parkinson Disease

bintank's blog | parkinson diseaseCopyright bintank [email protected]://bintank.student.umm.ac.id/2010/08/25/parkinson-disease/

parkinson disease

Parkinson Disease (PD) merupakan suatu kelainan neurologi yang bersifat kronikprogresif, ditandai dengan adanya kelainan dari segi fungsi motorik dannon-motorik dalam berbagai derajat (kronik progresif movement disorder).(1,2)

ecara neuropatologi Parkinson disease ditandai oleh berkurangnya neuromelaninyang mengandung neuron dopaminergik di substansia nigra pars kompakta,dengan terdapatnya eosinofil, intracytoplasmik, inklusi protein, yang disebutsebagai “Lewy bodies”. Sel-sel yang masih ada akan tampak menciut danbervakuola.(2)

Dalam sejarah terdahulu, Parkinson disease (PD) didefinisikan sebagai kelainanneurologi yang diyakini lebih mengenai fungsi motorik. Namun pada saat ini, sesuai dengan perkembangan ilmu pengetahuan, PD lebih dikaitkan pada terdapatnyadefisit fungsi kognitif, dimana demensia merupakan defisit kognitif yang palingsering dijumpai.(2)

Hingga saat ini diagnosis dari PD didasarkan pada kriteria klinik, karena belumadanya test definitif dalam menegakkan diagnosis PD. Resting tremor, bradikinesia, rigidity, dan postural instability secara umum merupakan tanda-tandapokok dari PD dan merupakan suatu disfungsi motorik.(1,2) Adanya tanda – tandaspesifik tersebut diatas merupakan hal yang dapat membedakan PD denganparkinsonian disorder (parkinsonism).(1)

Kriteria klinik lain pada PD termasuk gejala motorik sekunder; seperti hypomimia, disartria, disfagia, sialorhoea, mikrografia, shuffling gait, festination, freezing.distonia, glabela reflek. Gejala non-motorik; disfungsi otonom, defisit kognitif danneurobehavioral, gangguan tidur, abnormalitas dari fungsi sensorik sepertianosmia, parestesia dan nyeri.(1, 2)

Ketiadaan resting tremor, sikap/cara berjalan yang terganggu, instabilitas postural,demensia, halusinasi dan adanya gangguan fungsi otonom, oftalmoparesis, ataxia

page 1 / 23


dan gejala atypical lainnya, disertai respon terhadap levodopa yang tidak baik dantidak memuaskan, memberi kesan diagnosis lain diluar PD.(1)

Pengertian secara cermat, tepat dan luas dalam terhadap manifestasi klinis PDmerupakan hal yang mendasar dalam menegakkan diagnosis. Mutasi genetik atauvariannya, abnormalitas dalam neuroimaging dan tes lainnya merupakanbiomarker potensial dalam mengembangkan diagnosis dan mengidentifikasi resikoyang dialami pasien.(1)

Medikasi yang ada saat ini, hanya mengobati gejala yang timbul dan gagal untukmenghentikan kematian sel-sel neuron dopaminergik. Halangan terbesar dalampengembangan terapi neuroprotektif adalah keterbatasan dalam memahamiproses penyakit yang berperan dalam kematian neuron dopaminergik. Sementaraetiologi dari kematian neuron dopaminergik masih sukar untuk dipahami.Kombinasi dari kerentanan genetic dan faktor lingkungan, tampaknya memiliki peranan yang penting.(2)

SEJARAH

Pada tahun 1817, dalam tulisannya yang berupa buku kecil “An essay on theshaking palsy”, James Parkinson untuk pertama kalinya mendeskripsikan gejala –gejala klinik dari suatu sindrom, yang pada nantinya sindrom tersebut dinamakansesuai dengan namanya sendiri. Pada saat itu dia berhasil mengidentifikasi 6 (enam) kasus, dimana 3 diantara kasus tersebut diperiksa sendiri olehnya, dan 3lainnya hanya melalui observasi di kota London. James Parkinson sendirimenggunakan istilah “paralisis agitans”, yang oleh Charcot pada abad ke 19menjulukinya sebagai “maladie de Parkinson” atau “Parkinson’s Disease” (PD).Charcot juga berhasil mengenali bentuk non-tremor dari PD dan secara benarmengemukakan bahwa kelambanan gerakan harus dibedakan dari kelemahan atau“pengurangan kekuatan otot”.(1)

