Patomorfologia Immunologia w patologii (immunopatologia)€¦ · Autoimmunologiczne zapalenie jąder Zespół Reitera Zespół Goodpasture Miopatie zapalne Autoimmunologiczna małopłytkowość

1

Patomorfologia

wykład 3

prof dr hab. n. med. Andrzej Marszałek

Immunologia w patologii (immunopatologia)

podstawy chorób autoimmunologicznych skrobiawica sarkoidoza

Immunologia w patologii

•  Choroby o immunologicznym mechanizmie uszkodzenia tkanek.

•  Reakcje nadwrażliwości: –  typu I –  typu II –  typu III –  typu IV

odpowiedź immunologiczna

- bariery nabłonkowe -  komórki:

-  komórki dendrytyczne -  eozynofile -  neutrofile -  bazofile -  komórki tuczne -  makrofagi -  komórki NK -  komórki T NK

-  białka: -  np. składowe dopełniacza -  lektyny wiążące mannozę -  białko C-reaktywne -  α- i β-defensyny, catelina

-  receptory: -  TLR -  integryny -  transferazy lipidowe - „scavenger”

PAMPs – pathogen-associated molecular patterns PRR – pattern recognition receptors

2

odpowiedź nieswoista (rec Toll-like, TLR) -  makrofagi -  komórki dendrytycze -  neutrofile -  komórki nk -  komórki nabłonkowe -  śródbłonki

Toll/IL-1/IL-18

autofosforylacja IRAK (IL-R) ↓

dysocjacja MyD88 ↓

aktywacja TRAF-6 (TNF-R) ↓

aktywacja kaskady kinazy I-κB (alternatywnie aktywacja kaskady:

kinaza MAP → aktywacja AP-1)

Ø  TNF Ø  IL-1 Ø  IL-12 Ø  E-selektyny Ø  iNOS

3

Choroby z udziałem układu odpornościowego

•  reakcje nadwrażliwości •  choroby autoimmunizacyjne •  zespoły niedoborów immunologicznych •  skrobiawica

reakcje nadwrażliwości

nadwrażliwość typu I •  choroba jest spowodowana przez przeciwcia ła IgE

adsorbowane na komórkach tucznych lub granulocytach zasadochłonnych (bazofilach).

•  Gdy cząsteczki IgE wiążą się ze swoistym antygenem (alergenem), powoduje to: –  wydzielanie amin naczynioruchowych oraz innych mediatorów,

które mają wpływ na przepuszczalność naczyń,

–  skurcz mięśni gładkich w wielu narządach,

–  wydzielanie cytokin, które powodują napływ komórek nacieku zapalnego

nadwrażliwość typu I prototypowa choroba mechanizm zmiany patologiczne

- anafilaksja - alergie - astma oskrzelowa (atopowa)

produkcja IgE → gwałtowne wydzielenia amin naczynioruchowych i innych czynników z kom. tucznych; rekrutacja komórek nacieku zapalnego (faza późna)

- poszerzenie naczyń - obrzęk - skurcz mięśni gładkich - produkcja śluzu - zapalenie

nadwrażliwość typu II •  choroby „wywołane przez przeciwciała”

•  zmiany patologiczne wywołane są przeciwciałami humoralnymi, które wiążą się z antygenami na powierzchni tkanek lub na błonach komórkowych, powodując procesy patologiczne zwiększające podatność komórki na fagocytozę lub na lizę związaną z układem dopełniacza.

nadwrażliwość typu II prototypowa choroba mechanizm zmiany patologiczne

- autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna

-  zespół Goodpasture

produkcja IgG, IgM → opłaszczanie komórek/tkanek docelowych → fagocytoza lub liza komórek docelowych poprzez aktywację dopełniacza lub rec. Fc; rekrutacja leukocytów

- liza komórek - zapalenie

4

przykładowe choroby typu II nadwrażliwości

antygen mechanizm objawy

AI niedokrwistość hemolityczna

białka pow. ER (Rh) opsonizacja i fagocytoza

hemoliza niedokrwistość

AI plamica małopłytkowa

białka pow. płytek (gpIIb, integryny)

opsonizacja i fagocytoza

krwawienie

zesp. Goodpasture niekolagenowe białka BM (nerki i płuca)

zapalenie wywołane przez dopełniacz i Fc

krwotok do płuc zapalenie nerek

Ostra gorączka reumatyczna

Streptoccocus zapalenie i aktywacja makrofagów

zapalenie m. serca zapalenie stawów

miastenia rec. dla ACh blokowanie rec. nużliwość mięśni

ch. Graves-Basedowa rec. dla TSH pobudzenie rec. nadczynność tarczycy

cukrzyca insulinozależna

rec. dla insuliny hamowanie wiązania insuliny

hiperglikemia kwasica

niedokrwistość złośliwa czynnik wewnętrzny Spadek wchłaniania wit. B12

niedokrwistość

nadwrażliwość typu III •  „choroby kompleksów immunologicznych”;

•  przeciwciała wiążą się z antygenami tworząc kompleksy, które odkładają się w różnych naczyniach i powodują aktywację dopełniacza.

