PENGEMBANGAN SISTEM PENGHANTARAN OBAT SOLID SELF ...staff.ui.ac.id/system/files/users/sutriyo.ssi/publication/pengembangan_sistem_peng... · GLIKLAZID UNTUK MENINGKATKAN DISOLUSI

Vol.8, No.1, April 2011 48Majalah Ilmu Kefarmasian

ISBN : 16......Majalah Ilmu Kefarmasian. Vol. 8, No.... April 2013, 1 - 56

PENGEMBANGAN SISTEM PENGHANTARANOBAT SOLID SELF- EMULSIFYING MIKROPARTIKEL

GLIKLAZID UNTUK MENINGKATKAN DISOLUSI

ABSTRACTGliclazide is a Hypoglycemicdrug, second-generation sulfonylurea used in the treatmentofnon insulin dependent diabetes mellitus. Gliclazide exhibit poor aqueous solubility, so thattheir low bioavailability. Objectivesthis study is to develop solid self-emulsifying (SE) mi-croparticles of poorly soluble gliclazide to dissolution enchancement. These microparticleswere prepared by spray drying method, using three surfactant (acripol, tween 80 and sodi-um lauryl sulphate) with various concentration. SE microparticles characterized in termsof morphology (SEM), particle size distribution (PSA), x-ray diffraction (XRD), thermalanalysis (DSC), functional group analysis (FTIR), solubility test, and dissolution test. Theall gliclazide SE microparticlesexhibited particle size smaller than pure gliclazide. The dis-solution rate of gliclazide SE microparticles at one hour was increased about 2 to 3 timesthan gliclazide.

Keywords: dissolution, gliclazide, microparticle, solid self-emulsifying

ABSTRAKGliklazid merupakan obat hipoglikemik generasi kedua golongan sulfonilurea yang digu-nakan untuk mengobati diabetes melitus tipe 2.Gliklazid menunjukkankelarutan dalamair yang buruk sehingga ketersediaan hayatinya rendah. Penelitian ini bertujuan untukmengembangkan mikropartikel gliklazid self-emulsifying (SE) untuk meningkatkan lajudisolusi.Mikropartikel gliklazid SE dibuatdengan metode semprot kering menggunakantiga surfaktan (acripol, tween 80 dan sodium lauril sulfat) dengan berbagai konsentrasi.Mikropartikel SE dikarakterisasi meliputi morfologi (SEM), distribusi ukuran partikel(PSA), difraksi sinar-X (XRD), analisis termal (DSC), analisis gugus fungsi (FTIR), ujikelarutan, dan uji disolusi.Semua mikropartikel gliklazid self-emulsifying menunjukkanukuran partikel yang lebih kecil daripada gliklazid murni. Laju disolusi mikropartikelgliklazid self-emulsifying selama 1 jam mengalami peningkatan 2-3 kali daripada gliklazidmurni.

Kata Kunci: disolusi, gliklazid, mikropartikel, solid self-emulsifying


PENDAHULUANKelarutan obat merupakan faktor pentingyang mempengaruhi jumlah obat yangdiabsorbsi, khususnya pada obat kelasII dalam system BCS (biopharmaceuticsclassification system).Peningkatan lajudisolusi dapat meningkatkan konsentrasiobat dalam darah dan meningkatkanterapi.Banyak obat memiliki kelarutandalam air yang kecil, sehingga memilikibioavailabilitas yang rendah. Gliklazidmerupakan obat hipoglikemik generasikedua golongan sulfonilurea yang digu-nakan untuk mengobati diabetes melitustipe 2 (Biswal, Pasa, Sahoo dan MurthyPN, 2009).Gliklazid praktis tidak larutdalam air dan menunjukkan laju disolusiintrinsik dan bioavailabilitas yang ren-dah (Hiremath, 2008).Beberapa strategiformulasi telah dilakukan untuk menga-tasi permasalahan kelarutan obat sepertipenggunaan pengecilan ukuran partikel,pembentukan kompleks inklusi dengansiklodekstrin, pembentukan dispersi pa-dat dan penambahan surfaktan (Nekkanti,Karatgi, Prabhu, Pillai, 2010)serta pem-bentukanself-emulsifying(Singh, 2008).Self-emulsifying adalah campuran min-yak dan surfaktan, yang dapat beremulsisecara spontan untuk menghasilkan par-tikel emulsi minyak dalam air saat kon-tak dengan fase air dibawah pengaruhpengadukan(Patil, Praveen, RanidanParadkar, 2005.).Pengubahan bentuk cairself-emulsifyingmenjadi bentuk padat(solid self-emulsifying, SSE) dapat mem-berikan pilihan yang lebih luas dalamformulasi sediaan padat seperti tablet,granul dan pelletself-emulsifying(Wong,

