5/19/2018 Penggunaan Obat Stimulasi Ovarium - Miranty Firmansyah
Refarat FER
PENGGUNAAN OBAT-OBATSTIMULASI OVARIUM
Oleh:
Miranty Firmansyah
Pembimbing:
Dr. dr. Nusratuddin Abdullah, SpOG (K), MARS
Sub Bagian Fertilitas, Endokrinologi dan Reproduksi
Bagian Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran
Universitas Hasanuddin
2010
5/19/2018 Penggunaan Obat Stimulasi Ovarium - Miranty Firmansyah
i
DAFTAR ISI
I. Pendahuluan ................................................................................................................... 1
II. ANTIESTROGEN ......................................................................................................... 1
A. Turunan Trifenil-Etilen .................................................................................................. 1
1. Klomifen Sitrat ........................................................................................................ 1
2. Tamoksifen Sitrat .................................................................................................... 4
B. Aromatase Inhibitor ....................................................................................................... 4
III. GONADOTROPIN........................................................................................................ 5
A. FSH ................................................................................................................................ 6
1. Step-up protocol ...................................................................................................... 6
2. Step-down protocol ................................................................................................. 6
3. Chronic low-dose regimen ...................................................................................... 6
4. Protokol pada IIU/ FIV ............................................................................................ 7
B. hCG ................................................................................................................................ 7
C. hMG ............................................................................................................................... 8
IV. GnRH ............................................................................................................................. 8
A. GnRH Agonis ................................................................................................................ 9
1. Protokol panjang fase luteal .................................................................................... 9
2. Protokol panjang fase folikular ............................................................................... 9
3. Protokol pendek /flare-up protocol........................................................................ 9
4. Protokol sangat pendek ........................................................................................... 9
B. GnRH Antagonis ......................................................................................................... 10
1. Dosis Tunggal (Single dose) .................................................................................. 10
2. Dosis Ganda (Multiple dose) ................................................................................. 10
VI. OBAT PADA KEADAAN TERTENTU .................................................................... 10
A. Dopamin Agonis untuk Hiperprolaktinemia ............................................................... 10
B. Metformin untuk Hiperinsulinemia ............................................................................. 11
1. Terapi Tunggal ...................................................................................................... 11
2. Terapi Kombinasi Metformin dan KS ................................................................... 11
3. Terapi Kombinasi Metformin dan FSH dosis rendah ........................................... 11
DAFTAR PUSTAKA ................................................................................................................ 1
5/19/2018 Penggunaan Obat Stimulasi Ovarium - Miranty Firmansyah
1
PENGGUNAAN OBAT STIMULASI OVARIUM
I. Pendahuluan
Sekitar 25% infertilitas berhubungan dengan gangguan ovulasi.1Meskipun saat
ini tampaknya umum, dan bahkan rutin, kemampuan untuk menginduksi ovulasi dan
memperoleh kehamilan pada wanita infertil anovulasi sebenarnya merupakan kemajuan
terbesar dibidang endokrinologi reproduksi. Dulu hanya terbatas pada Klomifen sitrat,
saat ini terapi induksi ovulasi sangat luas dan mencakup sejumlah besar agen yang dapat
mengembalikan siklus ovulasi atau, bila perlu menstimulasi perkembangan folikel
ovarium dan ovulasi secara langsung. Ketika terapi gagal mencapai ovulasi atau
menginduksi ovulasi tapi gagal menghasilkan kehamilan, terapi yang lebih agresif
seringkali berhasil, tetapi dengan risiko dan biaya yang lebih besar.2
Berikut ini akan dipaparkan beberapa obat yang digunakan dalam stimulasi
ovulasi dan cara pemakaiannya.
