kelima (standar: 1028,45 ± 564,51 pg/mL; ACTH4-10Pro8Gly9Pro10: 1769,80 ± 597,48 pg/mL, inhibitor HMG CoA reduktase: 1221.73 ± 390,66 pg/mL). Berdasarkan perhitungan statistik terdapat peningkatan kadar Bcl-2 dan BDNF yang signifikan pada kelompok perlakuan ACTH4-10Pro8-Gly9-Pro10

Pada penelitian ini didapati korelasi yang lemah antara kadar Bcl-2 dan BDNF dengan Barthel indeks dan Mini Mental Score Examination (MMSE), tetapi dijumpai perbedaan lama rawatan antara ketiga kelompok perlakuan. Lama rawatan paling singkat adalah pada kelompok ACTH

dibandingkan dengan perlakuan standar dan inhibitor HMG CoA reduktase.

4-

10Pro8Gly9Pro10

,baik pada CKS maupun CKB (p<0,05; CI 95%).

Kesimpulan: Pemberian ACTH4-10Pro8Gly9Pro10secara signifikan meningkatkan kadar serum Bcl-2 dan BDNF dibandingkan dengan kelompok standar dan kelompok inhibitor HMG CoA reduktase baik pada CKS dan CKB. Pemberian ACTH4-10Pro8Gly9Pro10

secara signifikan juga menurunkan lama rawatan di rumah sakit.

Kata kunci: Bcl-2, BDNF, ACTH4-10Pro8Gly9Pro10, inhibitor HMG CoA reduktase, lama rawatan


ROLE OF ACTH4-10PRO8-GLY9-PRO10

AND HMG COA REDUCTASE INHIBITOR IN INCREASING BCL-2 AND BDNF WITH CLINICAL

OUTCOME OF CEREBRAL CONTUSION PATIENTS

ABSTRACT Background: Traumatic brain injury (TBI) is a major public health concern in developing and developed countries. Treatment and improvement of clinical outcome are still a challenge in medical science. Apoptosis in secondary brain injury process involves in elaboration of brain damage. Bcl-2 (B Cell Lymphoma-2) and BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor) proteins have an important role in modulating apoptosis process. Bcl-2 and BDNF level escalation will give anti-apoptotic effect and brain plasticity escalation. Purpose: To compare the effect between standard therapy, standard therapy with ACTH4-10Pro8Gly9Pro10

, and standard therapy with HMG CoA reductase inhibitor of serum Bcl-2 and BDNF level, clinical outcome and length of stay.

Methods: This research is a true experimental study pre-post test control group design with single blind that conducted at Department of Neurosurgery and Department of Clinical Pathology University of Sumatera Utara/ H. Adam Malik Hospital with 60 patients with moderate head injury and severe head injury which did not have any indication for surgery. Serum Bcl-2 and BDNF measurements have been done with ELISA method. Results: The subjects were divided into two groups of moderate head injury and severe head injury. Both of the groups divided again into 3 groups according to the treatment which contain 20 subjects in each groups. Serum was taken from each respondent on day one and day five for Bcl-2 and BDNF level measurement. Moderate head injury subjects, Bcl-2 level on day one (standard: 1.68 ± 1,34ng/mL; ACTH4-10Pro8Gly9Pro10 ±: 1,93 1.35ng/mL; inhibitor HMG CoA reductase: 1.83 ± 1,15ng/mL) and day five (standard: 1.66± 1.06ng/mL; ACTH4-10Pro8Gly9Pro10 ±:3.81 1.0ng/mL, inhibitor HMG CoA reductase: 2.13± 0.56ng/mL). BDNF level on day one (standard: 866,79 ± 478,52 pg/mL; ACTH4-10Pro8Gly9Pro10: 955,81 ± 445,68 pg/mL; inhibitor HMG CoA reductase: 1015,71 ± 493,34 pg/mL) and day five (standard: 1026,19 ± 546,66 pg/mL; ACTH4-10Pro8Gly9Pro10

Severe head injury subjects, Bcl-2 level on day one (standard: 1,49 ± 1,00 ng/mL; ACTH

: 1764,69 ± 559,69 pg/mL, inhibitor HMG CoA reductase: 1179,02 ± 417,22 pg/mL).

4-10Pro8Gly9Pro10 ±: 1,72 1.40ng/mL; inhibitor HMG CoA reductase: 1,55 ± 0,98 ng/mL) and day five (standard: 1,64 ± 0,61 ng/mL; ACTH4-10Pro8Gly9Pro10:4,02 ± 1,119 ng/mL, inhibitor HMG CoA reductase:


2,00 ± 0,91 ng/mL). BDNF level on day one (standard: 941,39 ± 486,84 pg/mL; ACTH4-10Pro8Gly9Pro10: 990,30 ± 454,03pg/mL; inhibitor HMG CoA reductase: 953,83 ± 459,50 pg/mL) and day five (standard: 1028,45 ± 564,51 pg/mL; ACTH4-10Pro8Gly9Pro10

This research found weak correlation between Bcl-2 and BDNF with Barthel index and Mini Mental Score Examination (MMSE), but there is significant difference length of stay between three groups of treatment. The shortest length of stay on moderate head injury and severe head injury is group with ACTH

: 1769,80 ± 597,48 pg/mL, inhibitor HMG CoA reductase: 1221.73 ± 390,66 pg/mL).