Kellaway dan Murdan, 2006) Bentuk pa-dat dari self-emulsifyingdapatmeningkat-kan kelarutan, bioavailabilitas, stabilitasdan reprodusibilitas serta penerimaanpasien(Tang B, Cheng G, Gu JC dan XuCH, 2008).

METODEBahanGliklazid diperoleh dari PT PyridamFarma, Indonesia, Natrium Lauril Sulfat,Tween 80, Acrypoldiperoleh dari CorelPharma Chem, metanol, etanol, NaOHHCl.

AlatBuchi Mini Spray Dryer 190, Spektro-fotometer UV VIS Shimadzu UV 1800,Particle Size AnalyzerDelsaTMNanoC,Differential Scanning CalorimeterPer-kin Elmer DSC 6 (USA),X-Ray Diffrac-tometer Philips APD 3520, FTIR (Shi-madzu), Scanning Electron MicroscopeLEO 420i,magnetic stirrer, Neraca anali-tik Shimadzu EB-330, dissolution TesterElectrolab TDT-08L

Cara KerjaPembuatan Mikropartikel Self Emulsify-ing (SE) GliklazidMikropartikel Gliklazid SEdibuat denganmenggunakan tiga jenis emulsifying agentdengan berbagai perbandingan gliklazid: emulsifying agent yaitu acrypol (1:4);tween 80 (1:2 dan 1:4); natrium lauril sul-fat (1: 0,25; 1:0,5; 1:2 dan 1:4).


Tabel 1. Komposisi formula sediaan mikropartikel SE gliklazidFormula Mikropartikel SE gliklazid

Bahan GL-Acr GL-T80 1:2 GL-T80 1:4 GL-SLS1:0,25

GL-SLS1:0,5

GL-SLS 1:2 GL-SLS1:4

Gliklazid(g)

0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5

Acrypol(g)

2 - - - - - -

Tween 80(g)

1 2 - - - -

NaLaurilSulfat (g)

- - - 0,125 0,25 1 2

GL-Acr : Gliklazid-acrypol; GL-T80 : Gliklazid-Tween 80; GL-SLS : Gliklazid-Na LaurilSulfat

Gliklazid dilarutkan dalam 70 mL campu-ran etanol dan NaOH 0,1 N (1:1), emul-sifying agent dilarutkan dalam 30 mLaquadest dan masukkan masing-masinglarutan emulsifying agentke dalam laru-tan gliklazid, kemudian diaduk hinggahomogen. Campuran larutan gliklaziddan emulsifying agent dikeringkan meng-gunakanspray dryer.Bentuk dan morfologi sampel dilakukanmenggunakanscanning electron micros-copy (SEM).Particle Size AnalyzerUkuran dan distribusi ukuran gliklazidstandard dan mikropartikel SE gliklaziddiukur dengan particle size analyzer,Beckman Coulter, DelsaTM Nano).