II. ANTIESTROGEN
A. Turunan Trifenil-Etilen
1. Klomifen Sitrat
Klomifen sitrat (KS) merupakan suatu senyawa non steroid yang menyerupai
estrogen. Secara kimiawi, KS merupakan turunan trifenil-etilen yang memiliki sifat
agonis estrogen dan sekaligus antagonis estrogen (anti estrogen).3
KS menginduksi pelepasan follicle stimulating hormone (FSH) dari hipofisis
anterior. Hal ini seringkali me-reset siklus haid yang berakhir dengan ovulasi. Bahkan
pelepasan sejumlah kecil FSH ke dalam sistem sirkulasi dapat menginduksi ovulasi dan
kehamilan pada sebagian besar wanita anovulasi dengan eu-estrogen. Ini dicapai secara
tidak langsung, melalui aksi KS dengan blokade reseptor estrogen di hipotalamus, yangmemberikan sinyal kurangnya estrogen sirkulasi pada hipotalamus dan menginduksi
perubahan pada pola pelepasangonadotropin releasing hormone (GnRH) yang pulsatil.4
KS dapat meningkatkan kejadian ovulasi sebesar 70-80% dengan angka kehamilan 30-
40%.3
KS diberikan dengan dosis 50-150 mg/hari selama 5 hari, mulai hari ke 2, 3, 4
atau 5 siklus menstruasi.1 Dosis awal diberikan serendah mungkin dan hanya
ditingkatkan 50 mg/hari per siklus hingga siklus ovulasi tercapai. Hari dimulainya terapi,
baik hari ke 2 maupun hari ke 5 siklus, tidak mempengaruhi hasil akhir.4 Meskipun
beberapa dokter memberikan dengan dosis lebih tinggi dan terapi lebih lama, tidakterdapat bukti peningkatan efektivitas pada dosis lebih dari 150 mg.1Pemberian 6 siklus
5/19/2018 Penggunaan Obat Stimulasi Ovarium - Miranty Firmansyah
2
umumnya cukup untuk menunjukkan apakah kehamilan akan diperoleh dengan KS atau
terapi yang lebih kompleks mungkin diperlukan.4 Sekitar 75% konsepsi terjadi pada
terapi KS dalam tiga siklus pertama.1Dari data Roy Homburg, tidak diperoleh kehamilan
sama sekali setelah pemberian KS yang diikuti dengan 7 siklus terovulasi.4
Algoritma 1.Pemberian Klomifen Sitrat pada wanita anovulasi
Akibat waktu paruh yang panjang dari isomer KS, maka dapat dilihat dampak
negatif pada endoserviks dan endometrium. KS menyebabkan lendir serviks menjadi
lebih kental dan endometrium lebih tipis dan tidak matang.3Kekentalan lendir serviks
yang terjadi pada 15% pasien dapat diatasi dengan IIU. Sedangkan supresi terhadap
proliferasi endometrium, yang tidak tergantung dosis atau lama terapi tetapi tampaknya
idiosyncratic, menunjukkan jeleknya prognosis konsepsi bila tebal endometrium pada
ultrasonografi tidak mencapai 8 cm saat ovulasi. Jika hal ini terdeteksi pada siklus
pertama terapi KS, hampir dapat dipastikan supresi ini muncul lagi pada siklus-siklus
berikutnya. Dengan demikian, disarankan untuk step-upatau pindah ke bentuk induksi
ovulasi yang lain.4
Untuk memperbaiki tingkat keberhasilan terapi dengan KS, disarankan untuk
memberikan beberapa tambahan obat, antara lain hCG, deksametason, dan metformin.
Pemberian hCG 5000-10000 IU pada saat yang tepat untuk memicu ovulasi dapat
dilakukan bila penyebab tidak terjadinya ovulasi adalah tidak ada atau terlambatnya LH
surge meskipun terdapat folikel yang berkembang dengan baik. Meskipun pemberian
KS 50 mg/hrH 2,3,4 atau 5selama 5 hari
Ovulasi (+)
Lanjutkanpemberian sampai
hamil(3-6 siklus)
Tidak hamil ganti
metode induksi
Ovulasi (-)
Naikkan dosis 50mg/hari per siklus
sampai terjadiovulasi atau sampai
150 mg/hari
Gangguan LH surgehCG 5000-10000 IUsesuai syarat hCG
Berikan terapitambahan
5/19/2018 Penggunaan Obat Stimulasi Ovarium - Miranty Firmansyah
3
rutin hCG pada pertengahan siklus tampaknya kurang memperbaiki angka konsepsi
teratapi Romburg menemukan bahwa hCG sangat berguna terutama bila diberikan ketika
terdapat folikel dominan dengan diameter 19-24 mm saat intercourseatau IIU.4
Pemberian tambahan glukokortikoid (misalnya deksametason 0.5 mg atau
prednison 5 mg)5saat menjelang tidur dikatakan menekan sekresi androgen adrenal dan
menginduksi respon terhadap KS, terutama pada wanita hiperandrogenik dengan