Lebih dari 100 tahun kemudian (1919), setelah deskripsi yang dikemukakan oleh Parkinson, sebelum diketahui bahwa pasien dengan PD kehilangan sel-sel disubstansia nigra, dan 140 tahun (1957) sebelum dopamine diketemukan sebagaiputative neurotransmitter oleh Carlsson dan koleganya di Lund, Swedia. Penemuanoleh Ehringer dan Hornykiewicz pada tahun 1960 yang menyatakan bahwa

page 2 / 23


konsentrasi dopamine menurun secara tajam di striatum pasien dengan PD. Haltersebut merintiskan jalan pada dilakukannya percobaan pertama penggunaanlevodopa pada pasien dengan PD. Penggunaan levodopa tersebut kemudianmengantarkan Carlsson mendapatkan “Nobel Prize in Medicine” pada tahun 2000.(1)

Kemampuan levodopa secara injeksi dalam memperbaiki akinesia pada pasiendengan PD, untuk pertama kali didemonstrasikan pada tahun 1961 kemudiandiikuti oleh pengembangan levodopa dalam bentuk oral di tahun – tahun berikutnya. Baru-baru ini ditemukan keterlibatan faktor mutasi genetik, akumulasiprotein dan fosforilasi protein, peningkatan stress oksidatif, disfungsi mitokondria,inflamasi dan mekanisme patogenik lainnya telah berhasil diidentifikasi sebagaifaktor kontribusi dalam kematian sel dopaminergik dan non-dopaminergik dalamotak pasien dengan PD.(1)

EPIDEMIOLOGI

Parkinson disease tersebar luas diseluruh dunia, dapat mengenai seluruh ras, baikpria maupun wanita dalam perbandingan yang hampir sama, dan kecenderungan penyakit pada pria. Prevalensi meningkat secara tajam pada kisaran usia 65 hingga90 tahun; kurang lebih 0,3% dari seluruh populasi dan 3% manusia dengan usiadiatas 65 tahun terkena Parkinson disease. 5-10% pasien PD, memiliki gejala padausia kurang dari 40 tahun (varietas ini diklasifikasikan sebagai “young-onsetParkinson’s disease” atau PD yang terjadi pada usia muda). Insidensi terendahterdapat pada populasi Asia dan kulit hitam Afrika. Sedangkan insidensi tertinggididapatkan pada kaum kulit putih. Kulit hitam Afrika memiliki insidensi yang lebih rendah dibandingkan kulit hitam Amerika; meskipun demikian prevalensi terdapatnya Lewy bodies dalam jaringan otak ras Nigeria, tampak sama denganpopulasi ras kulit putih Amerika. Pola ini memberikan kecenderungan bahwaperkembangan Parkinson’s disease adalah global dan menyeluruh, namun faktorlingkungan memiliki peranan penting dalam menimbulkan penyakit ini.(3)

Secara umum lingkungan pedesaan -walaupun tidak selalu- memiliki keterkaitan tersendiri terhadap peningkatan resiko terjadinya PD. Ada berbagai macam faktoryang mendukung hal tersebut, seperti pemakaian herbisida atau pestisida danpaparan terhadap air sumur.(3)

page 3 / 23


ETIOLOGI dan PATOGENESIS

MUTASI PATOGENIK

Berbagai macam usaha telah dilakukan untuk mengungkap etiologi PD, sejakpertamakali penyakit ini ditemukan di tahun 1817. Hingga saat ini, pengaruh faktor herediter masih merupakan kontroversi. Bagaimanapun, mutasi genetik menuruthukum Mendel dalam PD menegaskan peranan genetik dalam perkembanganpenyakit ini. Beberapa lokus genetik telah dapat diidentifikasi, diantaranya PARK 1,2, 6, 7 dan 8, dan lokus genetik tersebut memiliki dasar pathogenesis penyakit.(3)

DISFUNGSI MITOKONDRIA dan KERUSAKAN OXIDATIVE

Banyak fakta yang menyatakan tentang keberadaan disfungsi mitokondria dankerusakan metabolism oksidatif dalam pathogenesis Parkinson disease. Keracunan MPTP (1 methyl, 4 phenyl, 12,3,6 tetrahydropyridine) dimana MPP+ sebagai toksikmetabolitnya, pestisida dan limbah industri ataupun racun lingkungan lainnya,menyebabkan inhibisi terhadap komplek I (NADH-ubiquinone oxidoreduktase)rantai electron-transport mitokrondria, dan hal tersebut memiliki peranan pentingterhadap kegagalan dan kematian sel. Pada PD, terdapat penurunan sebanyak30-40% dalam aktivitas komplek I di substansia nigra pars kompakta. Sepertihalnya kelainan yang terjadi pada jaringan lain, kelainan di substansia nigra parskompakta ini menyebabkan adanya kegagalan produksi energi, sehingga mendorong terjadinya apoptosis sel.(3)