4-10Pro8Gly9Pro10

therapy (p<0,05; CI 95%).

Conclusion: ACTH4-10Pro8Gly9Pro10 therapy significantly increased Bcl-2 and BDNF serum level compared with standard group and HMG CoA reductase inhibitor group on moderate head injury and severe head injury. ACTH4-10Pro8Gly9Pro10

therapy also significantly decrease length of stay.

Keywords: Bcl-2, BDNF,ACTH4-10Pro8Gly9Pro10

, HMG CoA reductase inhibitor, length of stay


UNGKAPAN TERIMA KASIH

Assalamu’alaikum warrahmatullahi wabarakaatuh

Puji serta syukur saya panjatkan ke hadirat Allah SWT Ar-Rohman

Ar-Rohim, atas segala rahmat dan karunia yang dilimpahkan-Nya kepada

kami sekeluarga. Salam serta shalawat saya sampaikan kepada

Junjungan Nabi Besar Muhammad SAW, yang telah memberikan terang

berupa teladan bagi ummatnya.

Saya menyadari bahwa proses penyelesaian disertasi dan

tercapainya promosi doktor saya ini tidak terlepas dari bantuan banyak

pihak yang telah dengan tulus memberikan bantuan, bimbingan, masukan,

dukungan, pengertian, perhatian, bahkan pengorbanan bagi saya mulai

awal hingga akhir. Oleh karena itu perkenankan saya menyampaikan

penghargaan dan ucapan terima kasih dengan segala kerendahan dan

ketulusan hati kepada seluruh pihak yang telah membantu saya.

Saya mulai dengan ucapan terima kasih dan penghargaan yang

tulus Kepada Prof. DR. Dr. Syahril Pasaribu DTM&H, MsC, SpA(K),

Rektor Universitas Sumatera Utara. Saya ucapkan terima kasih atas

kesempatan dan fasilitas yang diberikan kepada saya untuk mengajukan

disertasi dan menyelesaikan pendidikan program doktor di Universitas

Sumatera Utara.

Kepada Prof. Dr. Gontar A. Siregar, SpPD (K), dekan Fakultas

Kedokteran Universitas Sumatera Utara yang telah memberi kesempatan

kepada saya untuk menyelesaikan program doktor ini. Demikian juga

Pembantu Dekan I Prof. dr. Guslihan Dasa Tjipta, SpA(K) atas bantuan

dan dukungannya dalam menyelesaikan pendidikan S-3.

Terima kasih yang tak terhingga saya sampaikan kepada Prof. dr.

Chairuddin P. Lubis, DTM&H, SpA(K) selaku Ketua Program Studi Ilmu

Kedokteran Program Doktor FK USU dan mantan Rektor Universitas

Sumatera Utara, di sela kesibukan menjalankan tugasnya masih bersedia

memberikan bimbingan dan dorongan. Prof. DR. Dr. Delfitri Munir, SpTHT-


KL(K) selaku Sekretaris Program Studi Ilmu Kedokteran Program Doktor

FK USU dan Prof. Dr. Harun Rasyid Lubis, SpPD-KGH atas bantuan dan

dukungan yang diberikan selama ini mulai dari saya menjalani pendidikan

sampai saya menyelesaikan semuanya.

Prof. DR. Dr. Iskandar Japardi, SpBS (K) Guru Besar dan kepala

bagian Departemen Ilmu Bedah Saraf Fakultas kedokteran Universitas

Sumatera Utara.Tiada kata yang terucap selain syukur Alhamdullillah atas

kesediaan dengan ikhlas menjadi Promotor.Kebijakan, ketegasan,

konsistensi dan pengalaman beliau sangat membantu saya dalam

mempelajari dan membangun dasar keilmuan. Pandangan beliau yang

jauh ke depan, sistematika dan logika beliau merupakan mutiara ilmu yang

memberikan inspirasi bagi saya. Dorongan dan sifat tegas beliau

menjadikan beliau seperti orang tua bagi saya. Saya sungguh bangga dan

beruntung masih dibimbing oleh beliau, sosok luar biasa sebagai salah

satu pendiri Departemen Bedah Saraf Fakultas Kedokteran Universitas

Sumatera Utara.