polycystic ovary syndrome(PCOS) dan peningkatan konsentrasi dehydroepiandrosterone
(DHEAS).4Pemberian tambahan ini didasarkan pada konsentrasi DHEAS serum > 200
g/dl.5 Hasil penelitian Brown dkk, menunjukkan bahwa pemberian KS dengan
deksametason meningkatkan angka kehamilan dibandingkan dengan pemberian KS saja.6
Terapi ini dapat dilanjutkan (tiga sampai enam siklus) bila terjadi ovulasi, dan sebaiknya
dihentikan bila tidak berhasil.5Tetapi pemberian terapi steroid glukokortikoid seringkali
memberikan efek samping, terutama meningkatkan nafsu makan dan kenaikan berat
badan, sehingga sebaiknya diberikan pada wanita dengan penyebab tidak ovulasinyaadalah hiperplasia adrenal kongenital saja.4
Berdasarkan Cochrane database analysis, terdapat efek bermakna terapi
kombinasi KS dan metformin pada wanita dengan PCOS. Tidak jelas apakah ini
disebabkan efek metformin yang menurunkan insulin, penurunan testosteron dan LH,
peningkatan sex hormone binding globulin (SHBG) atau melalui efek penurunan
androgen secara langsung pada sel teka.4
Wanita anovulasi dengan resistensi KS juga dapat diberikan terapi KS dan
gonadotropin (FSH-rekombinan/r-FSH). Umumnya terapi termasuk regimen KS standar(50 mg/hari, siklus hari 5-9) diikuti r-FSH (75 IU/hari, siklus hari 9-12). Wanita
anovulasi dengan resistensi KS seringkali sangat sensitif dengan dosis rendah
gonadotropin. Terapi ini bertujuan untuk mencapai ovulasi tetapi bila memungkinkan
dengan satu folikel matang.5
Algoritma 2.Pemberian KS dengan tambahan terapi
DHEAS> 200 g/dl
Deksametason0.5 mg/hr
Prednison 5mg/hr
Algoritma KS
Ovulasi:lanjutkan
maksimal 6siklus
PCOSAlgortimaMetformin
Algoritma KS
Resistensi KSKS 50 mg/hr
H 5-9r-FSH 75 IU/hari
H 9-12
5/19/2018 Penggunaan Obat Stimulasi Ovarium - Miranty Firmansyah
4
2. Tamoksifen Sitrat
Tamoksifen sitrat (TS) lebih dikenal sebagai obat untuk kanker payudara. TS
juga dapat digunakan untuk induksi ovulasi dengan angka keberhasilan yang sama
dengan KS. Kelebihan TS dibandingkan KS adalah tamoksifen sitrat dapat menurunkan
kadar prolaktin dan memberikan dampak positif terhadap lendir serviks.
3
B. Aromatase Inhibitor
Aromatase adalah enzim yang berperan mengubah androstenedion menjadi estron
dan testosteron menjadi estradiol. Aromatase inhibitor (AI) adalah preparat yang
menghambat aktivitas enzim aromatase secara spesifik. Saat ini yang sering
dimanfaatkan untuk kepentingan klinis adalah generasi ketiga, yaitu yang bersifat non-
steroid misalnya Anastrozole dan Letrozole, serta yang bersifat steroid yaitu
Exemestane.3
AI tidak menempati reseptor estrogen. AI akan menyebabkan penurunan
produksi estrogen ovarium dalam waktu singkat (paruh waktu 45 jam). Hal ini
menyebabkan hilangnya umpan balik negatif estrogen ke hipothalamus dan hipofisis
untuk jangka waktu pendek pula. Hipofisis akan menghasilkan FSH yang lebih banyak
untuk waktu yang pendek dan akan kembali normal setelah kadar AI menurun. Berbeda
dengan KS yang dapat menimbulkan reaksi berupa pertumbuhan folikel dominan yang
lebih dari satu, maka AI hanya akan menstimulasi pertumbuhan satu folikel saja.3
Letrozole diberikan dengan dosis 2,5-7,5 mg/hari selama 5 hari, dimulai hari ketiga siklus menstruasi atau sebagai dosis tunggal 20 mg pada hari ke tiga.1A Badawy
dkk, mengevaluasi terapi letrozole jangka panjang pada pasien PCOS dengan resistensi
KS. Protokol jangka pendek diberikan selama 5 hari dan protokol jangka panjang
diberikan selama 10 hari. Mereka menyimpulkan bahwa protokol jangka panjang dapat
menghasilkan lebih banyak folikel matang dan kehamilan dibandingkan protokol jangka
pendek.7
Kelebihan AI dibandingkan dengan KS adalah tidak terdapat penekanan terhadap
pertumbuhan endometrium dan tidak mempengaruhi kekentalan lendir serviks. AI juga
terkait dengan peningkatan androgen sesaat pada fase folikularis awal yang justru akan
meningkatkan reseptor FSH di folikel ovarium. Hal ini dibuktikan melalui penelitian