Dalam keadaan normal, terdapat sebuah regulasi yang ketat dalam produksi danpembuangan beberapa oxidant yang dihasilkan dari metabolism sel neuron.Termasuk didalamnya hydrogen peroksida, superoksida, radikal peroksida, nitricoxide, dan hidroksi radikal. Molekul-molekul ini bereaksi dengan asam nukleat, protein, lemak dan molekul lainnya sehingga terjadilah perubahan struktur molekulyang mengakibatkan kerusakan sel. Beberapa fakta mengemukakan bahwa padaPD, terdapat kelebihan oksigen reaktif dan peningkatan stress oksidatif.

page 4 / 23


Adanya peningkatan zat besi yang terdeteksi pada substansia nigra asien denganPD meyakinkan pentingnya peranan stress oksidatif dalam pathogenesis PD.Menariknya, peningkatan zat besi dan berkurangnya aktivitas komplek I tidak ditemukan dalam otak pasien dengan “Lewy body disease”, yang kemudian memberi kesan bahwa telah terjadi perubahan sekunder lainnya dalam jaringantersebut.(3)

Metabolime dopamine endogen ternyata juga menyebabkan peningkatan produksiracun yang mempertinggi terjadinya stress oksidatif pada pasien dengan PD. Kemungkinan ini pada akhirnya menimbulkan kecemasan tersendiri terhadap terapi dengan levodopa, yang pada akhirnya levodopa ini akan dikonversi menjadidopamine, yang pada mekanisme lebih lanjut akan mempercepat kematian selneuron dalam pars kompakta substansia nigra. Tentu saja, argument inimerupakan salah satu penyebab penundaan pemakaian levodopa pada pasien PD.Walaupun bukti nyata dari berbagai penelitian mengenai efek toksik levodopamasih diperdebatkan dan obsevasi klinik terhadap manusia tanpa PD, namun diberiterapi dengan levodopa, tidak menampakkan timbulnya toksisitas.(3)

Pengembangan percobaan penyakit Parkinson melalui penggunaan MPTP terhadapmakhluk primata menciptakan pandangan terbaru dalam suatu strategi terapi.Pada binatang percobaan pada akhirnya berkembang suatu sindroma Parkinsontipikal, yang ditandai dengan hilangnya sel dopaminergik di substansia nigra danditemukanny aktivitas spontan yang abnormal (gerakan involunter abnormal) serta respon abnormal sensorimotor dari neuron di basal ganglia. Dasar dari penelitiantersebut dihubungkan oleh adanya defisiensi dopamine yang menyebabkanpeningkatan aktivitas inhibisi terhadap γ-aminobutyric acid (GABA)-penggunaannya (GABAergic) di nucleus basal ganglia, segment dalam globus pallidus, dan pars retikulata substansia nigra. Peningkatan aksi dari 2struktur terakhir di atas setidaknya dapat dibangkitkan melalui 2 mekanisme;pengurangan inhibisi GABAergik secara langsung berasal dari striatum (nucleuscaudatus dan putamen) dan eksitasi yang berlebihan melalui mekanisme tidaklangsung, yang terdiri dari 2 hubungan neuron penghambat, pertama dari striatumke segmen externa globus pallidus dan kedua berasal dari segmen nucleussubtalamicus. Nucleus subtalamicus membangkitkan segment internal globuspallidus dan pars retikulata substansia nigra melalui neurotransmitter glutamate.(3)

PATOFISIOLOGI

page 5 / 23

http://www.google.co.id/imgres?imgurl=http://doctorology.net/wp-content/uploads/2009/03/patofisiologi-kejang.jpg&imgrefurl=http://zaa23.wordpress.com/page/2/&usg=__88XRfLzfnnEjrLQ-pVuCYDI6prY=&h=662&w=625&sz=57&hl=id&start=0&zoom=1&tbnid=wCT_qSP9IB49bM:&tbnh=154&tbnw=145&prev=/images%3Fq%3Dpatofisiologi%2Bparkinson%26um%3D1%26hl%3Did%26sa%3DN%26biw%3D1024%26bih%3D578%26tbs%3Disch:1&um=1&itbs=1&iact=rc&dur=1005&ei=H_11TNjOBZG-cc2goeAF&oei=H_11TNjOBZG-cc2goeAF&esq=1&page=1&ndsp=16&ved=1t:429,r:0,s:0&tx=30&ty=62