Prof.dr. RM. H Padmosantjojo, SpBS(K)sebagai ketua Kolegium

Bedah Saraf Indonesia yang bersedia menjadi Ko-Promotor saya. Saya

sangat bangga dapat dibimbing oleh tokoh sekaliber beliau yang benar-

benar dapat menjadi panutan sebagai seorang pendidik sejati dengan

kedalaman dan keluasan ilmu beliau sebagai sesepuh Ilmu Bedah Saraf

Indonesia.

DR. dr. Gino Tann, SpPK, Phd sebagai ko-promotor saya. Beliau

telah dengan tekun dan sabar mendampingi saya semenjak penyusunan

proposal, mendesain bentuk penelitian, membimbing dan mendengar

serta mengoreksi presentasi berkala saya. Kesibukan dan kedudukan

beliau yang tinggi tidak menjadi kendala dalam membimbing saya, bahkan

beliau selalu menempatkan saya sebagai rekan dan selalu menjadikan

permasalahan yang berat menjadi mudah dan lebih sederhana.

Selanjutnya kepada:

Penguji disertasi Prof. Dr. Aznan Lelo SpFK, Ph.Dpengetahuannya

yang luas dan kepakarannya di bidang ilmu farmakologi,Prof. H. Kuntoro,


dr., MPH., Dr., PH sebagai guru besar Fakultas Kedokteran Universitas

Airlangga, DR. Dr. Rosita Sembiring, SpPK, Dr. dr. Renindra Ananda

Aman, SpBS(K) sebagai ketua progam studi Departemen Ilmu Bedah

Saraf Universitas Indonesia, yang telah bersedia memberikan penilaian

dan masukan demi sempurnanya disertasi ini.

Prof. Dr. Abdul Gofar Sastrodiningrat, SpBS (K) dan Prof. Dr. Adril

Arsyad Hakim, SpBS (K). Sosok beliau-beliau yang sejuk dan penuh

kebijakan memberikan motivasi dan ketentraman bagi saya. Pandangan

dan pengetahuan beliau-beliau yang luas memacu saya untuk semakin

memperbaiki diri dalam mendalami falsafah kelimuan.

Drs. Sutarman, MSc, PhD, Drs. Abdul Jalil, M.Kes, Dr. Ir. Erna

Mutiara, dr. Putri C. Eyanoer, MS. Epi. Ph.D. selaku pembimbing saya di

bidang statistik untuk kesabaran beliau-beliau dalam membimbing saya di

bidang statistik, mulai membimbing saya mengenai dasar statistik sampai

membimbing saya mengenai pengolahan data dan interpretasi hasil.

Ucapan terima kasih juga saya ucapkan kepada Dr.HAzwan Hakim

Lubis SpA M.Kes, Direktur Utama RS.H. Adam Malik Medan beserta

jajarannya yang memberikan tempat bagi saya untuk melakukan

penelitian dan menyelesaikan pendidikan Doktor ini.

Kepada para pemberi kuliah S-3 Prof. dr. Chairuddin P. Lubis,

DTM&H, SpA (K), Prof. Dr. Sumono, MS; Drs. Sutarman, MSc, PhD; Prof.

dr. Iskandar Zulkarnaen Lubis, SpA(K); Prof. Dr. dr. Rozaimah Zain

Hamid, MS, SpFK; Dr. drs. Ridwan Siregar, M.Lib; atas pengajaran,

bimbingan dan diskusi selama saya mengikuti pendidikan S-3.

Kepada para anak didik saya yang tidak henti-hentinya membantu

saya dalam pengeditan disertasi saya ucapkan terima kasih banyak.

Sembah sujud dan ucapan terima kasih yang tulus dan cinta yang

tak habis-habisnya saya ucapkan kepada orang tua saya, H.R. Suyoto R.

Yusuf dan dr. Asmah Yusuf SpRad atas segala pengorbanan, cinta, dan

kasih sayang yang telah diberikan kepada saya. Saya tidak mungkin

menyelesaikan pendidikan Doktor ini tanpa peran beliau-beliau yang

sangat saya sayangi. Demikian juga kepada ayah dan ibu angkat saya,


Brigjen (TNI) Iskandar Samioen, SE dan Nyimas Tiktik Dartika dan

keluarga besar saya ucapkan beribu terima kasih atas doa yang tiada

henti dan segala dukungannya kepada saya.

Kepada anakku tercinta, Aditya yang sudah bahagia di alam

barzah, mama yakin nak, kamu ikut hadir merasakan kebahagiaan ini.

Kepada kakanda dr. H. R Yusa Herwanto, SpTHT-KL, M.Ked yang

sedang mengikuti pendidikan doktor dan adinda dr. Rr. Shinta Irina, SpAn,

terima kasih saya ucapkan atas segala dukungannya. Disertasi ini

merupakan pembangkit semangat kakanda dan adinda tercinta.

Kepada dr. Jan Husada dari PT Semax Axomedika dan kepada PT

Kalbe Farma Tbk, saya ucapkan terima kasih banyak atas segala bantuan

yang sudah diberikan.

