-
5/20/2018 Pembuatan Lidokain HCl Dan Epinefrin Dalam Bentuk
Sediaan Injeksi Sebagai Anastesi Lokal
1/33
Pembuatan Lidokain HCl dan epinefrin dalam bentuk sediaan
injeksi sebagai anastesi
lokal
http://blogkesehatan.net/pembuatan-lidokain-hcl-dan-epinefrin-dalam-bentuk-sediaan-injeksi-
sebagai-anastesi-lokal/
Posted in Herbal| 0 comment
BAB I
PENDAHLAN
!"! Latar Belakang
Sediaan parenteral volume kecil atau Small Volume Parenteral
(SVP adalah larutan dengan
volume kecil !ang digunakan untuk injeksi dan dikemas pada "adah
#$$ ml atau kurang (%SP
&'. Salah satu contoh sediaan parenteral volume kecil adalah
anastesi lokal.
Perkembangan anestesi lokal hampir sejalan dengan anestesi umum.
Seperti haln!a anestesi
umum maka perkembangan anestesi lokal juga dimulai dari bentuk
sederhana. )nestesi lokal
pertama adalah kokain !aitu suatu alkaloid !ang diperoleh dari
daun suatu tumbuhan alang-
alang di pegunungan )ndes (Peru !ang pertama kali digunakan
sebagai penghilang rasa n!eri
pada pengobatan mata kemudian pada kedokteran gigi. Sejak tahun
#*+' dikembangkananestetik lokal secara sintesis dan ditemukan
prokain dan ben,okain pada tahun #+$ !ang
disusul oleh ban!ak derivat lain seperti tetrakain butkain dan
chincokain. emudian muncul
anestetik lokal seperti lidokain (#+0 mepivakain (#+0 prilokain
(#+1& dan bupivakain
(#+10 (2atterall and 3ackie '$$1.
S!arat untuk sediaan anestesi lokal !ang digunakan pada bidang
kedokteran gigi diantaran!a :
memiliki aktivitas !ang tinggi !ang dapat menjamin anastesi !ang
komplit untuk seluruh
treatment gigi 4 memiliki onset (mula kerja !ang cepat4 masa
kerja !ang adekuat dalam rentang
&$-1$ menit4 toksisitas sistemik !ang lemah4 memiliki
perbadingan efikasi !ang lebih tinggi
dibanding toksisitasn!a4 dan reaksi efek samping !ang lemah
(5ahn '$$#.
onsentrasi anastesi lokal !ang digunakan pada bidang kedokteran
gigi cukup besar karena
volume !ang dapat diinjeksikan ke mukosa terbatas. )nestesi
lokal umumn!a dikombinasi
dengan vasokonstriktor terutama epinefrin dengan konsentrasi
bervariasi mulai dari 6g/ml
(#:'$$.$$$ sampai '$6g/ml (#:$.$$$. ombinasi anatesi lokal
dengan vasokonstriktor akan
memperpanjang masa kerja dari anestesi dan mengurangi laju
absorpsi pada tempat pen!untikan
untuk mengurangi potensi toksisitas sistemik (5ahn '$$#.
http://blogkesehatan.net/pembuatan-lidokain-hcl-dan-epinefrin-dalam-bentuk-sediaan-injeksi-sebagai-anastesi-lokal/http://blogkesehatan.net/pembuatan-lidokain-hcl-dan-epinefrin-dalam-bentuk-sediaan-injeksi-sebagai-anastesi-lokal/http://blogkesehatan.net/pembuatan-lidokain-hcl-dan-epinefrin-dalam-bentuk-sediaan-injeksi-sebagai-anastesi-lokal/http://blogkesehatan.net/pembuatan-lidokain-hcl-dan-epinefrin-dalam-bentuk-sediaan-injeksi-sebagai-anastesi-lokal/http://blogkesehatan.net/pembuatan-lidokain-hcl-dan-epinefrin-dalam-bentuk-sediaan-injeksi-sebagai-anastesi-lokal/http://blogkesehatan.net/category/herbal/http://blogkesehatan.net/pembuatan-lidokain-hcl-dan-epinefrin-dalam-bentuk-sediaan-injeksi-sebagai-anastesi-lokal/#respondhttp://blogkesehatan.net/pembuatan-lidokain-hcl-dan-epinefrin-dalam-bentuk-sediaan-injeksi-sebagai-anastesi-lokal/http://blogkesehatan.net/pembuatan-lidokain-hcl-dan-epinefrin-dalam-bentuk-sediaan-injeksi-sebagai-anastesi-lokal/http://blogkesehatan.net/pembuatan-lidokain-hcl-dan-epinefrin-dalam-bentuk-sediaan-injeksi-sebagai-anastesi-lokal/http://blogkesehatan.net/pembuatan-lidokain-hcl-dan-epinefrin-dalam-bentuk-sediaan-injeksi-sebagai-anastesi-lokal/http://blogkesehatan.net/category/herbal/http://blogkesehatan.net/pembuatan-lidokain-hcl-dan-epinefrin-dalam-bentuk-sediaan-injeksi-sebagai-anastesi-lokal/#respond
-
5/20/2018 Pembuatan Lidokain HCl Dan Epinefrin Dalam Bentuk
Sediaan Injeksi Sebagai Anastesi Lokal
2/33
7idokain adalah aminoeth!lamida !ang merupakan obat pilihan
utama untuk anestesi permukaan
maupun infiltrasi. 7idokain adalah anestetik lokal kuat !ang
digunakan secara luas dengan
pemberian topikal dan suntikan. )nestesi terjadi lebih cepat
lebih kuat lebih lama dan lebih
ekstensif daripada !ang ditimbulkan oleh prokain. (2atterall and
3ackie '$$1.
3utu daripada anestesi lokal dipengaruhi oleh bentuk formulasi
obat penambahanvasokonstriktor penga"et dan antioksidan. ombinasi
lidokain dengan epinefrin sebagai
vasokonstriktor akan memperpanjang masa kerja dari lidokain dan
mengurangi potensi oksidasi
toksisitas. 8osis lidokain !ang digunakan pada bidang kedoteran
gigi adalah '9 dengan
epinefrin # : *$.$$$.