Pengembangan percobaan penyakit Parkinson melalui penggunaan MPTP terhadapmakhluk primata menciptakan pandangan terbaru dalam suatu strategi terapi.Pada binatang percobaan pada akhirnya berkembang suatu sindroma Parkinsontipikal, yang ditandai dengan hilangnya sel dopaminergik di substansia nigra danditemukanny aktivitas spontan yang abnormal (gerakan involunter abnormal) serta respon abnormal sensorimotor dari neuron di basal ganglia. Dasar dari penelitiantersebut dihubungkan oleh adanya defisiensi dopamine yang menyebabkanpeningkatan aktivitas inhibisi terhadap γ-aminobutyric acid (GABA)-penggunaannya (GABAergic) di nucleus basal ganglia, segment dalam globus pallidus, dan pars retikulata substansia nigra. Peningkatan aksi dari 2struktur terakhir di atas setidaknya dapat dibangkitkan melalui 2 mekanisme;pengurangan inhibisi GABAergik secara langsung berasal dari striatum (nucleuscaudatus dan putamen) dan eksitasi yang berlebihan melalui mekanisme tidaklangsung, yang terdiri dari 2 hubungan neuron penghambat, pertama dari striatumke segmen externa globus pallidus dan kedua berasal dari segmen nucleussubtalamicus. Nucleus subtalamicus membangkitkan segment internal globuspallidus dan pars retikulata substansia nigra melalui neurotransmitter glutamate.(3)

Di striatum, output dari neuron GABAergik bekerja secara langsung pada segmeninternal globus pallidus dan pars retikulata substansia nigra yang didominasi olehreseptor dopamine D1. Sedangkan reseptor D2 dopamin lebih dominan padaoutput neuron GABAergik di segmen external globus pallidus. Dopamine memiliki efek yang berbeda terhadap reseptor-reseptor ini dan oleh karena itu, padaperangsangan neuron di daerah striatal, akan membangkitkan reseptor D1(sumber dari jalur langsung striatopallidal) dan menginhibisi neuron denganreseptor D2 (sumber dari jalur tidak langsung striatopallidal). Dalam keadaannormal (non-defisiensi dopamine) terdapat keseimbangan aktivitas antara jalurlangsung dan jalur tidak langsung pada internal segmen globus pallidus dan parsretikulata substansia nigra. Sedangkan pada defisiensi dopamine (misalnya padakeracunan MPTP dan penyakit Parkinson) menyebabkan overaktifitas dalam jalurtidak langsung, dikarenakan peningkatan glutamatergik ke dalam segmen internalglobus pallidus dan pars retikulata substansia nigra serta mengurangi aktivitas inhibisi terhadap jalur langsung GABAergik, bahkan lebih jauh lagi, dapatmeniadakan aktivitas inhibisi pada internal segmen globus pallidus dan parsretikulata substansia nigra. Karena struktur ini menggunakan neurotransmitterGABA sebagai inhibitor, maka kelebihan output dari basal ganglia akanmenimbulkan peningkatan inhibisi, lalu bahkan dapat mematikan nucleus darithalamus dan batang otak yang menerima aliran tersebut.(3)

Inhibisi yang berlebihan di thalamus menimbulkan supresi terhadap systemmotorik kortikal, yang memungkinkan terjadinya akinesia, rigiditas dan tremor, sedangkan inhibisi terhadap proyeksi desendens area lokomotor batang otak dapat

page 6 / 23


menyebabkan abnormallitas gaya berjalan dan postur tubuh. Study menggunakanpositron-emission tomografi menunjukkan kebalikan dari akinesia denganobat-obatan dopaminergik yang dihubungkan dengan peningkatan abnormalaktifitas dari area korteks motorik dan premotorik. Studi ini menunjukkan bahwadopamine dapat mengurangi kelebihan aliran inhibisi dari nucleus basal ganglia.Tentu saja, terdapat pengurangan gejala dengan pemberian reseptor dopaminagonis apomorphine (D1 dan D2) dalam dosis terapi Parkinson pada primata yangdiberi MPTP dan pasien penyakit Parkinson.(3)

