Pathophysiologie - Startseite: Uniklinik Essen · Pathophysiologie Bilirubin, Porphyrien Cholestase, Ikterus Hepatitis, Karzinome Privatdozent Dr. Ulrich Treichel Zentrum für Innere

PathophysiologieBilirubin, PorphyrienCholestase, Ikterus

Hepatitis, Karzinome

Privatdozent Dr. Ulrich TreichelZentrum für Innere Medizin

Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie

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Leber

Funktionen:

�Proteinsynthese

�Fett- und Zuckerstoffwechselregulation

�Metabolismus und Stoffelimination

Pathophysiologie: Cholestase

Begriffe• Cholestase = Gallestau

• Ikterus = klinisches Symptom

• Labormarker („Leberwerte“) der Cholestase = – gamma-GT

– Alkalische Phosphatase

– Bilirubin

Funktionsdiagnostik der Leber

Laborindikatoren der Funktion:

�Blutzucker / Cholesterin = Metabolismus

�Albumin / Gerinnungsfaktoren = Synthese

�Bilirubin / gamma-Globulin = Elimination

�Bilirubin = Exkretion

Bilirubin - Metabolismus

�Bilirubin = 90 % Hämoglobin, 250 mg/d

�Bilirubin = konjugiert/unkonjugiert

(= direkt/indirekt)

�Bilirubin = „enterohepatischer Kreislauf“

�Bilirubin = Albuminbindung

Gamma-GT - Grundlagen

Grundlagen• Leberzell vs Epithelzellorganisation

Hepatozyten

Epithelzellen

Gallekanalikuli

Cholestase

�Ursachen

1. Fehlende Konjugation (Medikamente)

2. Fehlender Metabolismus (Zirrhose)

3. Abflußbehinderung (Gallensteine, Tumor)

Bilirubinerhöhung = Hyperbilirubinämie

�Prähepatisch• unkonjugiert

�Intrahepatisch• konjugiert

• unkonjugiert

�posthepatisch

Sichtbarer Ikterus ab ca 2,5 mg/dl Serum

Karzinom der papilla Vateri

Posthepatischer Ikterus

Intrahepatische Metastasen

Posthepatischer Ikterus

Cholestase ���� Hyperbilirubinämie

posthepatischintrahepatischprähepatisch

pathologischnormalnormalSono/CT

erhöhterhöhtnormalgGT/alk. Phos

normal/erhöhtnormal/erhöhterhöhtindirektes Bilirubin

normal/erhöhtnormal/erhöhtnormaldirektes

Bilirubin

Bilirubinerhöhung

�prähepatisch = Hämolyse

�intrahepatisch�konjugiert = Aufnahme (Meulengracht), Zirrhose

�unkonjugiert = genetisch (Crigler-Najjar), Medikamente

�posthepatisch = Abflußstörung

merke:

Cholestase (Bilirubin + gamma-GT) vs Gallenwegserweiterung

Erhöhte Gamma-GT Aktivität mit Bezug zur Leber

• Akute Hepatitis (Chronifizierung ?)

• Chronische Hepatitis (additive Faktoren/Zirrhose?)

• Alkoholhepatitis

• Zirrhose

• Fettleber

• Extrahepatische Cholestase (besser als AlkPhos !)

• intrahepatische Cholestase (Enzyminduktion)

• Lebermetastasen

• Vaskuläre Lebererkrankungen

Stoffwechsel, Porphyrien

• Stoffwechsel– Lipide

– Kohlenhydrate

– Eiweiß

– Porphyrine

Porphyrinsynthese

• Succinyl-CoA + Glycin• Alpha-Aminolävulinsäure• Porphobilinogen• Uroprophyrinogen• Uroporphyrine (I und III)• Koproporphyrine• Protoporphyrine• HÄM

Alpha-Aminolävulinsäure-Synthase

Uroprophyrinogencosyntase

Uroporphyrinogendecarboxlyase

KoproprophyrinogenoxidaseProtoprophyrinogenoxidase

Ferrochelatase

Porphyrien

• Erythropoetische Porphyrie(kongenital)

• Hepatische Protoprophyrie• Bleiintoxikation• Akute intermittierende Porphyrie• Porphyria variegata• Chronisch hepatische Porphyrie

(latent)• Porphyria cutanea tarda• ...

Alles erhöht

variabel

ALS, Uroporphyrinogen

KoproprophyrinogeneProtoprophyrinogene

Porphyrien = Störungen der Hämsynthese

• Erythropoetische Porphyrien(genetisch, auf die Erythrozyten bezogen)

• Hepatische Porporphyrien(erworben, auf die Leberzelle bezogen, p450 abhängig)

Porphyrien - Photodermatose

• Erythropoetische Porphyrien– Kongenitale erythropoetische Porphyrie– Erythropoetische Protoporphyrie

• Hepatische Porporphyrien– akute intermittierende Porphyrie– Porphyria variegata– Hereditäre Koproporphyrie– Prophyria cutanea tarda

ja

nein

ja

ja

ja

nein

Porphyrien - Diagnostik

• delta-Aminolävulinsäure

• Gesamt-Porphyrine

• Bestimmung im 24h- Urin (Stuhl)

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����

FibroseFibrose

ZirrhoseZirrhose KarzinomKarzinom

gesundgesund

Hepatitis

HBV/HDV

alpha1-Antitrypsin-Mangel

AutoimmuneHepatitis

Medikamente

Alkohol

HCV

M. Wilson

NASH

Hämochromatose

Primär biliäreZirrhose

Ursachen der chronischen Hepatitis

Pathogenese der chronischen Virushepatitis

Virusfaktoren– extrem hohe Virämie

– escape-Mutanten

– organspezifischer Zellschaden

– Virusintegration in das Wirtsgenom

Wirtsfaktoren– reduzierte

Interferonproduktion

– T-Zellanergie, v.a. cytotoxische T-Lymphozyten

– genetische / immungenetische Prädisposition

+

Stadium Klinisch Laborwerte Virologie

Inaktiv Asymptomatisch Normal Virusantikörper

Trägerstatus Asymptomatisch Normal VirusantikörperVirusantigenwenig Virus-DNA/-RNA

Hepatitisch Krank Pathologisch VirusantikörperVirusantigenmäßig Virus-DNA/-RNA

Immun-tolerant

Asymptomatischoder krank

Geringpathologischoder normal

VirusantikörperVirusantigenmassiv Virus-DNA/-RNA

Stadien einer Virusinfektion der Leber

Autoimmune Hepatitis und Begleiterkrankungen

• Überlappungssyndrome mit– primär biliäre Zirrhose

– primär sklerosierender Cholangitis

• Assoziationen mit anderen Autoimmunerkrankungen– Rheuma, LE, Sharp

– Endokrinopathien (Schilddrüse)

– Enteropathien (IBD, Sprue)

– etc.

LKM-Antikörper, Typen und klinische Assoziationen

kD Spezifität Diagnose

LKM-1LKM-1

5050

P450 II D6P450 II D6

AIHHCV +

LKM-2LKM-2LKM-2

505257

P450 II C9P450 IA2P450 II C

Medikamenten-induzierteHepatitis

LKM-3 55 UDP-GT HDV +

AutoimmunkrankheitenLektionen von Phänomenen

• Autoantikörper = Autoantigene• Genetik = Immungenetik• Zellbiologie = zelluläre Mechanismen• Tiermodelle = z.B. Zytokininteraktionen

Tiermodelle chronisch entzündlicher DarmerkrankungenModell Mukosa Extra-

intestinalT-Zelltyp

HLA-B27 Ulzera ja ?

Il-2 Ulzera ja Th1

Il-10 transmural nein ?

CD45high transmural ja Th1

TCR Ulzera nein ?

T-Zell vermittelte AutoimmunerkrankungenBlutgefäß

Darmwand

Darmlumen

B

APC

IgGIgM

T

Darminhalt:- Nahrung- Gallensäuren- Bakterien- Enzyme- Stoffwechselprodukte

Zytokinnetzwerk

Th2 Th1

AutoimmunkrankheitenLektionen von Phänomenen

• Empirische Therapie– Immunsuppressiva

• spezifische Therapie – anti-Zytokin Antikörper

Nicht-alkoholische Steatohepatitis

• möglicherweise häufiger als derzeit diagnostiziert

• Progression zur Leberzirrhose !

• Pathogenese:– Genetik (Insulinresistenz, HFE-Gen ?)

– mikrosomale Aktivität: p-450 Defizienz, 520 bp-Deletion ?

– bakterielle Fehlbesiedlung des Darmes ?

– TNF-alpha durch Endotoxikämie?

– multiple, additive Faktoren ?

Primäre und sekundäre Lebertumore

Hepatozelluläres Ca - RisikoMorbus Wilson < 5 %PBC < 5 %Alkohol 27 %Hämochromatose 35 %HBV/HDV 50 %HCV 55 %

keine Lebererkrankung < 1%chronische Hepatitis 5 %Zirrhose 50 %

Hepatozelluläres CaChronische Lebererkrankung

Risikofaktoren:Nekrose, Entzündung, Regeneration, Mitose, DNA-repairKofaktoren:Alkohol, Aflatoxine, AndrogeneVirusinfektion:Replikation, GenexpressionGenetik:Onkogene, Tumorsuppressorgene,

Mutationsreparaturgene

Rationelle allgemeine und spezielle Labordiagnostik

• Tumormarker:AFP (alpha1-Fetoprotein)

• im Serum (plus 1/2-jährliche US-Untersuchung) bei Risikopatienten

• reduziert HCC-Morbidität um 80 %• Ohne Tumornachweis bei akutem Leberversagen erhöht

Ca19/9• Marker des cholangiozellulären Karzinoms• ohne Tumornachweis bei Cholestase erhöht