Difraksi Sinar-XGliklazid standard dan mikropartikel SEgliklazid dikarakterisasi menggunakandifraktometer sinar-X Philips APD 3520,dengan Cu sebagai anoda dan grafit mo-nokromator, dioperasikan pada tegangan40 kV; arus 20 mA. Sampel dianalisis pada2θ, rentang sudut 5º-70º.

Differential Scanning Calorimetry(DSC)Differential Scanning Calorimetry (DSC)digunakan untuk analisis termal terhadapsampel gliklazid standar dan mikropar-tikel SE gliklazid. Sebanyak 5 mg sampeldiletakkan pada silinder aluminium ber-diameter 5 mm. Pengukuran dilakukanpada rentang suhu 30ºC - 350ºC dengankenaikan suhu 10ºC/menit.

Uji Kelarutan Gliklazid.Ditimbang20 mg sampel gliklazid stand-ard dan mikropartikel gliklazid SE setaradengan 20 mg gliklazid, lalu masukkanke dalam 250 ml aquadest dalam beakerglass, kemudian dilakukan pengadukandengan menggunakan pengaduk magne-tik kecepatan 150 rpm pada suhu kamar.Pengambilan sampel dilakukan pada 15;30; 45 menit, 1; 2; 3 dan 4 jam, sebanyak5 ml dan disaring dengan membran filter.Setiap kali pengambilan sampel ditam-bahkan 5 ml larutan medium dengansuhu yang sama. Serapan diukur meng-


gunakan spektrofotometer UV-Vispadapanjang gelombang 225 nm.

Uji disolusiUji disolusi dilakukan menurut me-tode Hiremath, et.al.Ditimbang gliklazidstandard sejumlah + 20 mg dan mikro-partikel gliklazidSE setara dengan + 20mg gliklazid murni. Uji disolusi meng-gunakan alat tipe 2 pada suhu 37oC +0,5oC dalam medium 900 ml HCl 0,1 N,kecepatan 50 rpm. Pengambilan sampeldilakukan pada 15, 30, 45, dan 60 menitsebanyak 10 ml. Setiap pengambilansampel ditambahkan medium sebanyak10 ml dengan suhu yang sama. Sampeldiukur serapannya dengan menggunakanalat spektrofotometer UV VIS pada pan-jang gelombang 228,6 nm.

HASIL DAN PEMBAHASANDari ketiga jenis surfaktan yang diguna-

kan, hanya larutan GL-SLS yang meng-hasilkan bentuk serbuk pada proses sem-prot kering. Pada larutan GL-Acrypolmenghasilkan padatan yang bergumpal,sedangkan larutan GL-Tween tidak da-pat menghasilkan serbuk padat. Jumlahprosentase mikropartikel GL-SLS 0,25;GL-SLS 0,5; GL-SLS 2 dan GL-SLS 4berturut-turut adalah 90,08%; 84,13%;59,93% dan 63,84% dihitung terhadapserbuk awal yang digunakan.Hasil analisis ukuran partikel mengguna-kan PSA menunjukkan bahwa gliklazidstd memiliki diameter rata-rata 14,1 µm,sedangkan mikropartikel gliklazid SE-SLS, 13,97 µm. SE-SLS 1 550 nm µm. SE-SLS 2 140 nm. SE-SLS 3 46,4 nm. Hasiltersebut menunjukkan bahwa pemben-tukan mikropartikel gliklazid SE dapatmenurunkan ukuran partikel gliklazid.Grafik distribusi ukuran partikel padagambar 1 juga menunjukkan bahwa mik-ropartikel GL-SLS memiliki rentang uku-ran partikel yang sempit.