S!arat dari sediaan parenteral adalah steril bebas partikel dan
bebas pirogen. Sterilitas dapat
diartikan suatu kondisi !ang bebas dari mikroba viabel ()nonim
#++. ondisi steril pada
sediaan tidak dicapai han!a dengan mengandalkan proses
sterilisasi sediaan akan tetapi harus
ditangani sejak a"al mulai dari bahan baku dan pemba"a !ang
memenuhi pers!aratan fasilitas
peralatan !ang digunakan ruangan !ang memenuhi s!arat personel
!ang terlatih prosespembuatan dan pengendalian mutu produk !ang
dihasilkan.
Proses produksi merupakan salah satu aspek !ang sangat
mempengaruhi mutu dari produk !ang
dihasilkan. %ntuk itu setiap tahapan dari proses produksi !ang
dilakukan haruslah dimonitor
dengan baik agar standar mutu !ang diinginkan dapat tercapai.
una meminimalisir kontaminasi
pada saat pengisian dan pengemasan maka dapat digunakan metode
pencucian kemasan
pengisian dan pengemasan sediaan injeksi ampul dalam satu line.
3etode ini memungkinkan
untuk menurunkan resiko kontaminasi larutan dari kemasan karena
ampul !ang telah
disterilisasi langsung diisi dengan produk dan ditutup
langsung.
Pada pengembangan produk kali ini akan dikembangkan sediaan
kombinasi lidokain dan
epinefrin sebagai anastesi lokal pada bidang kedokteran gigi
dengan tehnik produksi
menggunakan mesin pencucian kemasan dan pengisian cairan injeksi
dalam satu line untuk
mengurangi resiko kontaminasi.
!"# $ujuan
3engembangkan produk sediaan farmasi !ang mengandung bahan aktif
lidokain ;2l dan
epinefrin dalam bentuk sediaan injeksi sebagai anastesi
lokal
!"% &anfaat
3ahasis"a mendapatkan gambaran bagaimana obat dirancang scale up
sampai dengan proses
registrasin!a.
BAB II
$IN'AAN P($A)A
-
5/20/2018 Pembuatan Lidokain HCl Dan Epinefrin Dalam Bentuk
Sediaan Injeksi Sebagai Anastesi Lokal
3/33
#"! (ediaan Parenteral
#"!"! Definisi sediaan parenteral
Sediaan parenteral adalah sediaan steril !ang dimaksudkan untuk
pemberian secara injeksi infus
atau implan dalam tubuh.
-
5/20/2018 Pembuatan Lidokain HCl Dan Epinefrin Dalam Bentuk
Sediaan Injeksi Sebagai Anastesi Lokal
4/33
Pemerian : serbuk kristalin ber"arna putih atau kristal bening
tidak
?erbau (%SP &'4 S"eetman '$$+.
p; : $$ A (untuk larutan $9 dalam air bebas 2B'
Citik lebur : 0-0+D2 (%SP &'4 S"eetman '$$+
elarutan : sangat larut dalam air mudah larut dalam alkohol
larut dalam
kloroform dan tidak larut dalam eter (S"eetman '$$+.
-
5/20/2018 Pembuatan Lidokain HCl Dan Epinefrin Dalam Bentuk
Sediaan Injeksi Sebagai Anastesi Lokal
5/33
Peripheral nerve block : tergantung rute pemberian. %ntuk
brachial peEus block ''-&$$ mg (#-
'$ ml dengan menggunakan larutan #9 untuk intercostals nerve
block &$ mg (& ml larutan
#9 paracervical block #9 larutan #$$ mg (#$ ml pada tiap sisi
diulang tidak lebih dari +$
menit untuk paravertebral block #9 larutan digunakan dengan
dosis &$-$ mg (&- ml larutan
#9 direkomendasikan untuk pudendal block pada dosis #$$ mg (#$
ml pada tiap sisi. %ntuk
retrobulbar block dengan larutan 9 mungkin digunakan pada dosis
#'-'$$ mg (&- ml.
S!mpathetic nerve block : dianjurkan dengan larutan #9 dosis $
mg ( ml untuk cervical
block dan $-#$$mg (-#$ ml untuk lumbal block.
Fpidural anastesi : '-& ml larutan dibutuhkan untuk
masing-masing dermatome sebagai anastesi
tetapi dosis total umumn!a dan konsentrasi !ang dianjurkan
adalah : lumbar epidural '$-&$$
mg ('-&$ml larutan #9 untuk analgesik (S"eetman '$$+.
Garmakokinetik :
7idokain diabsorpsi dari saluran cerna membran mukosa dan
melalui kulit !ang terluka.
)bsorpsi melalui keseluruhan kulit sangat lemah. )bsorpsin!a
sangat cepat dari tempat
pen!utikan termasuk otot. Setelah melalui pemberian intravena
lidokain didistribusikan secara
cepat dan luas ke dalam jaringan perfusi !ang tinggi !ang
diikuti dengan redistribusi kedalam
otot skeletal dan jaringan adipose. 7idokain terikat dengan
protein plasma termasuk H#-acid
g!cloprotein ()). 7uas ikatan bervariasi sekitar 119.
-
5/20/2018 Pembuatan Lidokain HCl Dan Epinefrin Dalam Bentuk
Sediaan Injeksi Sebagai Anastesi Lokal
6/33
mikrosomal en,im dapat berakibat pada clearance lidokain. agal
ginjal tidak berakibat pada
clearance dari lidokain tetapi akumulasi dari metabolit aktif
dapat terjadi (S"eetman '$$+.
Ffek samping : 2@S termasuk kebingunganm deprsi pernafasan dan
konvulsi hipotensi dan
bradikardi (S"eetman '$$+.
#"% $injauan $entang Epinefrin
#"%"! (ifat fisika kimia
@ama imia : (#5-#-(&-8ih!droE!phen!l-'-(meth!lamino
ethanol
Pemerian : Serbuk kristal putih ber"arna bila terpapar udara dan
caha!a (%SP
&' S"eetman '$$+
elarutan : Cidak larut dalam air etanol +19 dan meth!len klorida
larut dalam
;2l (%SP &' S"eetman '$$+.