DIAGNOSIS dan MANIFESTASI KLINIS

Hingga saat ini, terdapat beberapa skala penilaian untuk menilai dan mengevaluasiadanya disfungsi motorik pada pasien penyakit Parkinson. Namun sebagian besardari skala penilaian tersebut, tidak memiliki hasil yang valid dan tidak sepenuhnyadapat dipercaya.(1)

Skala menurut Hoehn dan Yahr merupakan skala penilaian yang paling seringdigunakan untuk menggambarkan progresifitas penyakit. Skala ini mempunyairange mulai stadium 0 (tidak tampak tanda-tanda penyakit) hingga stadium 5 (tinggal di kursi roda “wheelchair bound” atau hanya bisa berbaring di tempat tidurdan memerlukan asisten untuk beraktivitas). UPDRS (The Unified Parkinson’sDisease Rating Scale) sejauh ini merupakan skala terbaik yang dikembangkanpenggunaannya untuk memperkirakan dan menilai gangguan dan kecacatan yangmungkin timbul.(1)

Adapun gejala klinik yang sering timbul pada penyakit Parkinson, terdapat pada table 1 dan akan didiskusikan kemudian.

Bradikinesia(1,5)

Bradikinesia berarti kelambanan dalam pergerakan dan merupakan manifestasiklinik penyakit Parkinson yang karakteristik, meskipun bradikinesia juga dapat dijumpai pada penyakit lain, termasuk depresi. Bradikinesia merupakan hal yangpatognomonik, yang menunjukkan kerusakan pada basal ganglia, yang meliputi

page 7 / 23


kesulitan dalam merencanakan dan menyelenggarakan gerakan, memulai gerakandan kesulitan dalam melaksanakan gerakan secara simultan. Manifestasi awalsering diawali dengan kelambanan dalam melakukan aktifitas sehari-hari (ADL) danperlambatan pergerakan serta respon time yang menurun. Hal ini termasukkesulitan dalam melakukan gerak motorik halus seperti membuka kancing baju,dan menggunakan perkakas. Manifestasi lain bradikinesia adalah hilangnya pergerakan dan langkah spontan, air liur yang menetes dikarenakan gangguanmenelan, monotonic dan hipofonik disartria, kehilangan ekspresi wajah(hipomimia) dan penurunan kedipan mata, pengurangan ayunan tangan sehinggacara berjalan tidak lagi melenggang. Bradikinesia merupakan gejala dari penyakitParkinson yang paling mudah untuk dikenali, dan mungkin terlihat jelas walaupunbelum dilakukan pemeriksaan neurologis. Pada bradikinesia juga dapat ditemukangejala tambahan seperti gerakan cepat, berulang, pergerakan tangan bergantian(ketukan jari, menggenggan-genggam tangan, pronasi-supinasi tangan). Sertaketukan tumit tidak hanya lambat tetapi juga amplitudo yang melemah.

Seperti halnya yang tampak dalam gejala parkinsonian yang lain, bradikinesiabergantung pada keadaan emosional pasien. Sebagai contoh, pasien yang sedangdiam dan dalam keadaan tidak tertekan mungkin akan dapat melakukan suatu pergerakan yang cepat seperti menangkap bola (atau mungkin dapat berlari jikaseseorang meneriakkan “kebakaran”). Fenomena ini (kinesia paradoxica)menunjukkan bahwa pasien dengan penyakit Parkinson memiliki fungsi motorikyang utuh dan tidak terganggu, namun memiliki kesulitan dalam memulai gerakantanpa pencetus dari luar, seperti suara keras, musik keras, atau isyarat visual yangmeminta penderita untuk melintasi rintangan.

Meskipun patofisiologi dari bradikinesia masih belum dapat digambarkan dengan baik, gejala ini tetap menjadi gejala utama yang mengemukakan kaitan penyakitdengan tingkat defisiensi dopamine. Hal ini didukung dengan dilakukannyaobservasi terhadap penurunan jumlah neuron di substansia nigra pada pasien usiatua dengan gejala parkinsonism yang akhirnya di diagnose sebagai penyakitParkinson. Disamping itu, positron emission tomografi pada pasien denganpenyakit Parkinson menunjukkan penurunan pengambilan F-fluorodopa di striatumdan accumbens-caudate komplek yang proporsional (berbanding lurus) denganderajat keparahan bradikinesia.