terhadap sekelompok responden IIU. Melalui terapi kombinasi FSH dan AI, diperoleh
penggunaan dosis FSH yang lebih rendah dengan peningkatan bermakna jumlah folikel
matur. Dari kelebihan-kelebihan tersebut, preparat ini dapat digunakan untuk kegagalan
ovulasi setelah penggunaan KS. AI dapat memperbaiki ovulasi sebesar 60-90% dengan
angka kehamilan 9-42%.3
5/19/2018 Penggunaan Obat Stimulasi Ovarium - Miranty Firmansyah
5
Algoritma 3. Protokol Pemberian Letrozole
III. GONADOTROPIN
Untuk tumbuh, menjadi matang dan mengalami ovulasi, folikel membutuhkan
FSH. Ketika tidak terdapat jumlah yang cukup, FSH eksogen dapat diberikan untuk
stimulasi perkembangan folikel. Secara fisiologis, dalam siklus normal, hanya satu
folikel, yang sensitif terhadap kadar FSH, yang akan tumbuh, menjadi dominan dan
mengalami ovulasi. Induksi ovulasi dengan FSH juga sesuai dengan prinsip ini. FSH
diberikan untuk mencapai ambang batas untuk menginisiasi pertumbuhan dan
perkembangan folikel, tetapi pemberian ini melewati ambang batas untuk
mempertahankan pertumbuhan folikel, sehingga lebih dari satu folikel yang akan tumbuh
meskipun biasanya tidak lebih dari tiga. Berbeda pada hiperstimulasi ovarium terkontrol
dimana dosis FSH lebih besar untuk memproduksi lebih banyak folikel dan oosit untuk
fertilisasi in vitro.4, 8
Sediaan yang saat ini sering digunakan adalah human menopausal gonadotropin
(hMG), FSH-urine (u-FSH) dan FSH-rekombinan (r-FSH). Terdapat pula sediaan LH-
rekombinan (r-LH), human chorionic gonadotropin-urine (u-hCG) dan human chorionic
gonadotropin-rekombinan (r-hCG). Sediaan hMG mengandung 75 IU LH dan 75 IU
FSH.8Perbedaan sediaan hMG dan FSH adalah kadar LH yang tinggi pada hMG. Tetapi
kadar LH pada hMG tidak memberikan efek yang mengganggu bila dibandingkan
dengan r-FSH dalam induksi ovulasi pasien dengan kadar LH tinggi (misalnya pada
PCOS) ataupun yang lainnya. Kenyataannya pemberian hMG maupun FSH menurunkan
konsentrasi LH.4
Protokol dosistunggal
Letrozole 20 mgH 3
Protokol jangkapendek
Letrozole 2.5-7.5 mg/hariH 3 selama 5 hari
Protokol jangkapanjang
Letrozole 2.5-7.5 mg/hariH3 selama 10 har
5/19/2018 Penggunaan Obat Stimulasi Ovarium - Miranty Firmansyah
6
A. FSH
Penentuan dosis awal FSH tergantung pada beberapa hal, antara lain usia wanita
dan respon ovarium sebelumnya. Secara umum untuk siklus pertama dibutuhkan dosis
FSH 75-150 IU. Dengan bertambahnya usia, dosis sebaiknya dinaikkan.9 Berdasarkan
panduanBournhall Clinicdi Inggris, pada usia < 35 tahun, dosis FSH mulai pada 150 IUper hari; usia 35-39 tahun, dosis mulai 225 IU per hari; usia > 40 tahun, dosis dimulai
300 IU per hari.8 Hal ini masih kontroversial. Penelitian oleh Cantineau dan Cohlen
menyimpulkan bahwa protokol dosis rendah lebih disarankan karena angka kehamilan
yang mereka temukan tidak berbeda dengan regimen dosis tinggi, yang malah
meningkatkan efek samping kehamilan multipel dan sindroma ovarium hiperstimulasi.10
Ada beberapa cara pemberian FSH, sebagai berikut.
1. Step-up protocol
Step-up protocoldigunakan untuk menentukan ambang dosis pertumbuhan danmaturasi folikel. Protokol dilakukan sebagai berikut:8
Pemberian FSH dimulai dengan dosis 75 IU per hari pada hari pertama atau
kedua siklus haid.
Jika tidak ditemukan pertumbuhan folikel setelah terapi 14 hari, maka dosis
FSH dinaikkan bertahap (37,5 IU atau kurang) selama 7 hari.
Dosis dapat dinaikkan lagi jika tidak berespon.
2. Step-down protocol
Step-down protocol digunakan untuk mencapai ambang FSH secara cepat untukmerangsang perkembangan folikel. Protokol dilakukan sebagai berikut:8
Pemberian FSH dimulai dengan dosis 150 IU/ hari
Dosis dilanjutkan sampai folikel dominan ( 10 mm)
Dosis diturunkan menjadi 75 IU/ hari tiga hari kemudian dan terus
dipertahankan sampai diberikan hCG untuk maturasi oosit dan induksi ovulasi
Jika respon ovarium tidak terlihat setelah 3-5 hari, dosis FSH dapat dinaikkan
37,5 IU per hari.
3.