Citik lebur : '##-'#'D2 (%SP &'
Stabilitas : berubah "arna bila terpapar udara dan caha!a (%SP
&'
#"%"% $injauan farmakologi
Fpinefrin adalah substansi endogen !ang diproduksi oleh kelenjar
adrenal dan memiliki efek
psikologis !ang penting. 8igunakan juga sebagai direct acting
sympathomimetic. )gonis poten
pada H dan H adrenoreseptor efek pada H adrenoreseptor lebih
tampak meskipun dengan dosis!ang kecil. Ffek utama dari epinefrin
tergantung dosis dan termasuk :
- 3eningkatkan kecepatan dan kerja jantung : kontraksi (dengan
dosis kecil meningkatkan
tekanan sistolik mengurangi tekanan diastole keseluruhan
tegangan perifer menurun tetapi
dengan dosis besar tekanan sistole dan diastole meningkat
sebagai stimulasi dari peningkatan
tegangan perifer reseptor alfa perifer.
- 3eningkatkan aliran darah ke otot (berkurang dengan dosis
tinggi menurunkan aliran darah
ke ginjal mukosa dan kulit efek langsung terhadap aliran darah
ke cerebral namun kecil.
- 5elaksasi otot polos bronki
- ;!perglikemi dan meningkatkan konsumsi oksigen karena efek
metabolik
Fpinefrin sering ditambahkan pada anastesi lokal untuk
memperlambat difusi dan absorpsi
untuk memperpanjang durasi efek dan mengurangi toksisitas. adar
!ang biasa digunakan
adalah # dalam '$$.$$$ ( mcg/ml epinefrin tidak boleh
ditambahkan ketika terkait jantung
-
5/20/2018 Pembuatan Lidokain HCl Dan Epinefrin Dalam Bentuk
Sediaan Injeksi Sebagai Anastesi Lokal
7/33
telinga hidung penis atau scrotum karena resiko dari iskemi
jaringan nekrosis. onsentrasi
lebih dari # dalam *$.$$$ (#' mcg/ml biasa digunakan oleh dokter
gigi !ang mana dosis total
!ang diberikan kecil (S"eetman '$$+.
#"* $injauan $entang Ba+an $amba+an
#"*"! Asam sitrat
)sam sitrat secara luas digunakan pada formulasi sediaan farmasi
atau pada produksi makanan
terutama untuk adjust p; pada larutan. Selain itu juga sebagai
acidifying agent antioksidan
chelating agent dan penga"et. 8alam injeksi 7idokain
;2l-Fpinefrin asam sitrat digunakan
sebagai stabilisator (5o"e et al '$$+.
Sifat fisikokimia asam sitrat adalah:
- arakteristik : Serbuk kristal putih tidak berbau.
- pa # : & #'* pada 'o 2
- pa ' : 01# pada 'o 2
- pa & : 1&+1 pada 'o 2
- 3elting point : #&o 2
- 8ensitas : #1 g/cm&
- elarutan : larut dalam #: # etanol (+9 larut dalam # : #
bagian air sedikit larut
dalam eter.
- Stabilitas : ?ila dipanskan hingga $D2 maka akan kehilangan
airn!a. Pengenceran
dengan larutan aIua dapat men!ebabkan fermentasi. 8isimpan dalam
"adah dingin dan kering
-
-
5/20/2018 Pembuatan Lidokain HCl Dan Epinefrin Dalam Bentuk
Sediaan Injeksi Sebagai Anastesi Lokal
8/33
- arakteristik : Serbuk kristal putih kristal tidak ber"arna
berasa garam pola
kristal berbentuk struktur kubus.
- p; : 10-0&
- ?oiling point : ##&D2
- 3elting point : *$D2
- 8ensitas : $+& g/cm& #$+ g/cm& (mampat
- elarutan : sedikit larut dalam etanol # : '$ dalam etanol (+9
#:#$
dalam gliserin #: '* dalam air #: '1 dalam air (#$$D2 .
- Viskositas : ##+ mPas (##+ cP untuk larutan #$9 b/v
- Stabilitas :7arutan @a2l dalam aIua stabil tetapi dapat
men!ebabkan
peruraian pada partikel gelas tipe tertentu. 7arutan @a2l dapat
disterilisasi dengan autoklaf atau
filtrasi. Pen!impanan material @a2l pada "adah tertutup sejuk
dan kering.
-
-
5/20/2018 Pembuatan Lidokain HCl Dan Epinefrin Dalam Bentuk
Sediaan Injeksi Sebagai Anastesi Lokal
9/33
men!ebabkan peruraian sulfur dioksida. 7arutan !ang
disterilisasi dengan autoklaf harus di isi
kedalam "adah !ang udaran!a telah diusir dan diisi dengan gas
inert. Seperti nitrogen.
Penambahan dekstrosa pada larutan @a metabisulfit berakibat pada
penurunan stabilitas dari
metabisulfit. ?ulk harus disimpan pada "adah tertutup telindung
dari caha!a sejuk dan kering.
-
-
5/20/2018 Pembuatan Lidokain HCl Dan Epinefrin Dalam Bentuk
Sediaan Injeksi Sebagai Anastesi Lokal
10/33
?entuk sediaan : @ L M > ' L #$ > $$0&*
?3 '0$*
> $& A $$0&* > $''1'
onsentrasi @a2l > $''1' L * > 11# g/dl > $119 b/v
Gormula serta bahan bahan !ang digunakan untuk membuat injeksi
7idokain ;2l-epinefrin
$abel" %"! /ormula (ediaan Injeksi Lidokain HCl2Epinefrin
,Elakain3 -
@o omponen ?ahan 9 penggunaan# ampul #$$$$ ampul
# ?ahan aktif 7idokain
;2lFpinefrin' 9# : *$.$$$ $ mg# mcg
$$ g#$
mg
-
5/20/2018 Pembuatan Lidokain HCl Dan Epinefrin Dalam Bentuk
Sediaan Injeksi Sebagai Anastesi Lokal
11/33
' Stabili,er )sam Sitrat $.$' 9 $. mg g
& Pengisotonis @a2l $119 #&' mg #&' g
)ntioksidan @a 3etabisulfit $$9 # mg #$ g
Pelarut MG< ad ' ml ad '$ 7
BAB I4
P1D)(I
*"! Prosedur pembuatan
Prosedur pembuatan Sediaan injeksi 7idokain ;2l-Fpinefrin
sebagai berikut:
*"!"! Penimbangan
7idokain ;2l : $$ g
Fpinefrin : #$ mg
)sam sitrat : g
@a2l : #&' g
@a metabisulfit : #$ g
*"!"# Pembuatan
Pembuatan larutan injeksi 7idokain ;2l A epinefrin dilakukan di
area bersih dimana untuk
memasuki area bersih ini terlebih dahulu melalui ruang
pen!angga. Produk larutan injeksi
7idokain ;2l A epinefrin disterilkan pada akhir proses. %ntuk
proses pembuatan larutan dan
pen!iapan komponen sebelum pengisian dilakukan di kelas 8
sedangkan untuk proses pengisian
produk di ruangan kelas ).
a. Proses Mater Creatment
Sumber air !ang digunakan berasal dari sumur artesis !ang
ditampung dalam storage tank. )ir
!ang digunakan untuk produksi harus memenuhi pers!aratan tingkat
kesadahan !ang rendah.