Secara hipotesa dikatakan bahwa bradikinesia merupakan gangguan pada aktifitasnormal korteks motorik yang disebabkan karena penurunan dopamine. Studi fungsional neuroimaging juga memperlihatkan adanya gangguan penerimaan padasistem kortikal dan subkortikal yang meregulasi parameter pergerakan (misalnya;

page 8 / 23


kecepatan). Sebaliknya, penerimaan dari berbagai area premotor seperti kontrolvisuomotor meningkat. Secara anatomi, defisit yang terjadi berlokasi di putamendan globus pallidus, yang menyebabkan penurunan produksi tenaga otot dalampermulaan gerakan. Analisis melalui elektromiografi menunjukkan bahwa pasiendengan bradikinesia tidak dapat menyediakan tenaga yang cukup untuk memulai suatu gerakan dan mempertahankan kecepatan gerakan tersebut. Karena pasiendengan penyakit Parkinson memiliki penurunan dalam aktifitas elektromiografi,maka mereka memerlukan pencetus agonis multipel untuk menyelesaikanserangkaian pergerakan.

Tremor (1,5)

Tremor saat istirahat “Rest tremor” merupakan gejala tersering dan mudahdikenali pada penyakit Parkinson. Tremor bersifat unilateral, dengan frekuensiantara 4 sampai 6 Hz, dan hampir selalu terdapat di extremitas distal. Tremor pada tangan digambarkan sebagai gerakan supinasi-pronasi (“pill-rolling”) yangmenyebar dari satu tangan ke tangan yang lain. Resting tremor pada pasienpenyakit Parkinson juga dapat mengenai bibir, dagu, rahang dan tungkai.Namun,tidak seperti tremor pada umumnya, tremor pada penyakit Parkinsonjarang mengenai leher atau kepala dan suara. Karakteristik resting tremor adalah,tremor akan menghilang ketika penderita melakukan gerakan, juga selama tidur.Beberapa pasien mengatakan adanya “internal” tremor yang tidak dikaitkandengan tremor yang terlihat. Tremor pada penyakit Parkinson dapat dibedakan dengan tremor lain melalui beberapa kriteria (table 2).

Beberapa pasien dengan penyakit Parkinson memiliki riwayat tremor postural,yang dapat diidentikkan dengan tremor essential, selama beberapa tahun ataudekade sebelum onset parkinsonian tremor atau gejala lain penyakit Parkinson timbul.

Beberapa pasien penyakit Parkinson juga memiliki postural tremor yang dirasalebih utama dan lebih mengganggu dibandingkan resting tremor dan mungkinmerupakan manifestasi awal penyakit. Parkinson dengan adanya postural tremor (“re-emergent tremor”), berbeda dari tremor essential dimana tremor menghilangsetelah pasien membentangkan tangannya dalam posisi horizontal. Karena“re-emergent tremor” terjadi dalam frekuensi yang sama seperti halnya restingtremor, dan juga memiliki respon terhadap terapi dengan obat-obatandopaminergik, maka re-emergent tremor dapat dianggap sebagai varian dari

page 9 / 23


resting tremor. Ada beberapa petunjuk dalam mendiagnosa tremor essential padapasien dengan penyakit Parkinson. Termasuk didalamnya adalah anamnesamengenai lamanya tremor terjadi, riwayat keluarga dengan tremor, tremor padaregion kepala dan suara, dan tremor yang tidak berhenti dengan dilakukannyapembentangan kedua tangan di depan tubuh ke arah horizontal, ada tidaknya rasagemetar saat menulis dan memilin, juga adanya tremor yang bertambah dengankonsumsi alcohol dan beta bloker.

Dalam perjalan penyakit Parkinson, keberadaan resting tremor bervariasi padasetiap pasien. Dalam salah satu studi, Hughes dan koleganya melaporkan bahwa 69% pasien penyakit Parkinson memiliki resting tremor saat onset penyakit dan75% pasien penyakit Parkinson baru memiliki tremor pada perjalanan penyakit.Tremor juga dilaporkan tidak dijumpai pada 9% pasien penyakit Parkinson tahapkronik. Sedangkan dilaporkan bahwa hanya 11% pasien penyakit Parkinson yangsama sekali tidak memiliki tremor. Studi patologi klinik mengatakan bahwa terjadidegenerasi pada neuron di daerah otak tengah, pada pasien penyakit Parkinsondengan gejala tremor.