Chronic low-dose regimen
Metode pemberian FSH secara chronic low-dose regimen diperkenalkan oleh
Franks dan kawan-kawan dengan tujuan untuk mencegah hiperstimulasi folikel dan
perkembangan folikel multipel, dan untuk mencegah komplikasi berupa sindrom
hiperstimulasi ovarium dan kehamilan ganda. Secara singkat, regimen diberikan mulai
dosis rendah selama 14 hari dan dinaikkan bertingkat bila perlu, pada interval tidak
kurang dari 7 hari, hingga terdapat perkembangan folikel. Setelah perkembangan folikel
berjalan, dosis dilanjutkan hingga saatnya pemberian hCG. Folikel dominan tunggal
dapat diperoleh pada 70% siklus.4
5/19/2018 Penggunaan Obat Stimulasi Ovarium - Miranty Firmansyah
7
Algoritma 4.Step up protocol danstep down protocolFSH
4. Protokol pada IIU/ FIV
Tujuan stimulasi menggunakan injeksi FSH pada IIU adalah untuk mendapatkan
2-4 folikel matang dengan diameter 17 mm atau lebih. Jika didapatkan lebih dari 5
folikel dominan, sebaiknya prosedur IIU ditunda atau diubah ke fertilisasi in vitro
(FIV).9
Injeksi FSH dimulai dengan 75 IU/hari selama 5 hari.
Bila pada hari ke 8 ditemukan folikel > 12 mm, lanjutkan FSH dengan dosis
tetap, bila folikel < 12 mm, naikkan dosis FSH menjadi 150 IU selama 2 hari.
Bila pada hari ke 10 ditemukan folikel > 15 mm, pertahankan dosis FSH. Bila
folikel < 15 mm, naikkan dosis FSH 225 IU/hari. Injeksi hCG dilakukan sesuai prosedurnya.
B. hCG
Chorionic gonadotropindigunakan untuk memulai stadium akhir maturasi folikel
dan progresi oosit immatur pada profase I melalui maturasi meiosis mencapai metafase
II. Sekitar 36 jam waktu yang dibutuhkan untuk proses meiosis lengkap dan bila tidak
dilakukan aspirasi folikel, ovulasi akan terjadi sekitar 4 jam kemudian.11
Regimen hCG yang dipasarkan dalam vial 5000 IU atau 10000 IU. Injeksi hCG
rekombinan (r-hCG) mengandung 250 g, yang ekuivalen dengan 5000-6000 IU hCG.11
Step up protocol
FSH 75 IU/hariH 1 atau 2
selama 14 hari
Folikel (-)naik dosis 37,5 IU
selama 7 hariFolikel (+)
Protokol hCG
Step down protocol
FSH 150 IU/hari
Folikel dominan (+)Turunkan dosis 75
IU3 hari kemudian
Protokol hCG
Folikel dominan (-)
Step up protocol
5/19/2018 Penggunaan Obat Stimulasi Ovarium - Miranty Firmansyah
8
Injeksi hCG diberikan 1000 IU atau Ovidrel (r-hCG) 250 g secara subkutan bila
diameter folikel mencapai 17-18 mm dan tebal endometrium mencapai 9 mm.9Penulis
lain memberikan hCG 5000 IU secara intramuskular bila terdapat setidaknya tiga folikel
dengan diameter 17-20 mm dan serum E2 >1800 pmol/L.12
Algoritma 5.Protokol Gonadotropin pada IIU/FIV
C. hMG
Human Menopausal Gonadotropinmengandung jumlah FSH dan LH yang sama.
FSH dan LH dalam hMG diekstrak dan dimurnikan dari urin wanita postmenopause
dengan kadar hormon yang tinggi. hMG diberikan melalui injeksi, dan secara langsung
menstimulasi ovarium untuk menginduksi perkembangan dan ovulasi satu atau lebih
folikel. Dengan penggunaan hMG, wanita anovulasi tanpa masalah fertilitas yang lain
memiliki angka kehamilan yang hampir sama dengan wanita ovulasi spontan dengan usia
yang sama. Gonadotropin diberikan pada hari ke 2 atau 3 siklus menstruasi dengan dosis75-150 IU/hari diberikan 7-12 hari. Tujuan terapi adalah mencapai satu atau lebih folikel
matang dan dengan kadar estrogen yang sesuai, sehingga ovulasi dapat dipicu dengan
injeksi hCG.13
IV. GnRH
Pada keadaan anovulasi yang disebabkan karena hipogonadisme-
hipogonadotropin, dapat diberikan GnRH pulsatil sebagai ganti fungsi hipothalamus.