Gambar 1. PSA (a) gliklazid standard dan (b) mikropartikel GL-SLS 0,25, (c) GL-SLS0,5 dan (d) GL-SLS 2


Analisis difraksi sinar X seperti terlihatdalam gambar 2, menunjukkan pola di-fraksi sinar X mikropartikel gliklazidSEmirip dengan gliklazid standard, tetapipuncak-puncak difraksi pada sampelmikropartikel GL SE lebih kecil/rendahdibanding GL std. Penurunan intensitaspuncak pada mikropartikel SE GL meru-pakan hasil pengurangan kisi atau bidang

dari kristal gliklazid setelah mengalamiproses solid self-emulsifying dengan carasemprot kering. Tinggi puncak dipen-garuhi oleh ukuran kristal dan krista-linitas (M Gibson, 2001).Hasil pengujianXRD ini, menunjukkan bahwa kristalini-tasmikropartikel SE GL lebih rendahdibandingkan GL std, dan memiliki sis-tem kristal yang sama.

Gambar 2. Difractogram sinar X mikropartikel (a) gliklazid, (b) Na lauril Sulfat (SLS),(c) mikropartikel GL-SLS 0,25, (d) GL-SLS 0,5 dan (e) GL-SLS 2

Hasil analisis termal menggunakan DSCmenunjukkan terjadinya penurunansuhu lebur gliklazid dalam mikropar-tikel SE.Dari gambar 4 terlihat bahwasuhu lebur gliklazid murni 170,4ºC den-gan entalpi leburan 119 J/g. sedangkansuhu lebur gliklazid dalam mikropartikelGL-SLS 0,25; GL-SLS 0,5 dan GL-SLS2 berturut-turut 129,9ºC; 131,3ºC, dan137,1ºC. Gambar 3juga menunjukkanterjadinya penurunan entalpi leburangliklazid dariHasil termogram juga men-

unjukkan terjadinya penurunan yang sig-nifikan terhadap perubahan entalpi solidself-emulsifying dibandingkan dengangliklazid murni. Entalpi leburan gliklaziduntuk gliklazid-SLS 14,9 J/g, 24,1 J/g, 14,1J/g. Energi yang dibutuhkan untuk me-leburkan ketiga sampel serbuk gliklazidhasil solid self-emulsifying lebih kecildibandingkan dengan energi yang dibu-tuhkan untuk meleburkan gliklazid mur-ni.


Gambar 3. Thermogram differential scanning calorimetry (a) gliklazid standard dan(b) mikropartikel GL-SLS 0,25, (c) GL-SLS 0,5 dan (d) GL-SLS 2

Hasil pengujian kelarutan menunjukkanbahwa mikropartikel gliklazid SEmemilikikelarutan yang lebih besar dibandingkandengan gliklazid standard. Pada 15 menitpertama prosentase jumlah gliklazidyang terlarut dari mikropartikel GL-SLS0,25; 0,5; 2 dan 4 berturut-turut sebesar76,35; 85,53; 86,81 dan 94,16% jauh mel-ebihi jumlah gliklazid standar yang hanya1,24 %. Kelarutan gliklazid paling tinggiterdapat pada larutan GL-SLS 4.Semakinbanyak konsentrasi SLS yang digunakan,maka semakin besar kelarutannya.Hasilkelarutan juga didukung oleh data pen-gujian ukuran partikel dan difraksi sinar

X. Seperti ditunjukkan pada gambar 4,hasil SEM dan gambar 1 hasil analisisPSA menunjukkan bahwa mikropartikelgliklazid SE memiliki ukuran partikelyang lebih kecil dibandingkan dengangliklazid standard. Semakin kecil ukuranpartikel akan meningkatkan luas permu-kaan spesifik partikel sehingga menin-gkatkan kelarutan zat. Hasil analisis di-fraksi sinar X juga menunjukkan bahwamikropartikel gliklazid SE memiliki de-rajat kristalinitas yang lebih kecil diband-ingkan gliklazid standard, sehingga me-miliki kelarutan yang lebih besar.


