PenicilinaPenicilina (uneori abreviat PCN sau Pen ) este un grup
de antibiotice derivate din Penicillium ciuperci. Acestea includ
penicilina G , penicilina procaina , benzathine penicilina , si
penicilina V . antibiotic. Penicilina este istoric semnificativa,
deoarece acesta este medicament, n primul rnd c a fost eficiente
mpotriva multor boli grave, anterior, cum ar fi sifilisul si
infectii cauzate de stafilococi i streptococi . Penicilinele sunt
nc utilizate pe scar larg astzi, dei mai multe tipuri de bacterii
sunt acum rezistente . Toate penicilinele sunt antibiotice
beta-lactamice i sunt utilizate n tratamente bacteriene sensibile
cauzate de infectii , de obicei, Gram-pozitive , a
organismelor.
Folosete medicalTermenul "penicilin" este adesea folosit generic
pentru a se referi la benzilpenicilina (penicilina G),
benzilpenicilin procaina (procaina penicilina), benzilpenicilin
benzathine (benzathine penicilina), i fenoximetilpenicilin
(penicilina V). Procaina penicilina i benzathine penicilina are
aceeai activitate ca antibacterianele, dar actioneaza
benzilpenicilin pentru o perioad mai lung. Fenoximetilpenicilina
este mai puin activa mpotriva bacteriilor Gram-negative dect
benzilpenicilin. Benzilpenicilina, procaina penicilin i benzathine
penicilinele sunt date de injecii (parenterale), dar
fenoximetilpenicilin este administrata oral.
Efecte adverseArticol principal: penicilina reacie de droguri
Frecvente reacii adverse la medicament ( 1% dintre pacieni)
asociate cu utilizarea de penicilina includ diaree ,
hipersensibilitate ,grea , erupii cutanate, neurotoxicitatea ,
urticarie , i suprainfectie (inclusiv candidoz ). Reacii adverse
rare (0,1-1% dintre pacieni) includ febr, vrsturi, eritem ,
dermatita , angioedem , convulsii (mai ales epileptici), i de colit
pseudomembranoas .
Mecanism de aciuneArticol principal: antibiotic
beta-lactamic
Penicilina si alte antibiotice -lactamice acioneaz prin
inhibarea penicilina proteine de legare , care catalizeaza n mod
normal, cross-linking peretii celulelor bacteriene.
Bacteriile care ncearc s se mpart, n prezena penicilinei nu
reuesc s fac acest lucru i sfresc prin vrsarea in peretii celulelor
n acest proces. Bacteriile remodeleaza constant peptidoglicanii
peretii celulelor, n acelai timp de construcie i de ruperea a
partii de jos a peretelui celular n care acestea cresc si se divid.
-lactamice inhiba formarea de peptidoglicanii cu legturi ncruciate
n bacteriile peretelui celular , dar nu au nici un efect direct
asupra peretelui celular degradare . -lactam fraciunea ( grup
funcional ) de penicilin se leag de enzim ( DD-transpeptidaza ),
care leag moleculele peptidoglicanii n bacterii. Enzimele care
hidrolizeaz peptidoglicanii cu legturi ncruciate continua s
funcioneze, slbete peretele celular al bacteriei (cu alte cuvinte,
antibioticele cauzeaza citoliz sau deces ca urmare a presiuni
osmotice ). n plus, acumularea de precursori peptidoglicanilor
declanseaza activarea hidrolazelor peretelui celular bacterian i
autolysins, care digera mai mult peptidoglicanii bacteriilor
existente. Acest dezechilibru ntre producia peretelui celular i a
degradrii este responsabil pentru uciderea rapid a
celulelor-aciunii din aceast clas de medicamente, chiar i n lipsa
de diviziune celular. n plus,
dimensiunile relativ reduse ale moleculei de penicilin i permite
s ptrund adnc n peretele celular, care afecteaz ntreaga sa
profunzime. Acest lucru este n contrast cu clasa de antibiotice
majore celelalte celule inhiba sinteza peretelui, glicopeptide
antibiotice (care include vancomicina i teicoplanin ). Bacterii
positive Gram sunt denumite Protoplatii cand pierd peretele lor
celular. Gram-negative bacterii care nu-i pierd peretelui lor
celular complet i sunt numite spheroplasts dup tratamentul cu
penicilin. Penicilinei prezinta un efect sinergic cu aminoglicozide
, deoarece inhibarea sintezei peptidoglicanilor permite
aminoglicozide pentru a penetra perete lui celular bacterian mai
uor, permind ntreruperea sa din sinteza proteinelor bacteriene in
interiorul celulei. Aceasta duce la o reducere CSM pentru
organismele sensibile. Penicilinele, ca i alte -lactamice
antibiotice, nu numai divizia de bacterii, inclusiv cianobacterii ,
dar, de asemenea, divizia de cyanelles, organite fotosintetice de
glaucophites , i divizia de cloroplaste de briofite . n schimb, ei
nu au nici un efect asupra plastidelor , bine dezvoltate plante
vasculare . Acest lucru sprijin teoria endosimbiotic de evolutia
diviziuni plastidide n teren plante
Structura
Structura chimic a penicilinei G
Penicilina structura de baz, n 3D.Zonele mov sunt grupuri
variabile.