Proses
pretreatmentbertujuan untuk menurunkan kesadahan air dari '$-'
od; menjadi $ od;.
-
5/20/2018 Pembuatan Lidokain HCl Dan Epinefrin Dalam Bentuk
Sediaan Injeksi Sebagai Anastesi Lokal
12/33
Raw water dari deep well diinjeksi dengan 2hlorine sebelum
memasuki raw water tank
bertujuan untuk membunuh bakteri. Setelah itu dialirkan menuju
multimedia filter untuk
menangkap partikel berukuran besar kotoran lain sehingga
dihasilkan raw water!ang jernih.
Selanjutn!a rawwaterdimasukkan watersoftenerke kolom resin
anionik berfungsi mengikat
kation 2a'K dan 3g'K . 8ihasilkan softenedwaterdengan hardness$
Dd;.
Softened water diinjeksi dengan ntiscalantuntuk mencegah
timbuln!a endapan atau kerak4
ditampung ke dalam
filtered "ater tank. 3enggunakan
feed water
pump softened water
dinjeksi Sodium metabisulphite untuk menetralisir kandungan
2hlorine sebelum memasuki
cartridge
filterberukuran mm. 2hlorine dapat men!ebabkan kerusakan membran
5B (Reverse
!smosis. Feed water (softened water !ang sudah dinetralisir
kandungan 2hlorine-n!a
dile"atkan membrane 5B# untuk menghasilkan
permeate!ang akan ditampung ke dalam"reak
tanksebagai
feedwaterBsmotron (5B'. Bsmotron menghasilkan
purifiedwaterdengan proses
softening 5B dan#lectro-$eioni%ation (F8
-
5/20/2018 Pembuatan Lidokain HCl Dan Epinefrin Dalam Bentuk
Sediaan Injeksi Sebagai Anastesi Lokal
13/33
Persiapan bahan tambahan
- Cambahkan @a metabisulfit ke dalam miEing tank aduk hingga
larut dan homogen
- Cambahkan @a2l ke dalam miEing tank aduk hingga larut dan
homogen
- Cambahkan MG< sampai volume akhir
- 2ek p; sediaan &&-. Jika p; tidak memenuhi adjust
dengan #$9 ;2l atau
#$9 @a2l
Giltrasi larutan dengan membran pen!aring ukuran $ 6m
Pengemasan Primer
- Periksa ampul !ang telah dicuci dan disterilisasi
- Periksa kebersihan
filling machine dan daerah disekitar
filling dan sealing machine
- 7akukan pengisian cairan injeksi ke dalam ampul
Sterilisasi akhir
- 7akukan sterilisasi akhir dengan autoklaf suhu ##D2 selama
&$ menit
*"#)n Process *ontrol,IPC-
*"#"! Pemeriksaan pH pada 5/I
2ara kerja6
- ?ilas dan bersihkan elektrode p; dengan aIuadest lalu
keringkan dengan tissue
- 2elupkan electrode dalam larutan dapar pembanding lalu catat
hasiln!a (p;s
- ?ilas dan bersihkan lagi elektrode dengan aIuadest lalu
keringkan dengan tissue
- 2elupkan elektrode dalam MG< lalu catat hasiln!a.
- S!arat p; MG< adalah -0
*"#"# Pemeriksaan kondukti7itas 5/I
- %kur suhu dan konduktivitas MG< dengan menggunakan
konduktiviti meter !ang
tidak tergantung suhu.
- Pers!aratan konduktivit tidak melebihi !ang ada pada tabel
-
5/20/2018 Pembuatan Lidokain HCl Dan Epinefrin Dalam Bentuk
Sediaan Injeksi Sebagai Anastesi Lokal
14/33
Suhu Pers!aratan konduktivitas
$ $1
$*
#$ $+
# #$
'$ ##
' #&
&$ #
& #
$ #0
#*
$ #+
'#
1$ ''
1 '
0$ '
0 '0
*$ '0
* '0
+$ '0
+ '+
#$$
- S!arat konduktivitas MG< H #&6S/ cm pada 'D2
-
5/20/2018 Pembuatan Lidokain HCl Dan Epinefrin Dalam Bentuk
Sediaan Injeksi Sebagai Anastesi Lokal
15/33
*"#"% Pemeriksaan endotoksin
Prosedur 6
3asukkan ke dalam tabung reaksi (#$ mm E 0 mm atau vial uji
sejumlah volume !ang telah
ditentukan dari control negative kadar baku endotoksin spesimen
dan kontrol sediaan positif.
ontrol positif berisi bahan !ang telah ditambahkan ?aku
Pembanding Fndotoksin hingga H
tertentu. Cambahkan pereaksi 7)7 !ang telah dikonstitusi. 2ampur
spesimen inkubasi dalam
tangas air selama 1$ menit N ' menit pada suhu &0D N #D 2
tidak boleh ada gangguan dan secara
hati-hati diangkat untuk diamati.
5eaksi positf ditandai dengan terbentukn!a gel !ang stabil dan
akan tetap melekat pada dasar
tabung bila dibalik #*$D. 5eaksi negatif ditandai dengan tidak
terbentukn!a gel atau terbentuk
gel kental !ang akan terlepas dari dasar tabung bila dibalik
#*$D.