Rigidity(1,5)

Rigiditas ditandai dengan adanya peningkatan tahanan otot, biasanya disertai oleh adanya “cogwhell phenomenon” yang secara khusus dihubungkan dengan adanyatremor, terdapat melalui pergerakan pasif extremitas baik flexi, extensi atau rotasisendi. Rigiditas dapat terjadi di tubuh bagian proximal maupun bagian distal. “Foment’s maneuver” merupakan manuver yang biasa digunakan untuk memeriksaadanya rigiditas. Keistimewaan manuver ini dapat mendeteksi rigiditas yang masihringan.

Rigiditas dapat disertai dengan nyeri, dan nyeri pada bahu adalah satu hal yang tersering yang merupakan manifestasi dini penyakit Parkinson. Meskipun seringkaliterjadi misdiagnosis, sebagai arthritis, bursitis atau cedera pada otot-otot rotatorcuff. Sebuah prospektif studi yang dilakukan pada 6038 orang (usia rata-rata 68,5tahun), dimana tidak terdapat demensia ataupun gejalan Parkinsonism, ditemukanadanya kekakuan, tremor dan ketidakseimbangan yang diasosiasikan denganpeningkatan resiko terjadinya penyakit Parkinson. Melalui penelitian dengankohort, dengan follow up selama 5,8 tahun, ditegakkan diagnosis 56 kasuspenyakit Parkinson.

page 10 / 23


Freezing(1,5)

Freezing yang juga berarti motor block, merupakan suatu bentuk akinesia (hilang pergerakan) dan merupakan gejala disabilitas paling penting pada penyakitParkinson. Meskipun freezing merupakan gejala klinik yang khas, gejala ini tidakselalu terdapat pada pasien dengan PD. Gejala ini lebih sering terdapat padalaki-laki dibandingkan pada wanita dan frekuensi lebih sedikit pada pasien dengangejala utama berupa tremor. Freezing paling sering mengenai tungkai saatberjalan, tetapi lengan dan kelopak mata juga dapat terkena. Manifestasi klinikdapat terjadi secara mendadak dan bersifat sementara (biasanya kurang dari 10detik), sehingga dapat terjadi kesulitan dalam berjalan. Dalam hal ini mungkin meliputi kesulitan untuk memulai berjalan atau terjadi secara tiba-tiba saat sedangberjalan melintasi jalanan yang padat dan ramai. Freezing merupakan sebabtersering terjadinya trauma.

Episode freezing tampak lebih parah pada fenomena “OFF”, yang managejala inidapat diredakan melalui terapi dengan levodopa. Faktor resiko berkembangnyafreezing termasuk; ada tidaknya rigiditas, bradikinesia, instabilitas postural danlamanya pasien tersebut mengidap penyakit Parkinson. Tremor yang terjadi saatonset penyakit, dihubungkan dengan peningkatan resiko terjadinya freezing.Freezing yang terdapat terutama pada fenomena “ON”, tidak selalu memberikanrespon dengan pemberian obat-obat dopaminergik, tetapi pasien denganpemberian selefiline memiliki resiko yang lebih rendah. Penyuntikkan toksinBotulinum, walaupun efektif untuk bermacam-macam gejala Parkinsonian, sepertitremor, distonia dan sialorrhoea, namun secara konsisten masih belum efektifuntuk terapi terhadap freezing.

Abnormalitas Motorik Lainnya(1,5)

Pasien dengan penyakit Parkinson mungkin menunjukkan beberapa gejala motoriksekunder, yang dapat berpengaruh terhadap kegiatan mereka saat di rumah,kantor, ataupun saat mengendarai mobil. Karena kerusakan pada lobus frontalyang menghalangi terjadinya mekanisme inhibisi, beberapa pasien menunjukkan adanya reflex primitive. Pada satu penelitian pada pasien penyakit Parkinson,ditemukan 80,5% dari 41 pasien memiliki reflex primitive glabella. Gejala ini cukupsensitive (83,3%) mengindikasikan adanya Parkinsonian, namun tidak spesifik(47,5%) untuk penyakit Parkinson. Dalam penelitian ini juga didapatkanpeningkatan sebanyak 34,1% terhadap reflex palmomental. Gejala ini tidaklah

page 11 / 23


sensitive (33.3%) namun lebih spesifik (90%) dibandingkan reflex glabella. Namunbegitu, refleks-refleks primitive ini tidak dapat dibedakan diantara 3 jenis kerusakan Parkinsonian (penyakit Parkinson, PSP-progresif supranuclear palsy,MSA-multiple systems atrophy).