Termenul " penam "este folosit pentru a descrie scheletul de baz
al unui membru al unui antibiotic penicilin. Acest schelet al
formulei moleculare RC 9 H 11 N 2 O 4 S, n cazul n care R este
variabil lanului lateral . Normal penicilina are o greutate
molecular de 313 la 334 g / mol (acesta din urm pentru penicilina
G). Tipuri de penicilin cu grupuri suplimentare molecular anexate
pot s aib o mas molar n jurul valorii de 500 g / mol. De exemplu,
cloxacilina are o masa molar de 476 g / mol i dicloxacillin are o
masa molar de 492 g / mol.[9]
Biosinteza
Biosinteza penicilinei.
n general, exist un total de trei etape principale i importante
pentru biosinteza de penicilina G ( benzilpenicilina) Primul pas n
biosinteza de penicilina G este condensarea a trei aminoaciziL
--aminoadipic acid,L -
cisteina, L -valin ntr-o tripeptida . nainte de condensare ntr-o
tripeptida, aminoacidul L-valin va fi supus epimerization i s devin
D-valin. Dup condensare, tripeptida este numit
-(L-aminoadipyl)-L-cisteina-D-valin, care este, de asemenea
cunoscut acum ACV. n timp ce aceast reacie apare, trebuie s adugm
ntr-un ACVS necesare enzimei catalitica, care este, de asemenea,
cunoscuta sub numele de -(L--aminoadipyl)-L-cisteina-D-valin
sintetazei. Acest ACVs catalitic enzim este necesar pentru
activarea celor trei aminoacizi nainte de condensare i de
transformare a epimerization L-valin la D-valin.
Al doilea pas n biosinteza de penicilina G este de a folosi o
enzim pentru a schimba ACV n isopenicillin N. enzima este
sintetazei isopenicillin N cu pcbC gena nchisa. Tripeptida pe ACV
va fi supus apoi de oxidarii, care apoi permite unui inel de
nchidere, astfel nct un inel biciclic se formeaz. Isopenicillin N
este un intermediar foarte slab, deoarece nu arata activitate multa
antibiotic.
Ultimul pas n biosinteza de penicilina G este schimbul de grup
lateral in lan, astfel nct isopenicillin N va deveni penicilina G.
Prin catalitic coenzima isopenicillin acyltransferase N (IAT),
alfaaminoadipyl partea-lant de isopenicillin N este ndeprtat i au
schimbat pentru o phenylacetyl sidechain. Aceast reacie este
codificata de gena penDE, care este unica n procesul de obinere a
peniciline.