Cetapkan titik akhir (uji positif !ang terakhir dalam satu seri
kadar !ang menurun dari
endotoksin spesimen atau spesimen !ang telah ditambah
endotoksin. 2atat kadar titik akhir (e
tetapkan logaritman!a. ;itung rata-rata geometrik kadar titik
akhir
Perhitungan kadar endotoksin (dalam unit per ml atau unit per g
:
;itung kadar titik akhir (e untuk tiap seri pengenceran dengan
mengalikan H dengan kebalikan
faktor pengenceran titik akhir. %ntuk MG< dipers!aratkan
endotoksin O $.' Fu/m7
(Farmakope )ndonesia ed+, hal ./
*"#"*ji mikrobiologi
-
5/20/2018 Pembuatan Lidokain HCl Dan Epinefrin Dalam Bentuk
Sediaan Injeksi Sebagai Anastesi Lokal
16/33
volume !ang tertera pada penandaan adalah '$ ml maka kelebihan
volume !ang dianjurkan
seban!ak $# ml (Farmakope )ndonesia ed+, h+0..
*"% 8C Pada produk jadi
*"%"! ji sterilitas
Inokulasi Langsung )e dalam &edia ji
Pindahkan cairan dari "adah uji menggunakan pipet atau jarum
suntik steril. Secara aseptis
inokulasikan sejumlah tertentu bahan dari tiap "adah uji ke
dalam tabung media. 2ampur cairan
dengan media tanpa aerasi berlebihan.
-
5/20/2018 Pembuatan Lidokain HCl Dan Epinefrin Dalam Bentuk
Sediaan Injeksi Sebagai Anastesi Lokal
17/33
- ?ilas dan bersihkan lagi elektrode dengan aIuadest lalu
keringkan dengan tissue
- 2elupkan elektrode dalam sediaan lalu catat hasiln!a.
*"%"* ji kebocoran
)mpul diletakkan dengan posisi terbalik dalam boE karton !ang
telah dilapisi karton tebal
kemudian divakum selama &$ menit. Jika terjadi kebocoran
maka setelah divakum ampul akan
berada pada kondisi kosong akibat keluarn!a larutan pada saat
proses vakum.
*"%". ji 9arna dan kejerni+an
Pemeriksaan visual: masukkan larutan sampel ke dalam tabung
gelas uji !ang cocok dengan
latar belakang putih: larutan injeksi tidak ber"arna merah muda
dan tidak ada endapan. Jika ada
"arna kuning !ang teramati dalam larutan sampel tentukan
absorbansi larutan sampel dan
larutan baku dalam #-cm sel dengan spektrofotometer pada panjang
gelombang 1$ nm:
absorbansi larutan sampel tidak melebihi dari larutan baku.
*"%": ji pirogen
%ji pirogen dimaksudkan untuk membatasi resiko reaksi demam pada
tingkat !ang dapt diterima
oleh pasien pada pemberian sediaan injeksi. Pirogenitas dilihat
dari peningkatan suhu tubuh
kelinci.
Prosedur :
# elinci ditempatkan satu ekor dalam satu kandang
'. )daptasi suhu '$D-'&D 2 tidak lebih dari 0 hari
&. ?eda suhu tak boleh &$2 dari suhu !ang ditetapkan
. Pengujian ulang untuk seekor kelinci harus H * Jam
. ?ila kenaikan suhu H $1D 2 maka istirahat kelinci selama '
minggu
1. Perbedaan suhu antar kelinci dalam satu kelompok H #D2
0. Suhu masing-masing maksimum &+D2
*. Suntikkan larutan uji #$ ml per kg bb melalui vena tepi
telinga & ekor
-
5/20/2018 Pembuatan Lidokain HCl Dan Epinefrin Dalam Bentuk
Sediaan Injeksi Sebagai Anastesi Lokal
18/33
+. 5ekam suhu pada jam ke # dan jam ke &
Penafsiran hasil:
enaikan suhu dianggap > nol
Cak satupun kelinci suhun!a naik H $D2
alau ada !g naik lebih H $D2 diulang lagi dengan kelinci jadi
total * kelinci
Cidak lebih dari & kelinci !ang naik $D2 atau lebih
Cotal kenaikan * kelinci harus H &&D2
(Farmakope )ndonesia #disi , hal .1
*"*)nspection 3 Packaging
Setelah dilakukan proses sterilisasi dan proses vakum ampul !ang
lolos uji vakum dan tidak
bocor dilakukan pemeriksaan partikel asing baik berupa benang
beling atau kotoran hitam. Pada
tahapan ini juga dilakukan
-
5/20/2018 Pembuatan Lidokain HCl Dan Epinefrin Dalam Bentuk
Sediaan Injeksi Sebagai Anastesi Lokal
19/33
asetonitril P hingga "aktu retensi lidokain lebih kurang -1
menit. Saring dengan pen!aring
membran (dengan porositas # 6m atau lebih kecil.
7arutan baku : * mg lidokain standar dalam $ ml labu ukur.
7arutkan dalam $ ml
;2l # @ jika perlu hangatkan dan encerkan dengan fase gerak ad
tanda
7arutan uji : ?uat larutan uji dari sampel dengan konsentrasi
lidokain ' mg/ml dalam
fase gerak
7arutan resolusi : 7arutan metilparaben dengan kadar ''$ 6g per
ml campur ' ml dengan
'$ ml larutan baku.
ondisi 2C :
a. 8etektor : %V H ' nm
b. olom : &+ mm E &$ cm pengisi 7#
c. Suhu : '$D-'D 2 (Pertahankan #D pada suhu !ang dipilih
d. Glo" rate : # ml/menit
Prosedur : simpangan baku relatif dan pen!untikan ulang tidak
lebih dari #9 . 7akukan
kromatografi terhadap lebih kurang '$ 6l. 7arutan resolusi:
rekam respon puncak seperti tertera
pada prosedur: resolusi 5 antara puncak lidokain dan puncak
metilparaben tidak kurang dari &$.
Suntikkan secara terpisah sejumlah volume sama (N '$6l 7arutan
uji dan larutan baku ke dalam
kromatograf ukur respons puncak utama . ;itung jumlah dalam
persentase dari 2 #;''@'B.;2l
dalam tiap ml injeksi !ang digunakan dengan rumus:
ru > respon puncak larutan uji
rs> respon puncak larutan baku
2s> konsentrasi larutan baku (mg/ml
2u> konsentrasi larutan uji (mg/ml
3r#> berat molekul lidokain ;2l ('0$*
3r'> berat molekul lidokain ('&&
riteria penerimaan +-#$9
."# Penetapan )adar Efinefrin 6 dengan kromatografi cair kinerja
tinggi ,)C)$-
-
5/20/2018 Pembuatan Lidokain HCl Dan Epinefrin Dalam Bentuk
Sediaan Injeksi Sebagai Anastesi Lokal
20/33
Gase gerak : buat campuran asam asetat glacial P A air (:+&
atur p; hingga & dengan @aB;
# @. 7arutkan ## g natrium #-heptanasulfonat P ke dalam larutan
ini dan tambahkan #$ ml
dinatrium edetat $# 3. 2ampur lebih kurang + bagian volume
larutan ini dengan # bagian
methanol P. hingga "aktu retensi epinefrin lebih kurang -1
menit. Saring dengan filter mebran #
6m atau lebih kecil.