Yuli Handayani yang telah banyak membantu menyediakan bahan-

bahan referensi ilmiah dalam penyelesaian disertasi saya.

Kepada semua pihak yang telah membantu penyelesaian

pendidikan Doktor dan penerbitan disertasi ini; juga para sahabat yang

tidak bisa saya sebut satu per satu, dengan tulus hati saya menyampaikan

terima kasih dan penghargaan yang setinggi-tingginya. Semoga Allah

SWT membalas semua kebaikan Bapak, Ibu, Saudara dan kerabat

sekalian dengan pahala yang berlipat ganda.Amin Ya Robbalalamin.

Wabillahi taufiq wahidayah, wassalamu’alaikum warrahmatulalahi

wabarokaatuh.


DAFTAR RIWAYAT HIDUP

Nama : Rr. Suzy Indharty

NIP :

Tempat/tgl lahir : Medan, 20-02-1973

19730220 200501 2 001

Agama : Islam

Pekerjaan : Sekretaris Departemen Ilmu Bedah Saraf

Pangkat/Gol : Penata / IIIc

Jabatan : Lektor Kepala

Instansi : Fakultas Kedokteran USU

Alamat Kantor : Departemen Bedah Saraf FK USU/ RSUP HAM

Jl. Bungalow no 17, Medan

Alamat : Kompleks Taman Setia Budi blok VV no 133, Medan

Nama Ayah : dr. Asmah SpRad binti Ahmad Yusuf

Nama Ibu : H.R. Suyoto bin R. Yusuf

Nama Abang : dr. H.R Yusa Herlambang, MKed, SpTHT-KL

Nama Adik : dr. Rr. Shinta Irina, SpAn

RIWAYAT PENDIDIKAN NASIONAL

1979-1985 : SD Methodist II Medan

1985-1988 : SMP Negeri I Medan

1988-1991 : SMA Negeri I Medan

1992-1997 : Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara

2002-2008 : PPDS I Ilmu Bedah Saraf FK UNPAD

2004-2008 : Progam Pendidikan Combined Degree FK UNPAD

Kursus & Pelatihan:

1991 : Alliance Francaise, Paris, France

2006 : Neurosurgery Fellowship, Kurume University, Japan

2006 : Cerebrovascular Fellowship, Daini Redcross H, Nagayo, Japan

2006 : Spine & Gamma Knife Centre, Koyo Hospital, Wakayama, Japan

2006 : TNT Bandung


2008 : Skullbase surgery, spine surgery and neuroendoscopic surgery

clinical courses, Xuanwu hospital, Beijing

2008 : Cadaver dissection course, Samii Skullbase Training Center,

International Neuroscience Institute of China, Beijing

2010 : Hands on Cadaver Dissection: Anterior Cervical and Posterior

Lumbar Instrumentation, 1st WFNS-ICASS, 14th ICSM, 15th

2010 : Neuro-Surgical Pain Management &Assessment , 1

PERSBEBSI st WFNS-

ICASS, 14th ICSM, 15th

2010 : A Comprehensive hands-on course of minimally invasive and

endoscopic neurosurgery, Aesculap Academy

PERSBEBSI

Riwayat pekerjaan:

1998-2001 : Dokter PTT, RS Jiwa Pusat, Medan

1999-2002 : Medical Officer, RS. Gleneagles, Medan

2008-Sekarang: Sekretaris Departemen Ilmu Bedah Saraf FK USU/ RSUP

HAM

Karya Ilmiah:

2003 : “Restrospective study of bifide spine in Hasan Sadikin Hospital” di

PIT Universitas Padjadjaran 2003, Bandung, Indonesia

2003 : “Prevalence of Meningomyelocele in Hasan Sadikin Hospital’. Di

Asian Congress Neurosurgery (ACNS) conjunction WFNS

education and Women in Neurosurgery (WINS) meeting 2003,

Karawaci, Indonesia.

2005 : “Ist it recurrent Mix Tumor or Radiotherapy Induced Tumor?” di

PIT PERSPEBSI, 2005, Yogyakarta

2006 : “STA enlargement after STA-MCA anastomosis in brain

infarction” Poster Winner di Pit PERSPEBSI conjunction WFNS

education, Bali

2007 : “Is it Meningioma or Glioma?” di PIT PERSBEBSI, Makassar

2007 : Hasil akhir penderita dengan diffuse brain injury yang dirawat di


Neurosurgical Critical Unit RSHS, Bandung.Majalah Kedokteran

Nusantara volume 40.