•  Kompleksy immunologiczne oraz fragmenty aktywowanego dopełniacza zwabiają także granulocyty obojętnochłonne (neutrofile) oraz monocyty.

•  Ostatecznie w chorobach kompleksów immunologicznych, aktywowany dopełniacz oraz enzymy i inne cząsteczki toksyczne (np. metabolity tlenu) wydzielane przez neutrofile powoduje uszkodzenie tkanek.

nadwrażliwość typu III prototypowa choroba mechanizm zmiany patologiczne

- SLE - reakcja Arthusa - niektóre GN - ostra choroba posurowicza

depozyty kompleksów antygen-przeciwciało → aktywacja dopełniacza → rekrutacja leukocytów poprzez składowe dopełniacza lub rec. Fc → wydzielanie enzymów i innych substancji

- martwica włóknikowata - zapalenie

nadwrażliwość typu IV

•  „nadwrażliwość typu późnego”

•  „nadwrażliwość typu komórkowego”

•  choroby te wywołane są odpowiedzią komórkową, w której przyczyną uszkodzenia komórek i tkanek są ostatecznie swoiste dla antygenu limfocyty T

nadwrażliwość typu IV prototypowa choroba mechanizm zmiany patologiczne

- gruźlica - odrzucanie przeszczepu - cukrzyca I typu - stwardnienie rozsiane - zapalenie skórne kontaktowe

aktywacja limfocytów T → i) uwalnianie cytokin i aktywacja makrofagów ii) cytotoksyczność związana z limfocytami T

- nacieki komórkowe wokół naczyń - obrzęk - zniszczenie komórek - ziarniniaki

choroby autoimmunologiczne

5

•  rzadkie (ok. 5%), z wyjątkiem •  RZS •  autoimmunologicznego zapalenia tarczycy

•  aktywacja limfocytów T lub B bez obecności zakażenia

•  niewielka „autoreaktywność” jest fizjologiczna

•  uogólnione zaburzenie w obrębie białka Fas lub jego receptora → zespoły demielinizacyjne po zakażeniu Campylobacter jejuni

•  autoreaktywne limfocyty B → produkcja przeciwciał anty gangliozydowi → zesp. Guillain-Barré

•  nadmierna aktywacja limfocytów T przez florę jelitową → zapalenia jelit (IBD)

choroby autoimmunologiczne Narządowo swoiste Narządowo nieswoiste

Zapalenie tarczycy Hashimoto SLE Autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna

Reumatoidalne zapalenie stawów

Stwardnienie rozsiane Zespół Sjögrena Autoimmunologiczne zapalenie jąder Zespół Reitera Zespół Goodpasture Miopatie zapalne Autoimmunologiczna małopłytkowość Twardzina uogólniona Cukrzyca insulino-zależna Guzkowe zapalenie tętnic Miastenia gravis Choroba Graves’a Pierwotna marskość żółciowa Autoimmunologiczne zapalenie wątroby Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Autoimmunologiczne zapalenie błony śluzowej żołądka

6

skrobiawica

7

skrobiawica (amyloidoza)

•  grupa chorób •  odkładanie w tkankach

nierozpuszczalnych złogów białkowych w postaci β-plików

•  złogi wykazują jabłkowo-zielone świecenie w mikroskopie polaryzacyjnym

amyloidozy i ich prekursory białko

amyloidu prekursor występ. typ zespoły

zajęte narządy

Aβ prekursor białka Aβ

miejscowe miejscowe

nabyta wrodzona

starzenie się; sporadyczna ch. Alzheimera angiopatia mózgowa (typ holenderski)

APrP białko prionu

miejscowe miejscowe

nabyta wrodzona

sporadyczna CJD, nowe warianty CJD rodzinna CJD, GSSD, FFI

ABri prekursor białka ABri

miejscowe uogólnione?

wrodzona

brytyjska wrodzona demencja

ACys cystatyna C

uogólnione

wrodzona

angiopatia mózgowa (typ islandzki)

Aβ2m β2-mikroglobulina

uogólnione

nabyta

przewlekła hemodializa

AL łańcuchy lekkie Ig

miejscowe uogólnione?

nabyta

amyloidoza pierwotna; towarzysząca szpiczakowi

8

amyloidozy i ich prekursory

AFib łańcuch α fibrynogenu A

uogólnione wrodzona nerki

AA osoczowy amyloid A

uogólnione

nabyta wtórna amyloidoza

ATTR transtyretyna

uogólnione uogólnione

wrodzona nabyta

rodzinna polineuropatia amyloidowa naczynia, serce (starcze)

AApoAI apolipoproteina AI

uogólnione

wrodzona

wątroba, nerki, serce

AApoAII apolipoproteina AI

uogólnione

wrodzona

nerki, serce

AGel gelsolina

uogólnione

wrodzona

wrodzona amyloidoza fińska

ALys lizozym

uogólnione

wrodzona

nerki, wątroba, śledziona

choroby płuc choroby obturacyjne: -  astma -  rozedma -  przewlekłe zapalnie oskrzeli -  rozstrzenia oskrzeli -  mukowiscydoza -  zapalenie oskrzelików

choroby restrykcyjne: -  zapalenia płuc -  otyłość -  kifoskolioza -  z. Guillaina-Barrego -  zaburzenia mięśniowo-nerwowe -  zaburzenia ostre (ARDS) -  pylice płuc -  sarkoidoza -  idopatyczne zwłóknienia płuc -  kolagenozy

-  SLE, ch. Wegenera, rzs, zesp. Goodpasture

-  histiocytoza Langerhansa -  eozynofilowe zapalenie płuc -  proteinoza płuc

sarkoidoza

9

Sarkoidoza (sarcoidosis) •  przyczyna ??? •  → aktywacja immunologicznej odpowiedzi komórkowej

(nabytej/wrodzonej/obu) na ograniczoną liczbę antygenów (także własnych)

•  przyczyna ??? 1.  zaburzenie odpowiedzi immunologicznej 2.  nieznana substancja toksyczna 3.  nieznany czynnik środowiskowy 4.  podłoże genetyczne lub wrodzone 5.  zakażenie lub bakteryjne wirusowe

•  choroba

–  wielonarządowa –  przewlekła, może wystąpić jako ostra i podostra –  okresy zaostrzenia i remisji mogą trwać latami

•  najczęściej zajętym narządem są płuca

•  często zmiany dotyczą także:

–  skóry –  oczu –  węzłów chłonnych

Sarkoidoza (sarcoidosis) Epidemiologia: •  20 /100.000 ( w niektórych częściach świata) •  W USA:

–  5/100,000 Białych –  40/100,000 Czarnych –  bardzo rzadka Chinach i Azji Południowo-Wschodniej

•  początek choroby 20 - 40 r.ż. •  rasa biała K:M 1:1 •  rasa czarna K:M 2:1

•  może wystąpić u obu płci każdej rasy •  grupa największego ryzyka → młoda Czarna kobieta

–  także pochodzenia: skandynawskiego, niemieckiego, irlandzkiego, lub portorykańskiego

Sarkoidoza (sarcoidosis) patogeneza: •  nagromadzenie nacieków jednojądrzastych i limfocytów TCD4+ •  TCD4+/TCD8+ ↑ ↑ od 5:1 do 15:1

(→ nieprawidłowa odpowiedź immunologiczna)

•  udział Limfocytów TH1 → IL-2, IFN-γ → napływ limfocytów i aktywacja makrofagów

•  lokalnie ↑ ↑ IL-8, TNF, MIP-1α

•  tworzenie ziarniniaków

•  anergia skórna (test tuberkulinowy, test na Candida)

•  Poliklonalna hipergammaglobulinemia

Sarkoidoza (sarcoidosis) klinika: •  50% pacjentów jest bezobjawowa •  zakres objawów jest bardzo szeroki •  początek choroby zwykle podstępny, ale mogą

występować objawy ostre •  nieprawidłowości na „rutynowym" rentgenogramie •  najczęstsze objawy z układu oddechowego:

–  kaszel, duszność, dyskomfort •  objawy z innych narządów zależne od występowania

w nich ziarniniaków

10

Sarkoidoza (sarcoidosis) objawy: •  najczęściej płucne

Sarkoidoza (sarcoidosis) objawy oczne:

–  25% pacjentów –  zaburzenia widzenia, ból, światłowstręt, suchość

–  przewlekłe zapalnie naczyniówki, zaćma, jaskra, ślepota

–  suche zapalenie rogówki –  obrzęk dna oka

Sarkoidoza (sarcoidosis) objawy: •  skóra

–  33% pacjentów – Często anergia skórna –  Zespół LOFGRENA: ostra triada

erythema nodosum, bolów stawowych oraz obustronna limfadenopatia wnęki płuc

Sarkoidoza (sarcoidosis) objawy: •  wątroba

–  33% pacjentów ma powiększoną wątrobę lub wykładniki zaburzeń biochemicznych

–  zwykle bezobjawowe –  także:

•  zastój żółci, •  włóknienie, •  marskość •  nadciśnienie wrotne •  zespół Buddy-Chiariego