Gambar 4. Micrograph scanning electron microscopy (a) gliklazid standard dan (b)mikropartikel GL-SLS 0,25, (c) GL-SLS 0,5 dan (d) GL-SLS 2

Hasil pengujian disolusi menunjukkanbahwa disolusi mikropartikel gliklazidSElebih tinggi dibandingkan gliklazid std.Pada 15 menit pertama prosentase jumlahgliklazid yang terlarut dari mikropartikelGL-SLS 0,25; 0,5; 2 dan 4 berturut-turutsebesar 56,9; 71,18; 80,59 dan 107,57%jauh melebihi jumlah gliklazid standaryang hanya 8,53 %.Semakin banyak kon-

sentrasi SLS yang digunakan, maka se-makin besar kelarutannya karena SLSmerupakan surfaktan yang hidrofilik.SLSdapat menurunkan sudut kontak gliklazidsaat dilarutkan dalam air, sehingga pem-basahan gliklazid meningkat.Oleh karenaitu, laju disolusi menjadi meningkat, na-mun jumlah surfaktan yang tinggi dapatmenyebabkan iritasi saluran pencernaan.


Gambar 5. Profil uji kelarutan serbuk gliklazid murni dan gliklazid solid self emulsify-ing dalam medium aquadest

Gambar 6. Profil uji disolusi serbuk gliklazid murni dan gliklazid solid self emulsify-ing dalam medium HCl 0,1 N


KESIMPULANPembuatan sediaan mikropartikelgliklazid self emulsifying menggunakansurfaktan acrypol dan tween 80 tidakdapat menghasilkan bentuk serbuk.Penggunaan natrium lauril sulfat padapembuatan mikropartikel gliklazid self-emulsifying dapat menurunkan ukuranpartikel, derajat kristalinitas serta menin-gkatkan kelarutan dan kecepatan disolusigliklazid.

DAFTAR ACUANBiswal S, Pasa GS, Sahoo J, dan Murthy

PN. 2009. An Approach for Improve-ment of the Dissolution Rate of Gli-clazide. Royal College of Pharmacyand Health Science, 15-20

Hiremath SN, Raghavendra RK, Sunil F,Danki MV, Swamy PV, dan BhosaleUV. 2008. Dissolution Enhancement ofGliclazide by Preparation of InclusionComplexes with β–cyclodextrin. AsianJ. of Pharm Sci, 73-76

M Gibson. 2001. Pharmaceutical Prefor-mulation and Formulation—a Practi-cal Guide from Candidate Drug Selec-tion to Commercial Dosage Form, HISHealth Group, Englewood,

Nekkanti V, Karatgi P, Prabhu R, PillaiR. 2010. Solid self-microemulsifyingformulation for candesartan cilexetil,AAPS Pharm SciTech, 11(1); 9-17

Patil PR, Praveen S, Rani RHS, dan Parad-kar AR. 2005. Bioavailability Assess-ment of Ketoprofen Incorporated inGelled Self-emulsifying Formulation:A Technical Note. AAPS (1), E9-E13

Singh AK, Chaurasiya A, Singh M, Upad-hyay SC, Mukherjee R dan Khar K.

2008. Exemestane Loaded Self-Mi-croemulsifying Drug Delivery System(SMEDDS): Development and Opti-mization. AAPS9 (2), 628-634

Tang B, Cheng G, Gu JC dan Xu CH. 2008.Development of Solid Self-EmulsifyingDrug Delivery Systems: PreparationTechniques and Dosage Forms. DrugDiscovery Today 13, 606-612

Wong SM, Kellaway IW, dan Murdan S.2006. Enhancement of the DissolutionRate and Oral Absorption of a PoorlyWater Soluble Drug by Formation ofSurfactant-containing Microparticles.International Journal of Pharmaceu-tics 317, 61–68

58 Majalah Ilmu Kefarmasian

PENGEMBANGAN SISTEM PENGHANTARAN OBAT SOLID SELF ...staff.ui.ac.id/system/files/users/sutriyo.ssi/publication/pengembangan_sistem_peng... · GLIKLAZID UNTUK MENINGKATKAN DISOLUSI

Documents