2009 : Primary Ewing Sarcoma, Majalah Kedokteran Nusantara volume

41

2009 : Falcotentorial Meningioma, Majalah Kedokteran Nusantara

Volume 41

2009 : Trigeminal Neuralgia, Majalah Kedokteran Nusantara volume 42

2009 : Anastomosis superficial Temporal Artery (STA) – Middle Cerebral

Artery (MCA), Majalah Kedokteran Nusantara Volume 42

2009 : Meningioma Ganas Intraserebral, Majalah Kedokteran Nusantara

volume 42


DAFTAR ISI

Halaman Judul .................................................................................................... i

Abstrak ............................................................................................................. vii

Abstract ............................................................................................................ ix

Ucapan Terima Kasih ....................................................................................... xi

Daftar Isi ......................................................................................................... xvii

Daftar gambar .................................................................................................. xxi

Daftar Tabel .................................................................................................... xxii

Daftar Grafik .................................................................................................. xxiii

Daftar Singkatan ............................................................................................. xxv

1.

2. ............................................................................................................................... B

AB I. PENDAHULUAN ...................................................................................... 1

1.1 ....................................................................................................................... L

atar Belakang Penelitian .............................................................................. 1

1.2 ....................................................................................................................... P

erumusan masalah ....................................................................................... 8

1.3 ....................................................................................................................... T

ujuan Penelitian ............................................................................................ 9

1.3.1 ............................................................................................................... T

ujuan Umum ...................................................................................... 9

1.3.2 ............................................................................................................... T

ujuan Khusus ..................................................................................... 9

1.4 ....................................................................................................................... K

egunaan Penelitian .................................................................................... 10

1.4.1 ............................................................................................................... K

egunaan Teoritis .............................................................................. 10

1.4.2 ............................................................................................................... K

egunaan Metodologis ...................................................................... 11

1.4.3 ...............................................................................................................

Kegunaan Aplikatif Praktisi .............................................................. 11


1.4.4 ............................................................................................................... K

egunaan Aplikatif Masyarakat ......................................................... 11

BAB II. KAJIAN PUSTAKA, KERANGKA PEMIKIRAN, DAN

HIPOTESIS ..................................................................................................... 12

2.1 .......................................................................................................................

Definisi Cedera Otak .................................................................................. 12

2.2 .......................................................................................................................

Patofisiologi Cedera Otak ........................................................................... 12

2.2.1 ............................................................................................................... C

edera Otak Primer ........................................................................... 13

2.2.2 ............................................................................................................... K

ontusio Serebri (memar otak) .......................................................... 14

2.2.3 ............................................................................................................... D

iffuse Axonal Injury .......................................................................... 16

2.2.4 ............................................................................................................... C

edera Otak Sekunder ...................................................................... 17

2.3 .......................................................................................................................

Penilaian Tingkat Kesadaran Cedera Otak ................................................ 18

2.4 .......................................................................................................................

Skala Fungsional Barthel’s Index ............................................................... 20

2.5 .......................................................................................................................

Mini Mental State Examination (MMSE) ..................................................... 20

2.6 .......................................................................................................................

Konsep Neuroproteksi pada Traumatik Penumbra .................................... 22

2.7 .......................................................................................................................

Kematian Neuron ....................................................................................... 29

2.8 .......................................................................................................................

Apoptosis ................................................................................................... 36

2.8.1 ............................................................................................................... C

aspase Dependent Apoptosis .......................................................... 39


2.8.2 ............................................................................................................... C

aspase-Independent Apoptosis ....................................................... 44

2.9 .......................................................................................................................

BCL-2 Family Protein ................................................................................. 46

2.10 Polimorfisme Gen BCL-2 ......................................................................... 50

2.11 Polimorfisme Genetik ............................................................................... 52

2.12 Autofagositosis ........................................................................................ 53

2.13 Nekrosis ................................................................................................... 56

2.14 Struktur BDNF ......................................................................................... 58

2.15 Polimorfisme Gen BDNF ......................................................................... 62

2,16 Plastisitas otak ......................................................................................... 62

2.17 Neuroproteksi .......................................................................................... 63

2.17.1 Neuropeptida ................................................................................... 65

2.17.2 Statin ............................................................................................... 70

2.18 Harapan Ke Depan .................................................................................. 76

2.19 Kerangka Teori Penelitian ....................................................................... 77

BAB III BAHAN DAN CARA KERJA ................................................................ 78

3.1 ....................................................................................................................... K

erangka Konseptual ................................................................................... 78

3.2 ....................................................................................................................... K

erangka Pemikiran ..................................................................................... 78

3.3 ....................................................................................................................... H

ipotesis ....................................................................................................... 79

3.3.1 ............................................................................................................... H

ipotesis mayor ................................................................................. 79

3.3.2 ............................................................................................................... H

ipotesis minor .................................................................................. 79

3.4 ....................................................................................................................... R

ancangan Penelitian ................................................................................... 80

3.5 ....................................................................................................................... T

empat dan Waktu ....................................................................................... 80


3.5.1 ............................................................................................................... T

empat Penelitian ............................................................................ 80

3.5.2 ............................................................................................................... W

aktu Penelitian ............................................................................... 81