GnRH pulsatil diberikan melalui pompa infus yang diatur dengan dosis 15-20 gsubkutan atau 5-10 g intravena setiap 60-90 menit. Terapi pada keadaan ini
H1 atau 2
FSH 75 IU/hari selama 5 hari
H 8
folikel > 12 mm: dosis FSH tetap
folikel < 12 mm: dosis FSH 150 IU selama 2 hari
H 10
folikel > 15 mm: dosis FSH tetap
folikel < 15 mm: naikkan dosis FSH 225 IU/hari
Protokol hCG
hCG 5000-10000 IUbila folikel 17-20 mm
5/19/2018 Penggunaan Obat Stimulasi Ovarium - Miranty Firmansyah
9
memberikan angka kehamilan hingga 80%. Setelah terjadi ovulasi, pompa dapat
dilanjutkan hingga fase luteal atau dihentikan dan pendukung fase luteal harus diberikan
hingga terjadi kehamilan atau menstruasi.4
A. GnRH Agonis
Pada stimulasi ovarium, seringkali peningkatan konsentrasi estradiol mengaktifkan efek
feedbackpositif pada hipofisis anterior yang menginduksi lonjakan LH sebelum terdapat
folikel yang matang.4 Dengan alasan tersebut, pada program FIV, stimulasi ovarium
seringkali diberikan bersama GnRH agonis (GnRHa) untuk menekan sekresi
gonadotropin endogen, yaitu mencegah lonjakan LH dini. GnRHa diberikan secara terus-
menerus, tanpa pulsasi, sehingga pada 7-10 hari akan diperoleh peningkatan sekresi
gonadotropin (flare up) yang kemudian diikuti dengan penekanan.8 GnRHa dapat
diberikan setiap hari secara subkutan, intranasal, atau depot intramuskular.4 Contoh
sediaan GnRHa adalah Leuprolide 1mg SC, Buserelin 600 mg SC, atau Nafarelin acetate
(Synarel), 400 mg nasal spray.12 Menurut penelitian Albuquerque dkk, tidak terdapat
perbedaan antara GnRH depot dan harian dilihat dari angka kehamilannya. Tetapi,penggunaan depot GnRH berhubungan dengan peningkatan dosis gonadotropin dan
waktu yang lebih lama untuk stimulasi ovarium. Dalam pengertian ekonomi, GnRH
depot akan meningkatkan biaya keseluruhan FIV.14
Terdapat pula berbagai cara pemberian GnRH, yang umumnya digunakan adalah
protokol panjang fase luteal dan protokol pendek.4
1. Protokol panjang fase luteal
Pada protokol ini, GnRHa diberikan mulai hari ke 21 siklus menstruasi sebelum
memulai terapi dan dilanjutkan pada dosis tetap hingga hari pemberian hCG.
GnRHa diberikan pararel dengan gonadotropin setelah 2 minggu terapi GnRHaatau bila terdapat down regulation hipofisis yang diketahui dengan kadar
estradiol yang rendah (< 70 pg/ml).
2. Protokol panjang fase folikular
Pada protokol ini, GnRHa dimulai pada hari pertama siklus berikutnya. Beberapa
pusat FIV menurunkan dosis GnRHa setelah dimulainya stimulasi gonadotropin,
daripada memberikan dosis tetap untuk menurunkan dosis gonadotropinnya.
3. Protokol pendek / fl are-up protocol
Protokol ini menggunakan efek pelepasan FSH dari GnRHa untuk melakukanfollicular recruitment selama menstruasi sebelum supresi dimulai. GnRHa
diberikan dari hari ke 2 siklus hingga hari pemberian hCG pada dosis tetap dan
gonadotropin dimulai pada siklus hari ke 3. Protokol ini terutama digunakan pada
pasien usia tua atau pada pasien dengan respon yang tidak bagus.
4. Protokol sangat pendek
Protokol ini digunakan pada pasien dengan respon yang tidak bagus, dimana
GnRHa diberikan hanya pada 3 hari pertama siklus dan distop, dan gonadotropin
dimulai pada siklus hari ke 3.
5/19/2018 Penggunaan Obat Stimulasi Ovarium - Miranty Firmansyah
10
Secara keseluruhan, protokol panjang yang dimulai pada pertengahan fase luteal
terbukti lebih efektif dibandingkan dengan protokol lainnya dalam hal angka kehamilan.4
B. GnRH Antagonis
GnRH antagonis bekerja langsung menekan sekresi gonadotropin, tidak adaflare
up,durasi kerja yang lebih pendek dari GnRHa. Karenanya, GnRH antagonis diberikan
hanya pada saat ada lonjakan LH endogen mengancam.8Tetapi berdasarkan penelitian
Al-Inany dkk, protokol GnRH antagonis yang pendek dan sederhana memberikan hasil
klinis yang lebih baik dengan penurunan bermakna insidensi sindrome ovarium
hiperstimulasi berat dan jumlah gonadotropin, meskipun dengan angka kehamilan yang
lebih rendah daripada protoko panjang GnRHa.15
Sediaan yang digunakan saat ini adalah cetrorelix dan ganirelix. Terdapat duamacam protokol pemberian GnRH antagonis, yaitu sebagai berikut:8
1. Dosis Tunggal (Single dose)
Pada protokol ini, Cetrorelix diberikan 3 mg subkutan pada hari ke 8 siklus haid
dengan sekali pemberian.
2. Dosis Ganda (Multiple dose)
Pada protokol ini, Cetrorelix diberikan 0,25 mg subkutan per hari mulai hari ke 7
hingga hari ke 12 siklus haid.