7arutan baku : Fpinefrin bitartrat standart larutkan dalam fase
gerak dengan kadar + 6g per ml.
Pipet #$ ml larutan ini ke dalam labu ukur $ ml encerkan dengan
fase gerak. (onsentrasi #*
6g/ml
7arutan uji : %kur volume setara dengan lebih kurang $ 6g
lidokain ;2l encerkan dengan fase
gerak ad $ ml (konsentrasi #6gRml.
ondisi 2C
a. 8etektor : Flektrokimia (F28 dengan tegangan K1$ mV
b. olom : &+ mm E &$ cm pengisi 7#
c. Suhu : '$D-'D 2 (Pertahankan #D pada suhu !ang dipilih
d. Glo" rate : # ml/menit
Prosedur : suntikkan secara terpisah sejumlah volume sama (N
'$6l. ;itung jumlah dalam mg
2+;#&@B& dalam tiap ml injeksi dengan rumus :
."% 4erifikasi &etode Analisa
Verifikasi merupakan suatu uji kinerja metode standar.
Verifikasi ini dilakukan terhadap suatu
metode standar sebelum diterapkan di laboratorium 8idalam
verifikasi metode kinerja !ang
akan diuji adalah keselektifan seperti uji akurasi (ketepatan
dan presisi (kecermatan. 8ua hal
ini merupakan hal !ang paling minimal harus dilakukan dalam
verifikasi sebuah metode.
Parameter !ang diuji meliputi:
Selektivitas
Presisi
)kurasi
7inieritas
Robustness dan ruggedness
-
5/20/2018 Pembuatan Lidokain HCl Dan Epinefrin Dalam Bentuk
Sediaan Injeksi Sebagai Anastesi Lokal
21/33
."%"! (elekti7itas
Selektivitas/ spesifisitas adalah kemampuan membedakan antara
sen!a"a analit dengan derivat/
degradan/ metabolit atau sen!a"a pengganggu lainn!a.
2ara menguji dengan melakukan overla! antara spektra larutan
baku standar 7idokain ;2l dan
Fpinefrin dengan spektra larutan sampel. emudian dilakukan
perhitungan match factor (3G
dan resolusi.
3atch factor +$$ metode dikatakan selektif.
."%"# Presisi
%ji bertujuan mengetahui kedekatan dari suatu seri pengukuran
!ang diperoleh dari sampel !ang
homogen. Pengujian dilakukan bersamaan dengan akurasi dan
menggunakan & tingkat
konsentrasi !aitu *$9 #$$9 dan #'$9 dengan replikasi & kali.
Repeatability din!atakan
dengan nilai Simpangan ?aku 5elatif (S?5 dari & kali
replikasi pada masing-masing tingkat
konsentrasi.
riteria penerimaan S?5 O '9.
."%"% Akurasi
8itimbang & macam kadar !aitu *$ 9 #$$ 9 dan #'$ 9 dari
label masing A masing kadar
dilakukan replikasi seban!ak 1 kali
%ntuk perhitungan intermediate precision didapatkan dari V rata
A rata persen recoveryper
hari.
%ntuk perhitungan repeatibility precision didapatkan dari
perhitungan V dari tiap kadar *$ 9
#$$ 9 dan #'$ 9 untuk hari !ang berbeda sehingga didapatkan +
data.
)kurasi dihitung melalui persen perolehan kembali (9 recovery
menggunakan rumus :
9 recovery
)kurasi dihitung untuk tiga hari !ang berbeda dihitung rata A
rata persen recovery-n!a.
Pers!aratan 9 recovery> +* A #$' 9 dengan pers!aratan 9 V O
'9
-
5/20/2018 Pembuatan Lidokain HCl Dan Epinefrin Dalam Bentuk
Sediaan Injeksi Sebagai Anastesi Lokal
22/33
."%"* Linieritas
7inieritas adalah ukuran kemampuan (dalam range !g diberikan
dari suatu metode untuk
memperoleh hasil analisis secara langsung dan proporsional
dengan konsentrasi (kadar analit
dalam sampel atau suatu metode !g harus diuji untuk membuktikan
adan!a hubungan linier
antara konsentrasi analit respon detektor.
7inieritas dibuat dengan membuat larutan baku standar dengan
konsentrasi berbeda. 8ibuat garis
regresi peak terhadap konsentrasi. riteria penerimaan !ang
diterima jika nilai r lebih besar dari
r tabel atau VEo O 9.
."%". 1obustness dan ruggedness
Robustness
%ji kesesuaian hasil dimana dilakukan pada satu tempat
laboratorium dengan analis !ang sama
tetapi dilakukan uji pengaruh parameter-parameter tertentu
tetapi hasil anTlisis menunjukkan
hasil !angreprodusible.
5+ Ruggedness
3emberikan hasil !ang reprodusible pada penetapan kadar kadar
dimana teradapat variasi
kondisi anTlisis antara lain laboratorium analis alat reagent
dan hari !ang berbeda.
."* 4alidasi Proses
Validasi proses dilakukan untuk memberikan jaminan bah"a proses
manufacturing atau
packaging dapat secara konsisten menghasilkan suatu produk !ang
berkualitas.
Pengamatan selama proses validasi ditekankan pada parameter
kritis pada proses pembuatan obat
!ang dapat berpengaruh terhadap kualitas produk apakah sudah
sesuai dengan kriteria
penerimaan !ang telah ditetapkan. 8ata !ang diperoleh harus
dikumpulkan dan dicatat. 8eviasi
!ang terjadi !ang harus didokumentasikan kemudian dilakukan
evaluasi sehingga didapatkan
suatu kesimpulan.