ProduciePenicilina este un metabolit secundar de ciuperca
Penicillium , care este produs atunci cnd o ciuperca crete ea este
inhibat de stres. Ea nu este produsa in timpul cresterii
active.Producia este, de asemenea, limitat de feedback-ul n calea
de sintez de penicilina. -ketoglutarat + AcCoA homocitrate
L--aminoadipic acidului L-Lizina + -lactam De produs L-Lizina
inhiba productia de homocitrate, astfel nct prezena exogene lizin
ar trebui s fie evitat n producia de penicilin. Penicillium
celulele sunt cultivate folosind o tehnica numita lot hrnit, cultur
n care celulele sunt supuse n mod constant la stres, care este
necesar pentru inducerea de producia de penicilin. Surse de carbon,
care sunt disponibile sunt, de asemenea, importante: Glucoza inhib
producia de penicilin, ntruct lactoza nu. PH-ului i nivelurile de
azot, lizina, fosfat, i oxigen dintre loturile trebuie s fie, de
asemenea, atent controlat. Biotehnologie metod de evoluie dirijat a
fost aplicat pentru a produce prin mutaie un numr mare de
Penicillium tulpini. Aceste tehnici includ erori PCR , ADN-ul
amestecat, senzaia de mncrime, i componenta se suprapune PCR.
Aplicarea medicalaIn 1930, Cecil George Paine, un patolog la
Royal Infirmary din Sheffield , a ncercat s foloseasc penicilin
pentru a trata sycosis barbae , erupii n foliculi din barb, dar nu
a avut succes, probabil deoarece medicamentul nu a penetra pielea
suficient de profund. Trecnd la oftalmie neonatorum , o infecie
gonococice la sugari, el a realizat prima cura nregistrate cu
penicilin, la 25 noiembrie
1930. El a vindecat apoi patru pacienti (un adult si trei copii)
de infectii oculare, nu pentru a vindeca o cincime. n 1939, omul de
stiinta australian Howard Florey (mai trziu Baron Florey) si o
echipa de cercetatori ( Ernst Boris Chain , Arthur Duncan Gardner ,
Norman Heatley , M. Jennings, J. Orr-Ewing i G. Sanders), la Sir
William Dunn coala de Patologie, Universitatea din Oxford a
nregistrat progrese semnificative n care arat in vivo aciunea
bactericid a penicilinei. Incercarile lor de a trata un om a euat
din cauza volumului insuficiente de penicilin (Primul pacient
tratat a fost Constable Albert Alexandru ), dar s-au dovedit
inofensiv i eficient pe soareci. Unele dintre studiile de pionierat
de penicilin a avut loc la Infirmeria Radcliffe din Oxford, Anglia.
Aceste studii continu s fie citat de unele surse ca cure ,prima
utilizare a penicilinei, dei studiile Paine a avut loc mai
devreme.La 14 martie 1942, Bumstead Ioan iHess Orvan a salvat viaa
unui pacient pe moarte, folosind penicilin.
Evoluia de la penicilinGam ngust de boli tratabile sau spectru
de activitate dintre peniciline, mpreun cu activitate slab a activ
pe cale oral fenoximetilpenicilin, a condus la cutarea de derivate
de penicilin, care ar putea trata o gam mai larg de infecii.
Izolare a 6-APA , nucleul de penicilin, a permis prepararea de
peniciline semisintetice, cu imbunatatiri diverse peste
benzilpenicilina(biodisponibilitatea, spectrului de frecvene,
stabilitate, toleran). Prima evoluie major a fost ampicilina , care
a oferit un spectru mai larg de activitate dect oricare dintre
peniciline originale.Dezvoltarea n continuare a cedat beta-lactamaz
rezistente la peniciline, inclusiv flucloxacilin , dicloxacillin ,
i meticilina . Acestea au fost semnificative pentru activitatea lor
mpotriva beta-lactamaza productoare de specii de bacterii, dar sunt
ineficiente mpotriva aureus meticilino-rezistent la meticilina
tulpini care ulterior au aprut. O alta dezvoltare a liniei de
peniciline adevrata a fost peniciline antipseudomonal, cum ar fi
carbenicillin , ticarcilina , i piperacilin , utile pentru
activitatea lor mpotriva Gramnegative bacterii. Cu toate acestea,
valoarea de utilizare a inelului beta-lactamic a fost astfel c
antibioticele conexe, inclusiv mecillinams , carbapeneme i, cel mai
important, cefalosporine , nc mai pstreaz la centrul de structurile
lor.