Terdapat pula protokol pemberian GnRH antagonis berdasarkan waktu
pemberiannya. PadaFixed day protocol, GnRH antagonis diberikan umumnya pada hari
ke 6-8 stimulasi gonadotropin. Pada Flexible protocol, GnRH antagonis diberikan bila
terdapat folikel dominan yang mencapai diameter 14 mm. Injeksi berulang dapat
diberikan bila kriteria pemberian hCG tidak tercapai dalam 72-96 jam setelah injeksi
awal.4
VI. OBAT PADA KEADAAN TERTENTU
A. Dopamin Agonis untuk Hiperprolaktinemia
Beberapa wanita mengalami ovulasi yang tidak teratur karena kelenjar hipofisis
mensekresi hormon prolaktin yang terlalu banyak. Peningkatan kadar prolaktin darah
menghambat pelepasan FSH dan LH, dan dengan demikian menghentikan ovulasi.13
Sediaan yang umum digunakan adalah Bromokriptin. Homburg memberikan
setengah tablet (1,25 mg) sebelum tidur, disertai makanan kecil, selama 10 hari pertama
terapi. Hal ini dimaksudkan untuk mengurangi efek samping mual muntah. Setelah dosis
permulaan tersebut, dapat diberikan regimen 2,5 mg (1 tablet) setiap malam. Dosis ini
dapat dititrasi hingga dosis maksimum sampai 20 mg/hari (tetapi dosis ini jarang
5/19/2018 Penggunaan Obat Stimulasi Ovarium - Miranty Firmansyah
11
diperlukan untuk ovulasi).4ASRM memberikan dosis 1 sampai 4 tablet per hari sampai
kadar prolaktin normal.13 Dosis yang memberikan respon positif diteruskan sampai
terjadi kehamilan. Bila kehamilan tidak terjadi setelah ovulasi dan menstruasi teratur,
dapat diberikan tambahan klomifen sitrat4atau gonadotropin.13
B. Metformin untuk Hiperinsulinemia
Metformin merupakan golongan Insulin-sensitizing Agents yang paling sering
digunakan. Metformin mengaktifkan transport glukosa ke dalam sel hati dan hepar,
sehingga menurunkan resistensi insulin perifer dan menurunkan level glukosa serum.
Metformin tidak menstimulasi pelepasan insulin dan jika diberikan sendiri tidak
menyebabkan hipoglikemia.16
Metformin menyebabkan penurunan kadar insulin dalam sirkulasi sehingga
secara tidak langsung menurunkan kadar androgen ovarium. Metformin juga
memberikan efek langsung ke sel teka dalam menurunkan produksi androgen. Metformindapat diberikan sebagai terapi tunggal maupun kombinasi dengan preparat lain.17
1. Terapi Tunggal
Dosis metformin untuk induksi ovulasi adalah 1500-2250 mg/hari4(500 mg tiga
kali sehari)5pada wanita dengan PCOS. Siklus menstruasi yang teratur disertai
ovulasi dapat terjadi pada 78-96% pasien. Pada penelitian oleh Flemming, dkk
dilaporkan peningkatan bermakna frekuensi ovulasi dengan metformin pada dosis
850 mg 2 kali sehari dibandingkan dengan plasebo pada 92 wanita PCOS.4Untuk
mencegah efek samping, dosis dinaikkan bertahap mulai 500 mg sampai
maksimal.17
2. Terapi Kombinasi Metformin dan KS
Ibanez, dkk mengadakan penelitian terhadap 46 wanita PCOS yang tidak
mengalami ovulasi dengan metformin atau plasebo selama 35 hari. KS diberikan
50 mg selama 5 hari sambil melanjutkan pemberian metformin atau plasebonya.
Sembilan belas dari 21 wanita kelompok metformin mengalami ovulasi
dibandingkan dengan 2 dari 25 wanita kelompok plasebo.4
3. Terapi Kombinasi Metformin dan FSH dosis rendah
Pada wanita PCOS yang resisten terhadap KS diberikan FSH dengan atau tanpa
terapi metformin 1 bulan sebelumnya, mereka yang mendapatkan metformin
secara bermakna mempunyai folikel dominan yang lebih sedikit, memproduksi
lebih sedikit estradiol dan lebih sedikit siklus yang dibatalkan karena
pertumbuhan folikel yang berlebihan. Penurunan konsentrasi insulin yang
diinduksi metformin ini tampaknya mengakbatkan pertumbuhan folikel yang
lebih teratur sebagai respon terhadap gonadotropin eksogen untuk induksi
ovulasi.4
5/19/2018 Penggunaan Obat Stimulasi Ovarium - Miranty Firmansyah
12
Algoritma 6. Protokol Metformin
Metformin 500 mg 3x1 atau Metformin 850 mg 2x1Terapi
tunggal
Metformin 500 mg 3x1/hari atau Metformin 850 mg 2x1/hari
KS 50 mg/hari selama 5 hari mulai H 2, 3, 4 atau 5(Algoritma KS)
Terapi
kombinasi
KS
Metformin 500 mg 3x1/hari atau Metformin 850 mg 2x1/hari
FSH 75 IU selama 14 hari mulai H 1 atau 2(Algoritma FSH)
Terapi
kombinasi
FSH
5/19/2018 Penggunaan Obat Stimulasi Ovarium - Miranty Firmansyah
13
Algoritma 7.Stimulasi ovulasi
Stimulasi Ovulasi
Kelainan penyerta (-)
KS 50 mg/hariselama 5 hari
Terapi mulai H 2, 3, 4, atau 5.