8alam pelaksanaan validasi proses untuk sediaan injeksi 7idokain
;2l dan epinefrin ini
menggunakan pendekatan Prospective Validation !aitu untuk
produksi baru !ang belum
dipasarkan dan divalidasi memerlukan & batch berturut-turut
(;uber '$$0.
.". Cleaning 4alidation
-
5/20/2018 Pembuatan Lidokain HCl Dan Epinefrin Dalam Bentuk
Sediaan Injeksi Sebagai Anastesi Lokal
23/33
2leaning validation atau validasi pembersihan peralatan
dilakukan untuk membuktikan bah"a
proses pembersihan telah efektif dan konsisten dalam
menghilangkan sisa-sisa bahan aktif dari
proses produksi sebelumn!a maupun sisa-sisa bahan pembersih dan
mikroorganisme. Cujuan
validasi pembersihan peralatan adalah untuk mencegah adan!a
cross contamination dan untuk
membuktikan efektifitas prosedur pembersihan.
Validasi ini dilakukan pada tiga batch produk !ang sama
berturut-turut terhadap alat-alat
produksi dan pengemasan primer terutama pada bagian !ang kontak
langsung dengan produk.
BAB 4I
'I ($ABILI$A(
%ji stabilitas dilakukan untuk membuktikan kualitas produk dalam
jangka "aktu tertentu dengan
pengaruh beberapa faktor lingkungan seperti suhu kelembaban dan
caha!a. Selain itu ujistabilitas dapat digunakan untuk menentukan
masa kadaluarsa produk.
3etode uji stabilitas !ang digunakan ada dua !aitu:
#. Pen!impanan "aktu dipercepat (ccelerated 6est'
Sediaan disimpan dalam climatic chamber pada suhu $H2 N 'H2 dan
pada kelembaban
relatif/Relatif 7umidity0 9 N 9.
-
5/20/2018 Pembuatan Lidokain HCl Dan Epinefrin Dalam Bentuk
Sediaan Injeksi Sebagai Anastesi Lokal
24/33
:"# 1encana Pengambilan (ampel
$abel :"# 1encana Pengambilan (ampel
ondisi Pen!impanan
-
5/20/2018 Pembuatan Lidokain HCl Dan Epinefrin Dalam Bentuk
Sediaan Injeksi Sebagai Anastesi Lokal
25/33
- ?esi
- alsium
- 3agnesium
- )mmonium
-Sulfat
Produk din!atakan stabil apabila hasil uji memenuhi spesifikasi
!ang telah ditetapkan.
BAB 4II
)E&A(AN
-
5/20/2018 Pembuatan Lidokain HCl Dan Epinefrin Dalam Bentuk
Sediaan Injeksi Sebagai Anastesi Lokal
26/33
Pada kemasan umumn!a tercantum cara penggunaan indikasi pabrik
pembuat tanggal
kadaluarsa dan harga.
-
5/20/2018 Pembuatan Lidokain HCl Dan Epinefrin Dalam Bentuk
Sediaan Injeksi Sebagai Anastesi Lokal
27/33
kadaluarsa pabrik pembuat/logo pabrik tanggal pembuatan ;FC
indikasi nomer registrasi
produk nomer bets aturan pakai dan petunjuk pen!impanan
produk.
&. emasan tersier (6ertiary *ontainer
emasan tersier adalah kemasan !ang berada paling luar. emasan
tersier di buat untukmemudahkan distribusi (dalam jumlah ban!ak
memudahkan pen!impanan dan dapat juga
sebagai pelindung pertama terhadap faktor eksternal !ang mungkin
dapat terjadi terhadap
produk.
-
5/20/2018 Pembuatan Lidokain HCl Dan Epinefrin Dalam Bentuk
Sediaan Injeksi Sebagai Anastesi Lokal
28/33
BAB 4III
1E>I($1A(I P1D)
8alam proses registrasi produk larutan injeksi 7idokain
;2l-Fpinefrin !ang dibuat termasuk
dalam kategori dengan nama dagang. 7angkah langkah !ang
dilakukan dalam registrasi larutaninjeksi 7idokain ;2l-Fpinefrin
adalah sebagai berikut:
5egistrasi obat diajukan kepada epala ?adan PB3. 5egistrasi
dilakukan dalam dua tahap
!aitu pra-registrasi dan pen!erahan berkas registrasi.
Pen!erahan berkas registrasi dilakukan
dengan menggunakan formulir registrasi dan disket dilengkapi
dengan dokumen-dokumen
penunjang sesuai ketentuan !ang berlaku. 8ata dan segala sesuatu
!ang berhubungan dengan
penilaian dan pengujian dalam rangka registrasi obat dijaga
kerahasiaann!a oleh epala ?adan
PB3.
?"! Pra registrasi
Pra-registrasi adalah prosedur registrasi !ang dilakukan untuk
menentukan jalur evaluasi dan
kelengkapan dokumen registrasi obat untuk kategori kategori .
Pengajuan pra-registrasi disertai
dengan pen!erahan dokumen pra-registrasi dan dilengkapi dengan
bukti penulusuran nama obat.
@ama obat merupakan nama dagang berdasarkan Pedoman %mum @ama
Bbat. 8okumen pra-
registrasi digunakan untuk pertimbangan penetapan jalur evaluasi
dan dilengkapi dengnan
laporan administratif. Jika diperlukan kriteria penetapan jalur
evaluasi dilengkapi dengan rincian
laporan independen. ;asil pra-registrasi diberitahukan secara
tertulis kepada pendaftar dan
bersifat mengikat.
8okumen pra-registrasi terdiri dari:
8okumen teknis
8okumen teknis !ang harus disertakan dalam pra registrasi
larutan injeksi 7idokain ;2l-
Fpinefrin !ang merupakan prduk kategori adalah sebagai
berikut:
5ingkasan produk !ang didaftarkan
8okumen pertimbangan penetapan jalur evaluasi
elengkapan data mutu dan teknologi
Spesifikasi dan prosedur tetap metoda pengujian bahan baku dan
obat
Protokol uji stabilitas obat
b. 8okumen administrasi
-
5/20/2018 Pembuatan Lidokain HCl Dan Epinefrin Dalam Bentuk
Sediaan Injeksi Sebagai Anastesi Lokal
29/33
7arutan injeksi 7idokain ;2l-Fpinefrin !ang akan didattarkan
merupakan obat produksi dalam
negeri tanpa lisensi. 8okumen administrasi !ang harus disertakan
adalah sebagai berikut.
