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MEETING SUPPLEMENT
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臍帶血在治療非血液疾病的應用
現職:
美國加州大學戴維斯分校
幹細胞與再生醫學研究所所長
美國加州大學戴維斯分校幹細胞與再生醫學的研究
團隊目前有135位研究員,從事基礎醫學、轉譯醫學及臨
床醫學的研究。
Dr. Jan A. Nolta Ph.D.
幹細胞的特性具有自我更新能力,可自行複製,也
可進行分化,我們致力於研究兩種類型的幹細胞:第一類
是成體幹細胞,例如:骨髓,脂肪和臍帶血中的造血和間
研究團隊專注於幹細胞在體內(in vivo)的作用,以便
用於治療。利用免疫缺失老鼠(SCID mice)來觀察幹細胞
修補組織的機制是目前最佳的研究模式。因為老鼠體內活
化幹細胞的細胞激素、趨化激素和發炎調控因子跟人類是
相同的。研究設計是將人類幹細胞注入老鼠尾巴靜脈,以
了解幹細胞如何透過循環系統抵達受傷的組織,並觀察其
後續作用。
值得注意的是,將人類臍帶血中的CD34+細胞,經
由靜脈注射移植到帶有視網膜色素層的上皮細胞受損的免
疫缺失老鼠,幹細胞如我們預期會受到特定激素調控,經
由血液系統移動到受損位置修補(圖一)。另外,將含有人
類幹細胞的老鼠肝細胞切片後,以螢光原位雜交法(FISH)
觀察,雖有少部份的人類幹細胞與老鼠細胞會融合,但肝
細胞修護可由人類幹細胞分化而完成。
研究顯示:藉由人體幹細胞移植至多種動物的臨
床試驗的成功,希望未來能將這些臨床試驗的結
果運用在人體的治療上。
幹細胞研究範疇包括:
.肝臟修護,再生與生物工程
.周邊動脈血管疾病
.視力退化或全盲
.肺病、肺部修補及再生
.嚴重潰瘍、皮膚燒燙傷修護
.骨骼修復、骨質疏鬆、軟骨再生研究
.心臟病、心肌梗塞與中風
.神經退化疾病,如帕金森氏症、亨丁頓氏舞蹈症、
阿茲海默症與漸凍人等
.神經發育失調疾病,如自閉症、X染色體脆折症
等疾病
.腎臟修復與再生
.膀胱的修補與生物工程
.血液與自體免疫疾病,如硬皮症與多發性硬化症
.以基因修飾過的幹細胞進行愛滋病治療
.聽力、內耳纖毛修補
.癌症治療:腫瘤幹細胞、細胞免疫療法
葉幹細胞;第二類是多能性幹細胞,例如:胚胎幹細胞株
系(H9)和誘導式多能性幹細胞(iPSC)。我們研究的目的是
想要了解這些幹細胞在人體內的作用是什麼。
圖一:Human cells engrafted into the pigment epithelial layer of the mouse retina.
STEM CELL DISCOVERY
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研究團隊利用免疫缺失的老鼠,將其股動脈血管進
行結紮,阻斷血液流進腿部和腳部,再將標有螢光物質的
人類幹細胞連接奈米鐵微粒,透過胞飲作用(pinocytosis)
進入到老鼠體內,以X光和螢光影像定時的追蹤。
研究結果顯示,從老鼠尾巴靜脈注射人類幹細胞,
12小時內可抵達受傷缺血位置(圖二),48小時內可進入傷
口組織,7天後更可發現明顯療效,也就是恢復老鼠下肢
的血流量,顯示幹細胞不只強化血管,也可增加血管口
徑,使血流能順利到達缺血的組織(圖三),這項研究報告
並已發表於國際期刊“Blood”(Capoccia et al. 2009)。
幹細胞可經由血液移動到受損位置,特別是血流
量少的地方,像是發炎或缺氧的位置。而糖尿病
患常出現四肢血液循環不良的問題,我們可以利
用幹細胞特性,研究是否可以治療此項症狀。
雖然研究人員對於幹細胞作用機制尚未完全明瞭,
但由於效果顯著,該團隊正準備進行人體臨床試驗,相關
研究報告已提交美國食品藥物管理局(FDA)審查。這項研
究的對象是21位患有末期的周邊動脈血管疾病(PAD),傳
統治療只有截肢一途,但經過幹細胞治療,追蹤一年後發
現,百分之九十的患者周邊血管的血流恢復正常而免於截
肢,目前這項研究將進入人體臨床試驗第三期。
加州大學戴維斯分校的獸醫學院甚至為一些名貴的
賽馬進行幹細胞治療,並擁有馬匹的臍帶血銀行,因為這
些名貴賽馬主人認為這是保護馬匹在受傷時最有效的保
障,因此賽馬出生時就儲存臍帶血。
研究團隊同時發現從馬或人的骨髓裡分離出的間葉
幹細胞,可在體外培養皿分化成骨骼組織,加上特殊陶瓷
或氫氧磷灰石(hydroxyapatite)載體,再放回受傷的骨骼部
位,加速復原療效,骨科醫師已證實此項臨床試驗已執行
若干年。
2003年,諾塔博士發表的一篇報告指出:將人
類臍帶血幹細胞注入肝臟受傷的老鼠,幹細胞會直入
老鼠肝臟,取代原有的肝細胞並恢復分泌人類血清白
蛋白(albumin)的功能,之後並進一步以帶有螢光基因
(luciferase reporter gene)的幹細胞,其表現的螢光來觀察
幹細胞對肝臟的修護機制(圖四)。
骨髓中間葉幹細胞的治療效果在馬、老鼠身上亦
獲得證實,治療範圍包括骨骼、肝臟等,治療腦
部病變是終極目標。
圖二:Progress of intravenous infusion of human stem cells at time of 0, 12 and 48 hours
圖三:Transplantation of human stem cells augments the recovery of blood fl ow to damaged tissue 圖四:The collaboration by using human adult and embryonic
stem cells
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諾塔博士也嘗試在不同組織上進行幹細胞治療研
究,對研究團隊來說,腦部是最終的探索目標,因腦部有
血腦障壁(Blood Brain Barrier)的保護,使得透過靜脈注射
的幹細胞不容易進入腦部,因此諾塔博士直接將臍帶血和
成體的間葉幹細胞注射到腦部或脊髓,發現間葉幹細胞會
沿著血管外移動,植入到受損的腦細胞中,並藉由分泌特
定因子修補神經元,重建神經突觸(Synapse)(圖六)。
研究團隊同時使用基因治療和細胞治療的方式,在
患有重度黏多醣症(MPS-7)的老鼠身上,注入人體的間葉
幹細胞,結果也證實在受損的肝細胞中,可產生因基因缺
陷所缺乏的 β葡萄糖醛酸 (beta glucuronidase) (圖五)。酉每
將臍帶血內的細胞誘導成多能性幹細胞是細胞修
復的有效工具。臍帶血的幹細胞沒有受到污染或
破壞,需要妥善保存。
由於成體幹細胞有其限制,不像胚胎幹細胞可分化
成所有組織,所以多能性幹細胞和誘導式多能性幹細胞
(induced pluripotent stem cells - iPSC),可以成為實際細
胞修復的有效工具。
誘導式多能性幹細胞是日本Yamanaka教授於2006
首先發現,至今仍是新興研究領域。
誘導式多能性幹細胞是由臍帶血細胞或週邊組織細
胞,藉由四個因子:Oct4,Sox2,Klf4,c-Myc所誘導
而來(圖七),如同胚胎幹細胞作用,可直接分化成各種組
織,包括神經等。自閉症或其他神經發育方面的神經病
變,可藉由誘導式多能性幹細胞重建神經細胞 ,來作進
一步治療(圖八)。
skin fibroblasts-From the patient
Induced pluripotent stem cells Differentiated to neural precursor cells
Reprogrammed human neurons in culture
圖五:MSC delivering a protein product throught the liver tissue
圖六:MSC can migrate rapidly to damaged neuron cells and secrete factors to repair them.
圖七:iPSC has the potential to directly generate all tissues
圖八:Stem cell reserach provides us with the necessary models