Ovulasi (-)
Naikkan dosis 50 mg/sikluspemberian 5 harimaksimal 6 siklus
hCG 5000-10000 IUbila folikel 17-20 mm
Stopganti regimen
Ovulasi (+)
Lanjutkan KSmaksimal 6 siklus
FSH 75 IUselama 14 hari
Folikel (-)naik dosis 37,5 IU
selama 7 hariFolikel (+)
hCG 5000-10000 IUbila folikel 17-20 mm
PCOSMetformin 3x500 mg/hari
atau 2 x 850 mg/hari
Ovulasi (-):Protokol Metformin
kombinasi KS/ FSH atau IIU
HiperprolaktinBromokriprin 2,5 mg 1-4x/hari
sampai prolaktin normal
Ovulasi (-):Protokol KS/ FSH atau IIU
5/19/2018 Penggunaan Obat Stimulasi Ovarium - Miranty Firmansyah
DAFTAR PUSTAKA
1. Havelock JC, Bradshaw KD. Ovulation Induction. In: Lewis V, editor. Reproductive
Endocrinology and Infertility. US: Landes Bioscience; 2007.2. Speroff L, Fritz MA. Clinical Gynecologic Endocrinology & Infertility. 7 ed. US:
Lippincott Williams & Wilkins; 2005.
3. Hestiantoro A. Antiestrogen. In: Samsulhadi, Hendarto H, editors. Aplikasi Klinis
Induksi Ovulasi & Stimulasi Ovarium. Jakarta: Sagung Seto; 2009. p. 37-48.
4. Homburg R. Ovulation induction and controlled ovarian stimulation: A Practical
Guide. United Kingdom: Taylor & Francis; 2005.
5. The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Use of
clomiphene citrate in women. In: Fertility and sterility. Birmingham; 2006. p. S187-
93.
6. Brown J, Farquhar C, Beck J, Boothroyd C, Hughes E. Clomiphene and anti-
oestrogens for ovulation induction in PCOS. Cochrane Database of SystematicReviews 2009(4).
7. Badawy A, Mosbah A, Tharwat A, Eid M. Extended letrozole therapy for ovulation
induction in clomiphene-resistant women with polycystic ovary syndrome: a novel
protocol. Fertil Steril 2009 Jul;92(1):236-9.
8. Permadi W. Gonadotropin. In: Samsulhadi, Hendarto H, editors. Aplikasi Klinis
Induksi Ovulasi & Stimulasi Ovarium. Jakarta: Sagung Seto; 2009. p. 49-63.
9. Hendarto H. Inseminasi Intra Uteri. In: Samsulhadi, Hendarto H, editors. Aplikasi
Klinis Induksi Ovulasi & Stimulasi Ovulasi. Jakarta: Sagung Seto; 2009. p. 95-107.
10. Cantineau AEP, Cohlen B. Ovarian stimulation protocols (anti-oestrogens,
gonadotrophins with and without GnRH agonists/antagonists) for intrauterine
insemination (IUI) in women with subfertility. Cochrane Database of SystematicReviews 2007(2).
11. The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine.
Gonadotropin preparations: past, present and future perspectives. Fertil Steril
2008;90(3):S13-20.
12. Healy DL, Breheny S, MacLachlan V, Baker G. Basics of Ovarian Stimulation. In:
Gardner DK, editor. In Vitro Fertilization A Practical Approach. US: Informa; 2007.
13. Medications for inducing ovulation: A guide for patients: American Society for
reproductive Medicine; 2006.
14. Albuquerque LE, Saconato H, Maciel MCR. Depot versus daily administration of
gonadotrophin releasing hormone agonist protocols for pituitary desensitization in
assisted reproduction cycles. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005(1).
15. Al-Inany HG, Abou-Setta AM, Aboulghar M. Gonadotrophin-releasing hormone
antagonists for assisted conception. Cochrane Database of Systematic Reviews
2006(3).
16. The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Use of
insulin-sensitizing agents in the treatment of polycystic ovary syndrome. Fertil Steril
2008;90(3):S69-73.
17. Abdullah N. Insulin-Sensitizing Agents. In: Samsulhadi, Hendarto H, editors.
Aplikasi Klinis Induksi Ovulasi & Stimulasi Ovulasi. Jakarta: Sagung Seto; 2009. p.
65-76.