-
5/20/2018 Pembuatan Lidokain HCl Dan Epinefrin Dalam Bentuk
Sediaan Injeksi Sebagai Anastesi Lokal
30/33
%ntuk registrasi baru berkas !ang kita serahkan terdiri dari
disket !ang telah diisi sesuai data
pada Gormulir ) Gormulir ?# Gormulir ?' Gormulir ?& Gormulir
? Gormulir 2# Gormulir 2'
Gormulir 2& Gormulir 8 dan dokumen penunjang registrasi baru
utuk masing-masing kategori
sesuai 7ampiran #1 eputusan epala ?adan PB3 5< @o.
;.$$.$.&.#+$ tentang riteria
dan Cata 7aksana 5egistrasi Bbat. ?erkas registrasi obat cop!
dengan ,at aktif !ang telah ada
Standar
-
5/20/2018 Pembuatan Lidokain HCl Dan Epinefrin Dalam Bentuk
Sediaan Injeksi Sebagai Anastesi Lokal
31/33
n!aman saat dilakukan penginjeksian sediaan pada pasien.
Penambahan antimikroba atau bahan
penga"et pada sediaan ini tidak perlu karena ditujukan untuk
penggunaan single dose. Selain
itu cara sterilisasi panas basah dengan autoklaf pada suhu ##D2
selama &$ menit memiliki nilai
S)7 !ang tinggi.
Citik kritis dari pembuatan sediaan injeksi adalah pencampuran
bahan aktif homogenitas p;dan sterilitas sediaan. Citik titik
kritis tersebut akan sangat mempengaruhi kualitas sediaan !ang
dihasilkan sehingga dapat berpengaruh juga terhadap release
tidakn!a produk ke pasaran.
Setelah dimiEing kemudiaan cairan injeksi di
filling ke dalam ampul !ang telah di washing dan
disterilisasi. @amun sebelum di
fillingke dalam ampul harus telah melalui uji p;. )mpul !ang
digunakan adalah ampul amber karena sifat dari epinefrin !ang
tidak stabil terhadap caha!a.
8alam hal ini mesin washing dan
filling sealing ampul dibuat satu line sehingga dapat
mengurangi kontaminasi. @amun disisi lain harus diperhatikan
kesinambungan kedua mesin
tersebut.
Penggunaan mesin washing dan filling memiliki beberapa kelebihan
diantaran!a dapat
mengurangi resiko kontaminasi jaminan sterilitas !ang tinggi dan
membutuhkan sedikit operator
dibandingkan bila dilakukan secara konvensional dimana pencucian
"adah dan pengisian
dilakukan di mesin !ang berbeda.
arena merupakan sediaan steril maka harus diperhatikan pada saat
pengisian cairan injeksi ke
dalam ampul. Fillingcairan harus tepat volume n!a dan jangan
sampai mengenai dinding ampul
karena dapat men!ebabkan hitam pada saat sealing ampul dan !ang
paling kritis adalah pada
saat sealingampul. )mpul harus tertutup sempurna sehingga tidak
terjadi kebocoran.
Sterilisasi injeksi lidokain ;2l dan epinefrin dilakukan dengan
sterilisasi panas basah dengan
autoklaf pada suhu ##D2 selama &$ menit. Cahapan proses !ang
dilalui injeksi setelah di
sterilisasi adalah vakum kebocoran dan uji partikel asing.
Validasi pada pembuatan sediaan injeksi lidokain ;2l dan
epinefrin ini adalah prevalidasi
validasi proses dan validasi metode analisis. Validasi merupakan
hal !ang dipers!aratkan dalam
2PB? karena akan menjamin konsistensi dari produk !ang
dihasilkan.
%ji stabilitas dilakukan untuk membuktikan kualitas produk dalam
jangka "aktu tertentu dengan
pengaruh beberapa faktor lingkungan seperti suhu kelembaban dan
caha!a. Selain itu uji
stabilitas dapat digunakan untuk menentukan masa kadaluarsa
produk. %ji stabilitas dilakukandalam bentuk real term dan
accelerated.
Sediaan injeksi merupakan sediaan steril karena itu perlu uji
sterilitas sebelum sediaan tersebut
di releas. %ji sterilitas injeksi lidokain dan epinefrin ini
dilakukan pada media pertumbuhan
bakteri dan media pertumbuhan jamur. Maktu inkubasi tergantung
pada metode uji. 8alam hal
ini digunakan metode uji inokulasi langsung sehingga dibutuhkan
"aktu inkubasi selama #
-
5/20/2018 Pembuatan Lidokain HCl Dan Epinefrin Dalam Bentuk
Sediaan Injeksi Sebagai Anastesi Lokal
32/33
hari. Sediaan dapat di releaes bila hasil uji sterilitas
menunjukkan tidak ada pertumbuhan
mikroorganisme maupun jamur.
BAB @
)E(I&PLAN DAN (A1AN
!0"! )esimpulan
!- ?erdasarkan makalah pengembangan produk ini mahasis"a mampu
mendapatkan gambaran
dan pengetahuan secara men!eluruh tentang tahap-tahap
pengembangan produk produksi
sampai registrasi obat !ang dikembangkan sehingga obat
mendapatkan ijin untuk edar.
#- ombinasi 7idokain ;2l dan efinefrin sebagai anastesi lokal
dapat memperpanjang lama
kerja dari 7idokain ;2l.
%- Validasi dalam proses pembuatan sediaan dilakukan untuk
menjamin produk !ang dihasilkan
memiliki konsistensi dalam hal kualitas.
!0"# (aran
8iperlukan suatu pengembangan formulasi sediaan 7idokain
;2l-Ffinefrin !ang lebih lanjut
untuk menghantarkan bahan aktif 7idokain ;2l dan Fpinefrin
sehingga dapat meminimalkanefek samping !ang dihasilkan.
DA/$A1 P($A)A
)nonim #++. Farmakope )ndonesia #disi 0V. Jakarta: 8epartemen
esehatan 5epublik
-
5/20/2018 Pembuatan Lidokain HCl Dan Epinefrin Dalam Bentuk
Sediaan Injeksi Sebagai Anastesi Lokal
33/33
7ud"ig ;uber. Validation and anufacturing Formulations Sterile
Product.
@e" =ork: