Pazopanib MTM

PazopanibMTMPaweł Weisswww.seethisnowreadthis.com

Dla Kogo (MTM)? U wszystkich mięsakach po za GIST i

tłuszcakomięsakach leczeniu choroby rozsianej lub u których

nastąpiła progresja choroby w ciągu 12 miesięcy od leczenia

Jak działa pazopanib? Pazopanib jest inhibitorem kinazy białkowej. Enzymy te mogą znajdować się w niektórych

receptorach na powierzchni komórek. Pazopanib możę wstrzymać wzrost i

rozprzestrzenianie nowotwora przez blokadde tych enzymów

Blokada tych enzymów blokuje angiogenezy

Nowę naczynia są potrzebne kiedy guz przekroczy 1-2 mm3

z powodu niedotlenienia

Niedotlenienie powoduje produkcje VEGF i PDGF.

Angiogeneza - EBM Jest korelacja między klasifikacją high-

grade i nadekspresją VEGF/PDGF Jest korelacja między nadekspresją

VEGF/PDGF i obniżonym OS

Profil Pazapanibu

Sorafenib -Kinase affinity profile

Ki app (nM)

VEGFR-1 15

VEGFR-2 8

VEGFR-3 10

PDGFR-a 30

PDGFR-b 14

C-Kit 2.4

Suninitinb-Kinase affinity profile

Ki app (nM)

VEGFR-1 229

VEGFR-2 51

VEGFR-3 30

PDGFR-a 28

PDGFR-b 7

C-Kit 0,45

Mniej mielosupresji

Ki app (nM)

Sorafenib Sunitinib

Pazopanib

VEGFR-1

10 229 15

VEGFR-2

4 51 8

VEGFR-3

6 30 10

Mielosupresja w stopniu 3/4TKI’s Sorafenib Sunitinib PazopanibNeutropenia 5% 12% 1%Thrombocytopenia 1% 8% 1%

Cellular IC50 for inhibition

IC50 (nM)

Sorafenib Sunitinib Pazopanib

C-Kit 15 0.45 2.4

Flt-3 22 0.6 230

Nadexpresja u mięsakachMięsak NadekspresjaSarcoma synoviale PDGFR-B, c-KITFibrosarcoma/DFS protuberans PDGFR-B, VEGF (myxo), CD117Leiomyosarcoma PDGFR-B, VEGFMalignant fibrous histiocytoma VEGF, CD117Liposarcoma VEGF, CD117, PDGFR-B,

PIK3CA (myxoid/RC), TP53/NF-1(pleio)

Carcinosarcoma EGFR2, CD117, VEGFRhabdomyosarcoma PDGFR, IGF2, VEGF

1. Tamborini E et al. Clin Cancer Res 2004;10:938; 2. Kawauchi S et al. Oncology Reports 1999;6:959; 3. Barretina J et al. Nat Genet 2010;42:715; 4. Potti A et al. J Cancer Res Clin Oncol 2004;130:52; 5. Yoon SS et al. J Surg Res 2006;135:282; 6. Potti A et al. Anticancer Res 2004;24:333; 7. McArthur GA et al. J Clin Oncol 2005;23:866; 8. Palman C et al. Lab Invest 1992;66:108;

9. Yamamoto T et al. Anticancer Res 2003;23:4325; 10. Minniti CP et al. Cell Growth Diff 1995;6:263; 11. Blandford M et al. Pediatr Blood Cancer 2006;46:329

Jak działa Pazopanib

Badanie PALETTE Pacjenci lat ≥18, WHO 0-1 Progresja w ostatnich 6 miesięcach, lub

w ostatnich 12 miesięcach w leczeniu neo-adjuvantowym

Aż do 4 rzutów leczenia wcześniej Progresja lub nietolerancja do ADM Bez leczenia wczeszniejszego TKI

Tumour type Tumour subtype Number (%) of subjectsPlacebo (n=123)

Pazopanib (n=246)

Smooth muscle tumours Leiomyosarcoma (excluding skin) 49 (40) 109 (44)Tumours of uncertain differentiation

Synovial sarcoma 13 (11) 25 (10)Epithelioid sarcoma 5 (4) 7 (3)Alveolar soft part sarcoma 4 (3) 6 (2)Desmoplastic small round cell tumour 1 (<1) 3 (1)Clear cell sarcoma 2 (2) 1 (<1)Extra-renal rhabdoid tumour 0 1 (<1)Neoplasms with PEComa 0 1 (<1)

PNET/extraskeletal Ewing’s sarcoma 2 (2) 0Fibroblastic Myxofibrosarcoma 6 (5) 8 (3)