3.6 ...................................................................................................................... P

opulasi dan Subjek Penelitian .................................................................. 81

3.6.1 ............................................................................................................... P

opulasi Penelitian ........................................................................... 81

3.6.2 ............................................................................................................... S

ubjek Penelitian ............................................................................. 81

3.7 ....................................................................................................................... K

riteria Penerimaan dan Penolakan ........................................................... 81

3.7.1 ............................................................................................................... K

riteria Penerimaan ........................................................................... 81

3.7.2 ............................................................................................................... K

riteria Penolakan .............................................................................. 82

3.8 ....................................................................................................................... B

esar Sampel ............................................................................................. 84

3.9 ....................................................................................................................... C

ara Pengambilan Sampel ......................................................................... 85

3.10 .....................................................................................................................

Cara Kerja Penelitian ............................................................................... 85

3.11 .....................................................................................................................

Prosedur Pemeriksaan Serum Darah ....................................................... 88

3.11.1 Cara Pengukuran Kadar BCL-2 dalam serum ............................... 88

3.11.2 Cara Pengukuran Kadar BDNF dalam serum ................................ 91

3.12 .....................................................................................................................

Ethical Clearance ..................................................................................... 94

3.13 .....................................................................................................................

Alur Penelitian/ Kerangka Operasional ..................................................... 95

3.14 ..................................................................................................................... V

ariabel Yang Diamati .............................................................................. 96


3.15 ..................................................................................................................... D

efinisi Operasional Variabel.................................................................... 96

3.16 ..................................................................................................................... A

nalisis Data ........................................................................................... 102

BAB IV HASIL

PENELITIAN........................................................................... 103

4.1 Kontrol Kualitas ....................................................................................... 104

4.2 Uji Pendahuluan ...................................................................................... 105

4.2.1 Perbandingan Kadar BCL-2 Pada Kelompok Orang Normal,

Kelompok CKS, dan Kelompok CKB ............................................ 107

4.2.2 Perbandingan Kadar BDNF Pada Kelompok Orang Normal,

Kelompok CKS, dan Kelompok CKB ............................................ 109

4.3 Perubahan Bcl-2 dan BDNF pada kelompok cedera kepala sedang ....... 110

4.4 Pola Perubahan Bcl-2 dan BDNF pada Cedera Kepala Sedang ............. 114

4.4.1 Kelompok Perlakuan Standar ....................................................... 114

4.4.2 ............................................................................................................. P

erlakuan ACTH4-10Pro8Gly9Pro10

4.4.3 Perlakuan Inhibitor HMG CoA reduktase .................................... 118

................................................. 116

4.5 Hari Rawatan ........................................................................................... 119

4.6 Perubahan BCL-2 dan BDNF pada Kelompok Cedera Kepala

Sedang .......................................................................................................... 121

4.7 .......................................................................................................................

Pola Perubahan Bcl-2 dan BDNF Pada Cedera Kepala Sedang ............. 125

4.7.1 ..............................................................................................................

Kelompok Perlakuan Standar ....................................................... 125

4.7.2 ............................................................................................................. K

elompok Perlakuan ACTH4-10Pro8Gly9Pro10

4.7.3 ............................................................................................................. P

erlakuan Inhibitor HMG CoA Reduktase ...................................... 128

................................ 126

4.8 Mortalitas ................................................................................................. 129

4.9 Pola Sekresi dan outliers ......................................................................... 130


4.9.1 Kelompok dengan Pola Peningkatan Kadar Bcl-2 ......................... 130

4.9.2 Kelompok dengan pola sedikit perubahan kadar Bcl-2 .................. 131

4.9.3 Kelompok dengan pola penurunan kadar Bcl-2 ............................. 131

4.9.4 Kelompok dengn pola peningkatan kadar BDNF ........................... 134

4.9.5 Kelompok dengan pola sedikit perubahan kadar BDNF ................ 134

4.9.6 Kelompok dengan pola penurunan Kadar BDNF ........................... 135

BAB V PEMBAHASAN .................................................................................. 137

5.1 Perubahan Bcl-2 pada CKS dan CKB ..................................................... 141

5.1.1 Kelompok perlakuan standar ......................................................... 141

5.1.2 Kelompok perlakuan dengan ACTH4-10Pro8Gly9Pro10

5.1.3 Kelompok perlakuan dengan Inhibitor HMG CoA Reduktase ........ 142

................... 141

5.2 Perubahan BDNF pada CKS dan CKB .................................................... 142

5.2.1 Kelompok perlakuan standar ......................................................... 142

5.2.2 Kelompok perlakuan dengan ACTH4-10Pro8Gly9Pro10

5.2.3 Kelompok perlakuan dengan Inhibitor HMG CoA Reduktase ........ 144

................... 143

BAB VI SIMPULAN DAN SARAN .................................................................. 148

DAFTAR PUSTAKA ...................................................................................... 150


DAFTAR GAMBAR

Gambar 1.Mekanisme terjadinya kontusio kepala .................................................... 15

