Page 1
Patiënten in getallen: een verrassend perspectief
op de wiskunde
Natasha M. Maurits
Afdeling NeurologieBCN-NeuroImaging Center
Universitair Medisch Centrum Groningen
[email protected]
Nationale Wiskunde Dagen, 5-6 februari 2010
Page 2
?
Een bezoek aan de medisch specialist ….
Page 3
bloeddruk temperatuur lengte
Page 4
140/90 mmHg 1.72 m39.5 °C
bloeddruk temperatuur lengte
Page 5
140/90 mmHg 1.72 m39.5 °C
bloeddruk temperatuur lengte
Page 7
Hoe weet een arts dit nu?
Zijn de uitslagen normaal?
Wijzen de uitslagen op een bepaalde aandoening?
Page 8
College carroussel april 2009:
9 VWO-4 scholieren meten zenuwgeleidingssnelheid
snelheid temperatuur
49.2 m/s 30 C
53.4 m/s 30 C
60.7 m/s 31 C
57.8 m/s 32 C
51.0 m/s 30 C
65.1 m/s 32 C
52.9 m/s 29 C
58.0 m/s 33 C
47.8 m/s 28 C
Zijn dit normale waarden? Waarom wel? Waarom niet?
Page 9
Medisch technologische ontwikkelingen
DNA sequencinghoge resolutie MRImultikanaals EEG
Technische mogelijkheden nemen sneller toe dan de kennis erover
Van Maanen, NTvG 151:36, 2007
Page 10
Wiskunde op de afdeling Klinische Neurofysiologie
EEG: hersenactiviteit EMG: spier- en zenuwactiviteit
Duplex/TCD: bloedstroming
(3D) vaatechografie
spier- en zenuwechografie
(multikanaals) EEG
EMG
simultaan EEG-EMG-fMRI
rTMS
…
getallen
meten
analyseren
modelleren
diagnostiek?1
10001000000
…
Page 11
Helpen bij het stellen van een snelle en juiste diagnose
Moderne onderzoekstechnieken leveren getallen
Hoe nu van getallen naar diagnose?
Via ‘nuttige samenvattingen van de toestand van de patiënt’
→ Biomarkers
Wiskunde in de hedendaagse geneeskunde
Page 12
Nuttige biomarker?
• verwachte waarde in gezonden en patiënten bekend
• veranderingen in biomarker bij verschuiving van gezond naar ziek bekend
• specificiteit bekend
• betrouwbaar en herhaalbaar te meten
• meting niet te belastend voor patiënt
Page 13
Nuttige biomarker?
• verwachte waarde in gezonden en patiënten bekendNormaalwaarden nodig
• veranderingen in biomarker bij verschuiving van gezond naar ziek bekend
• specificiteit bekend
• betrouwbaar en herhaalbaar te meten
• meting niet te belastend voor patiënt
Page 14
Van getallen naar biomarker
Voorbeeld van één getal naar biomarker:
spierkracht bij kinderen
Voorbeeld van veel getallen naar biomarker:
spierechografie
Voorbeeld van veel getallen naar biomarker:
effecten veroudering op motoriek
Voorbeeld van heel veel getallen naar biomarker:
onderscheid tremoren
Page 15
Van getallen naar biomarker
Voorbeeld van één getal naar biomarker:
spierkracht bij kinderen
Voorbeeld van veel getallen naar biomarker:
spierechografie
Voorbeeld van veel getallen naar biomarker:
effecten veroudering op motoriek
Voorbeeld van heel veel getallen naar biomarker:
onderscheid tremoren
Hoe gebruik je hier wiskunde bij?
Page 16
Voorbeeld van één getal naar biomarker: spierkracht bij kinderen
Beenakker et al., Neuromusc. Disord. 11:441, 2001
Belangrijke vragen: hoe krijg je een representatieve steekproef?hoe zorg je voor betrouwbare resultaten?wat is nu normaal?