Solitary fibrous tumour 4 (3) 8 (3)Sclerosing epithelioid fibrosarcoma 0 3 (1)Adult fibrosarcoma 0 2 (<1)Low-grade fibromyxoid sarcoma/hyalinizing spindle cell tumour

0 1 (<1)

So-called fibrohistiocytic tumours

Undifferentiated pleomorphic sarcoma (pleomorphic MFH)

11 (9) 20 (8)

Undifferentiated pleomorphic sarcoma with giant cells (giant cell MFH)

0 1 (<1)

Undifferentiated sarcoma NOS

N/A  5 (4) 15 (6)

MPNST N/A 4 (3) 8 (3)Vascular tumours Angiosarcoma 3 (2) 3 (1)

Epithelioid haemangioendothelioma 0 1 (<1)Skeletal muscle tumours (rhabdomyosarcoma)

Embryonal (including spindle cell, botryoid, anaplastic)

1 (<1) 0

Alveolar rhabdomyosarcoma (including solid anaplastic)

1 (<1) 0

Adipocytic (liposarcoma) Dedifferentiated 0 1 (<1)Pericytic Malignant glomus tumour 1 (<1) 0Chondro-osseous tumours Extraskeletal osteosarcoma 1 (<1) 0Other N/A 10 (8) 22 (9)MFH, malignant fibrous histiocytoma; MPNST, malignant peripheral nerve sheath tumour; N/A, not applicable; NOS, not otherwise specified; PEComa, perivascular epithelioid cell differentiation; PNET, primitive neuroectodermal tumour

PALETTE

PALETTE

OS - Overall survival

Jak się stosuje pazopanib? Stosuje się lek godzinne przed posiłkiem

lub dwa godziny po posiłkiem Nie można kruszyć tabletki Biotransformacja przez izoenzym

CYP3A4 Nie stosować razem z chemioterapią Nie stosować u kobiet w ciąży (D) Tylko u pacjentów z ECOG 0 i 1

Powikłania 58% pacjentów wymagało przerwanie

leczenia 38% pacjentów wymagało zmiejszoną

dawkę 14% pacjentów wymagało odstawienia

leku

Hepatotoskyczność Co miesiąc trzeba monitorować parametry wątroby ALT 3xGGN do 8xGGN wymaga kontroli co tydzień ALT >8xGGN wymaga odstawienie włącza się jak ALT wróci do <2,5xGGN Kontrola co tydzień przez 8 tygodni Kiedy ALT wróci do >3xGGN, trzeba odstawić lek na stałe ALT >3xGGN + bilirubina >2xGGN wymaga odstawienie

na stałe Lepiej odstawić Simvastatynę Przy wstępnych podwyższonych parametrach wątroby,

trzeba zmniejszyć dawkę do 200 mg

Kardiotoksyczność Uwaga u pacjentów z QT>500 ms

Ryzyko Torsades de Pointes

Wymagany poziom elektrolitów w granicach normy EKG przy każdej wizycie ECHO serca wymagane przez rozpocięciem leczenia

Spadek EF >15 % przerwać leczenie, spadek EF >10% poniżej EF 50% przerwać leczenie

Dysfunkcja EF

PALETTE

Krwawienie Nie ma wypadków śmiertelnych z

powodu krwawienia u pacjentów z mięsakami

Najczęściej krwioplucie, krew z odbytu

Przetoka i perforacja Trzeba być świadomy o tym że

pazopanib może powodować perforacje i przetoki Ból brzucha może mieć poważną etiologie

Zakrzepenia Nie można stosować lek u pacjentów

którzy mieli zakrzepice/OZW <6 miesięcy

Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome Ból głowy, padaczka, ospałość,

dezorientacja, problem ze zwrokiem, inne problemy neurologiczne Potwierdza się rezonansem

Leczy się odstawienięm lekiem i kontrolą ciśnienie tętniczego

Może być śmiertelne

Nadciśnienie Tętnicze Wymagana ścisła kontrola RR Nadciśnienie tętnicze wymaga leczenie

farmakologicznego

Gojenie ran Trzeba odstawić pazopanib tydzień

przed operaacją i właczyć jak rana jest wygojona

Nefrotoksyczność Badanie białka moczu wymagane przed

rozpocięcia leczenia i w trakcie leczenia Kiedy >3 gramów białka w DZM, trzeba

odstawić pazopanib Klirens kreatyniny powinna być > 30

mL/min, ale poziom nie mjał istotny wpływ na farmokinetyke