Gambar 2.Perbedaan nekrosis dan Apoptosis ......................................................... 30

Gambar 3.Beberapa cara kematian sel .................................................................... 32

Gambar 4.Aktivasi apoptosis dari dalam sel(IntrinsicPathway) ................................. 40

Gambar 5.Aktivasi apoptosis dari luar sel(Extrinsic Pathway) .................................. 42

Gambar 6.Jaras apoptosis Intrinsic dan extrinsic ...................................................... 43

Gambar 7.Jaras caspase independent apoptosis ..................................................... 45

Gambar 8.Famili Bcl-2 yang Anti-apoptotik dan Pro-apoptotik ................................. 47

Gambar 9.The Intrinsic Mitochondrial Apoptosis Pathway ........................................ 48

Gambar 10.Struktur Bcl-2 ......................................................................................... 49

Gambar 11. Gen BCL2 dengan tSNP pada Kromosom 18q21 ................................. 51

Gambar 12.Perbedaan kematian sel Apoptosis dan Autofag ................................... 55

Gambar 13.Peranan autofagi setelah TBI ................................................................. 56

Gambar 14. Struktur Brain-derived neurotrophic factor ............................................ 59

Gambar 15. Proses Signaling dalam persarafan ...................................................... 60

Gambar 16. Skema Pemberian Obat Secara Intranasal ke CNS/Blood

Brain

Barrier ................................................................................................... 69

Gambar 17. Struktur kimia Simvastatin ..................................................................... 71

Gambar 18. Skematik mekanisme statin dalam signalingSelulerdan

neuroproteksi ........................................................................................................... 72

Gambar 19. Beberapa Mekanisme Brose Perpindahan Molekul melalui

Membran Sel ............................................................................................................. 73

Gambar 20. Farmakokinetik statin ............................................................................ 74

Gambar 21. Efek Statin dalam Cedera Kepala Traumatik ........................................ 75


DAFTAR TABEL

Tabel 4.1 Distribusi penderita Berdasarkan Usia dan Jenis Kelamin Pada

cedera kepala sedang dan berat ............................................................... 103

Tabel 4.2 Kadar Bcl-2 pada kelompok orang normal, CKS, dan CKB .......................108

Tabel 4.3 Kadar BDNF pada kelompok orang normal, CKS, dan CKB ..................... 110

Tabel 4.4 Kadar Bcl-2 CKS pada hari pertama dan hari kelima ................................ 113

Tabel 4.5 Kadar BDNF CKS pada hari pertama dan hari kelima .............................. 113

Tabel 4.6 Perbedaan hari rawatan antarkelompok perlakuan pada CKS

Dan CKB .................................................................................................. 119

Tabel 4.7 Kadar Bcl-2 CKB pada hari pertama dan hari kelima ................................ 122

Tabel 4.8 Kemaknaan perbedaan kadar Bcl-2 CKS pada hari pertama

dan hari kelima .......................................................................................... 122

Tabel 4.9 Kadar BDNF CKB pada hari pertama dan hari kelima .............................. 124

Tabel 4.10 Kemaknaan perbedaan kadar BDNF CKB pada hari pertama

dan hari kelima ........................................................................................ 124

Tabel 4.11 Kadar Bcl-2 dan BDNF pada penderita CKS dan CKB

yang meninggal ........................................................................................130

Tabel 4.12 Gambaran hari rawatan dan hasil akhir klinis menurut pola

Perubahan kadar Bcl-2 ........................................................................... 133

Tabel 4.13 Gambaran hari rawatan dan hasil akhir klinis menurut pola

Perubahan kadar BDNF .......................................................................... 136


DAFTAR GRAFIK

Grafik 4.1 A. Kurva konsentrasi-absorben standar Bcl-2 .......................................... 104

Grafik 4.1 B. Kurva konsentrasi-absorben standar BDNF ......................................... 105 Grafik 4.2 A. Distribusi nilai Bcl-2 pada kelompok orang normal............................... 106

Grafik 4.2 B. Distribusi nilai BDNF pada kelompok orang normal ............................. 106

Grafik 4.3 Perbedaan rerata Bcl-2 pada kelompok orang normal, kelompok

cedera kepala sedang, dan kelompok cedera kepala berat .................. 107

Grafik 4.4. Perbedaan rerata BDNF pada kelompok orang normal,

kelompok

cedera kepala sedang, dan kelompok cedera kepala berat (tidak ada

outlier) ....................................................................................................................... 109

Grafik 4.5 Kadar Bcl-2 antarkelompok perlakuan pada hari pertama (A)

dan

Hari kelima (B) pada cedera kepala sedang ............................................ 110

Grafik 4.6 Kadar BDNF antarkelompok perlakuan pada hari pertama (A)

Dan hari kelima (B) pada cedera kepala sedang ......................................112

Grafik 4.7 Perubahan nilai Bcl-2 pada kelompok cedera kepala sedang

Dengan perlakuan standar ....................................................................... 114

Grafik 4.8 Perubahan nilai BDNF pada kelompok cedera kepala sedang

Dengan perlakuan standar ....................................................................... 115


Dengan perlakuan ACTH4-10Pro8Gly9Pro10


............................................. 116

Dengan perlakuan ACTH4-10Pro8Gly9Pro10


............................................ 117

Dengan perlakuan Inhibitor HMG CoA Reduktase ................................. 118


Dengan perlakuan Inhibitor HMG CoA Reduktase ................................ 119

Grafik 4.13 kadar Bcl-2 antarkelompok perlakuan pada hari pertama

dan hari kelima pada cedera kepala berat ............................................. 121


Grafik 4.14 kadar Bcl-2 antarkelompok perlakuan pada hari pertama

dan hari kelima pada cedera kepala berat ............................................. 123

Grafik 4.15 Perubahan nilai Bcl-2 pada kelompok cedera kepala berat

Dengan perlakuan standar ..................................................................... 125

Grafik 4.16 Perubahan nilai BDNF pada kelompok cedera kepala berat

Dengan perlakuan standar ..................................................................... 126


dengan perlakuan ACTH4-10Pro8Gly9Pro10


dengan sebuah

outlier ........................................................................................................................ 126

dengan perlakuan ACTH4-10Pro8Gly9Pro10


dengan sebuah

outlier ........................................................................................................................ 127

dengan perlakuan inhibitor HMG CoA Reduktase ................................. 128


dengan perlakuan inhibitor HMG CoA Reduktase ................................. 129


DAFTAR SINGKATAN

ADL Activities of Daily Living

ADP Adenosine Di-Phosphate

AIF Apoptosis Inducing Factor

APAF-1 Apoptotic Protease Activating Factor

ApoE Apolipoprotein E

ATLS Advanced Trauma Life Support

ATP Adenosine Tri-Phosphate

BBB Blood Brain Barrier

Bcl-2 B-cell lymphoma 2

BDNF Brain Derived Neurotrophic Factor

BH Bcl-2 homology

CBF Cerebral Blood Flow

CNS Central Nervous System

CPP Cerebral Perfusion Pressure

CRADD Caspase and RIP-adaptor with Death Domain

CT scan Computed Tomography scan

DAI Diffuse Axonal Injurys

dATP deoxyadenosine triphosphate

DISC Death-Inducing Signaling Complex

DNA Deoxyribonucleic Acid

DRS Disability Rating Scale

EAA Excitatory Amino Acid

ELISA Enzyme-linked Immunosorbent Assay

ER endoplasmic reticulum

FADD Fas Associated Death Domain

FK Fakultas kedokteran

GCS Glasgow Coma Scale


GOS Glasgow Outcome Scale

IAP Inhibitor of Apoptosis Protein

ICE Interleukine-1β Converting Enzyme

ICP Intra Cranial Pressure

IL Interleukin

IL-1β Interleukin-1β

LNGFR Low-affinity Nerve Growth Factor Receptor

MEHFPGP ACTH4-10Pro8-Gly9-Pro

MPT mitochondrial permeability transitions 10

mPTP membrane permiability transition pore

MPTP Mitochondrial Permiability Transition Pore

MRI Magnetic Resonance Imaging

mRNA messenger Ribonucleic acid

NGF Nerve Growth Factor

NMDA / R N-Methyl-D-Aspartate / Receptor

NOS Nitric Oxide Synthese

NRS-R Neurobehavioral Rating Scale-Revised

NT Neurotrophin

PARP Poly (ADP-ribose) Polymerase

PCD Program Cell Death

PET Positron Emission Tomography

PT Permiabilitas Transisi

RIP Receptor Interacting Protein

RNAi RNA interference

RNS Reactive Nitrogen Species

ROS Reactive Oxygen Species

RSHAM Rumah Sakit Haji Adam Malik

SMAC Second Mitochondrial Activator of Caspases

SRMD Stress Related Mucosal Damage

TBI Traumatic Brain Injury

TH Tyrosine Hydroxylase

TNF-α Tumor Necrosis Facor-α


TM Transmembrane

TRADD TNF-receptor Associated Death Domain

TRAIL Tumor necrosis factor Related Apoptosis-Inducing

Ligand

tSNP tagging Single Nucleotide Polymorphisms

TTIK Tekanan Tinggi Intra Kranial

TUNEL terminal deoxynucleotidyl transferase-mediated

biotinylated deoxyuridine triphosphate nick end

labeling

USU Universitas Sumatera Utara

XIAP X-chromosome-linked IAP


peran acth4-10pro8-gly9-pro10 dan inhibitor hmg-coa reduktase ...

Documents