• meisjes° jongens
Leeftijd in maanden Gewicht in kg
Page 17
Voorbeeld van één getal naar biomarker: spierkracht bij kinderen
Beenakker et al., Neuromusc. Disord. 11:441, 2001
Belangrijke vragen: hoe krijg je een representatieve steekproef?hoe zorg je voor betrouwbare resultaten?wat is nu normaal?
• meisjes° jongens
Leeftijd in maanden Gewicht in kg
Beschrijvende statistiek
Page 18
Voorbeeld van veel getallen naar biomarker: spierechografie
Page 19
Normale spier Spierziekte Zenuwziekte
28 jaar 51 jaar: myositis 68 jaar: ALS
1 plaatje bestaat uit miljoenen getallen: datareductie nodig!
Hoe vat je ‘witheid’ en ‘vlekkerigheid’ in 1 getal samen?
Spierechografie: gezond en ziek
Page 20
Op kleur genormaliseerd beeld
Uitwerking
Page 21
Op kleur genormaliseerd beeld
Uitwerking
Page 22
grijswaarde = gem. pixelwaarde = 105.30
Oppervlak = 3.56 cm2Op kleur genormaliseerd beeld
Uitwerking
Page 23
grijswaarde = gem. pixelwaarde = 105.30
Oppervlak = 3.56 cm2Op kleur genormaliseerd beeld
Automatisch tellen witte oppervlak: pixel waarde > 170: 0.28 cm2
White-area index: 0.28/3.56=0.08
Uitwerking
Page 24
Sobel filter
grijswaarde = gem. pixelwaarde = 105.30
Oppervlak = 3.56 cm2Op kleur genormaliseerd beeld
Automatisch tellen witte oppervlak: pixel waarde > 170: 0.28 cm2
White-area index: 0.28/3.56=0.08
Uitwerking
Page 25
Sobel filter
grijswaarde = gem. pixelwaarde = 105.30
Oppervlak = 3.56 cm2Op kleur genormaliseerd beeld
Automatisch tellen witte oppervlak: pixel waarde > 170: 0.28 cm2
White-area index: 0.28/3.56=0.08
Uitwerking
Page 26
Sobel filter
grijswaarde = gem. pixelwaarde = 105.30
Oppervlak = 3.56 cm2Op kleur genormaliseerd beeld
Automatisch tellen witte oppervlak: pixel waarde > 170: 0.28 cm2
White-area index: 0.28/3.56=0.08
Automatisch tellen # witte gebiedjes met pixel waarde > 197: 35 gebiedenInhomogeniteits index: 35/3.56=9.83
Uitwerking
Page 27
grijswaarde = gem. pixelwaarde = 105.30
Oppervlak = 3.56 cm2Op kleur genormaliseerd beeld
Automatisch tellen witte oppervlak: pixel waarde > 170: 0.28 cm2
White-area index: 0.28/3.56 = 0.08
Automatisch tellen # witte gebiedjes met pixel waarde > 197: 35 gebiedenInhomogeniteits index: 35/3.56 = 9.83
Uitwerking
Page 28
Deviation from normal inhomogeneity index (stand. dev.)
86420-2-4
Dev
iatio
n fr
om
nor
ma
l de
nsity
(st
and
. dev
.)6
5
4
3
2
1
0
-1
neuropathic biceps
myopathic biceps
Nuttige biomarker?
o.a. specificiteit & sensitiviteit
% normaal in gezonden% afwijkend in patienten
Page 29
Deviation from normal inhomogeneity index (stand. dev.)
86420-2-4
Dev
iatio
n fr
om
nor
ma
l de
nsity
(st
and
. dev
.)6
5
4
3
2
1
0
-1
neuropathic biceps
myopathic biceps
Nuttige biomarker?
o.a. specificiteit & sensitiviteit
% normaal in gezonden% afwijkend in patienten
Beschrijvende statistiekFilters
Page 30
Voorbeeld van veel getallen naar biomarker: effecten veroudering op motoriek
40 cirkels in elke richting, 200 datapunten per cirkel
Page 31
Hoe vat je de kinematische gegevens samen in 1 getal?
doel
cursor
X
Y
feitelijke beweging
X: verplaatsing in flexie-extensie richtingY: verplaatsing in radiaal-ulnair richting
voorgeschreven beweging
hoek
Page 32
Afgeleide = RC raaklijn aan kromme = t
f
f(t)
Hoeksnelheid is afgeleide van hoekpositie = verandering in hoek per verstreken tijd
Standaard deviatie van hoeksnelheid = maat voor snelheidsvariabiliteit
Idem voor positie en fout
Page 33
Afgeleide = RC raaklijn aan kromme = t
f
f(t)
DifferentiaalrekeningBeschrijvende statistiek
Hoeksnelheid is afgeleide van hoekpositie = verandering in hoek per verstreken tijd
Standaard deviatie van hoeksnelheid = maat voor snelheidsvariabiliteit
Idem voor positie en fout
Page 34
jong oud
positie
snelheid
fout
jong oud
sens/spec 69%
sens/spec 75%
Nuttige biomarker?
o.a. specificiteit & sensitiviteit
variabiliteit
Page 35
Voorbeeld van heel veel getallen naar biomarker: onderscheid tremoren
Meneer S, 59 jaar
Trilt vanaf zijn 30e jaar bij uitstrekken, niet in rust
De tremor komt in de familie voor
Page 36
tremor type meest aanwezig tijdens
frequentie (Hz) effect van gewicht (ant)agonist spieractivatie
versterkt fysiologisch houding 5-12 lagere frequentie synchroon
essentieel houding 4-12 geen variabel
Parkinson rust 4-7 geen alternerend
orthostatisch staan 13-18 geen synchroon
psychogeen variabel variabel, typisch 4-7 lagere amplitude synchroon
Wat voor tremor is dit?Classificatie van tremoren
Page 37
tremor type meest aanwezig tijdens
frequentie (Hz) effect van gewicht (ant)agonist spieractivatie
versterkt fysiologisch houding 5-12 lagere frequentie synchroon
essentieel houding 4-12 geen variabel
Parkinson rust 4-7 geen alternerend
orthostatisch staan 13-18 geen synchroon
psychogeen variabel variabel, typisch 4-7 lagere amplitude synchroon
Wat voor tremor is dit?Classificatie van tremoren
Getallen! Wiskunde behulpzaam bij diagnostiek?
Page 38
biceps
triceps
Meten met behulp van oppervlakte electromyografie
Spieraanspanning tijdens top-neus test
Page 39
Hoe bepaal je uit het EMG signaal met welke frequentie je te maken hebt?
tremor type meest aanwezig tijdens
frequentie (Hz) effect van gewicht (ant)agonist spieractivatie
versterkt fysiologisch houding 5-12 lagere frequentie synchroon
essentieel houding 4-12 geen variabel
Parkinson rust 4-7 geen alternerend
orthostatisch staan 13-18 geen synchroon
psychogeen variabel variabel, typisch 4-7 lagere amplitude synchroon
Page 40
Hoe bepaal je uit het EMG signaal met welke frequentie je te maken hebt?
tremor type meest aanwezig tijdens
frequentie (Hz) effect van gewicht (ant)agonist spieractivatie
versterkt fysiologisch houding 5-12 lagere frequentie synchroon
essentieel houding 4-12 geen variabel
Parkinson rust 4-7 geen alternerend
orthostatisch staan 13-18 geen synchroon
psychogeen variabel variabel, typisch 4-7 lagere amplitude synchroon
Van het tijds naar het frequentiedomein: spectraal/Fourier analyse
Page 41
Spectraal analyse
Gebaseerd op decompositie van signaal in (co)sinussen van verschillende frequenties
3
Page 42
Tijdsdomein (signaal) Frequentie domein (spectrum)
Vierkante golf
sinus
http://www.ztecinstruments.com/feature-focus/fft
Spectraal analyse
Page 43
EMG tijdens top-neus test Spectrum (FFT) van EMG
Page 44
EMG tijdens top-neus test Spectrum (FFT) van EMG
piekfrequentie = 6.8 Hz
Page 45
EMG tijdens top-neus test Spectrum (FFT) van EMG
piekfrequentie = 6.8 Hz
tremor type meest aanwezig tijdens
frequentie (Hz) effect van gewicht (ant)agonist spieractivatie
versterkt fysiologisch houding 5-12 lagere frequentie synchroon
essentieel houding 4-12 geen variabel
Parkinson rust 4-7 geen alternerend
orthostatisch staan 13-18 geen synchroon
psychogeen variabel variabel, typisch 4-7 lagere amplitude synchroon
Page 46
FCMTE: irregulair, 8 – 20 Hz, EMG-bursts < 50 ms
ET: regulair, 5 – 7 Hz, EMG-bursts > 50 ms
Wetenschappelijk onderzoek: wat als de tremoren overlappen in frequentie en klinisch is er geen
onderscheid?
Page 47
1. Achtergrondinformatie: FCMTE corticale origine, ET wrs. niet
2. Onderzoek verband tussen corticale hersenactiviteit en spieractiviteit
3. EEG back-averaging?EEG-EMG coherentie?
Kunnen ET en FCMTE ook nog van elkaar onderscheiden worden op basis van een
tremorregistratie?
Page 48
EEG backaveraging
EMG van FCMTE patient
Coherentie analyse
tijd
EEG
EMG
Page 49
Coherentie
• Lineair verband tussen twee signalen x en y
• 0 = geen koppeling; 1 = identiek signaal
• Coherentie duidt op functioneel verband
kruisspectrum
autospectra
Page 50
Coherentie
• Lineair verband tussen twee signalen x en y
• 0 = geen koppeling; 1 = identiek signaal
• Coherentie duidt op functioneel verband
kruisspectrum
autospectra
22
22
2
yyxx
yyxx
ss
sr
ii
ii
yyxx
xy
Vgl Pearson correlatiecoefficient
coherentie = correlatie in het frequentie domein
Page 51
EEG-EMG coherentie
Ext
FDI
Motorcortex, C3
R hand - C3
R pols ext - C3
Page 52
EMG-EMG coherentie
Ext
FDI
vinger – pols buiger
Motorcortex, C3
R vinger - C3
R pols buiger - C3
Page 53
Meting
Multi-kanaals EEG
EMG rechts• polsbuigers• vingerspier
Hand uitstrekken
Page 54
0.00
0.05
0.10
0.15
0.20
0.25
0.30
0.35
0.40
0.45
0.50
0 5 10 15 20 25 30 35
0.00
0.05
0.10
0.15
0.20
0.25
0.30
0.35
0.40
0.45
0.50
0 5 10 15 20 25 30 35
Corticomusculair Intermusculair
FCMTE - ET - gezonden
coherentie coherentie
frequentie frequentie
Uitwerking
hersenen - spier spier - spier
Page 55
Onderscheid FCMTE en ET o.b.v spier-spier coherentie
4 – 8 Hz band
8 – 30 Hz band
Gem. coh.
Gem. coh.
FCMTE 0.117 0.159
ET 0.084 0.011
control 0.012 0.016
4- 8 Hz: FCMTE en ET > controle
8- 30 Hz: FCMTE > ET en controle
Klinische waarde
Page 56
Samenvatting
Patienten in getallen: wiskunde in de KNF praktijk
Voorbeeld 1: spierkracht
Statistiek
Voorbeeld 2: spierechografie
Statistiek & signaalanalyse (filteren)
Voorbeeld 3: motoriek bij veroudering
Differentiaalrekening & statistiek
Voorbeeld 4: onderscheid tremoren
Signaalanalyse (Fourier- & coherentieanalyse)