Gangguan pada bulbar ditandai oleh adanya disartria, hipofonia, disfagia dansialorea, yang dalam pengamatan terhadap pasien penyakit Parkinson, dirasa lebih mengganggu dibandingkan gejal-gejala utamanya. Gejala-gejala ini disangkakanmemiliki kaitan dengan orofacial-laryngeal bradikinesia dan rigiditas. Kesulitandalam berbicara pada pasien penyakit Parkinson ditandai oleh monotonus, bicarayang lembut, kesulitan dalam menemukan kata-kata yang dikenal dengan “tip-of-the-tongue phenomenon”. Speech terapi seperti “Lee Silverman VoiceTreatment”, mempunyai penekanan dan upaya yang kuat dalam meningkatkanvolume dan kualitas berbicara, dan mungkin dapat meringankan gejala disartria. Disfagia biasanya disebabkan oleh ketidakmampuan untuk memulai reflex menelan atau disebabkan oleh pemanjangan pergerakan laring maupun esophagus. Disfagia sering kali merupakan gejala subklinik, terutama pada faseawal perjalanan penyakit. Penyakit Parkinson yang dikaitkan dengan adanya gejalaair liur yang menetes merupakan manifestasi dari adanya penurunan dalam fungsimenelan.

Beberapa kelainan dalam neuro-ophtalmological mungkin dapat dijumpai padapasien dengan penyakit Parkinson. Termasuk di dalamnya, frekuensi kedipan mata, iritasi permukaan ocular, halusinasi visual, blepharospasm dan penurunan dayakonvergensi. Derajat abnormalitas dalam neuro-ophtalmological, dikaitkan denganprogresifitas penyakit. Terapi dengan obat-obat dopaminergik, secara umummeningkatkan perubahan ini, namun dalam salah satu penelitian dikemukakanbahwa tidak terdapat perbedaan dalam kelainan neuro-ophtalmological antaraperiode ON dan OFF pada pasien penyakit Parkinson. Abnormalitas lain bidang neuro-ophtalmological termasuk apraxia dalam membuka mata, oculogyric crisesdan keterbatasan dalam memandang keatas.

Gangguan respirasi pada pasien dengan penyakit Parkinson dapat merupakansuatu kelainan yang restriktif maupun obstruktif. Komplikasi ini sangat pentingdikaitkan dengan morbiditas dan mortalitas; pneumonia merupakan faktor prediksidalam mortalitas pasien yang membutuhkan perawatan dirumah. Gangguanrespirasi bentuk obstruktif mungkin dikaitkan dengan adanya rigiditas, arthrosisservikal atau pergerakan yang terbatas pada leher, sedangkan gangguan respirasibentuk restriktif mungkin dikaitkan dengan adanya rigiditas pada dinding dada.

page 12 / 23


Gejala Non-motorik(1)

Disfungsi Otonom

Kegagalan fungsi otonom saat ini merupakan gejala klinik penyakit Parkinson,meskipun secara tipikal sering dihubungkan dengan MSA. Gejalanya antara lain;hipotensi ortostastik, disfungsi dalam sekresi keringat, disfungsi proses miksi dandisfungsi ereksi.

Abnormalitas Fungsi Kognitif dan Neurobehaviour

Gangguan neuropsikiatrik dapat mengganggu sama halnya seperti gejala motorik.Studi yang dilakukan oleh Sydney Multicenter of Parkinson Disease menunjukkanbahwa 84% pasien mengalami penurunan fungsi kognitif yang setelah diikutiselama 15 tahun, 48% diantaranya memenuhi criteria diagnosis untuk demensia. Prospektif studi lainnya menunjukkan bahwa pasien penyakit Parkinson memilikiresiko enam kali lipat lebih besar untuk terjadinya demensia dikemudian hari.Penyakit Parkinson yang dihubungkan dengan terjadinya demensia jugadihubungkan komorbiditas neuropsikiatri. Diantara 537 pasien, depresi (58%),apatis (54%), anxietas (49%) dan halusinasi (44%) merupakan hal yang terseringdilaporkan. Sehubungan dengan disfungsi afektif dan kognitif, banyak pasiendengan penyakit Parkinson dilaporkan memiliki tingkah laku obsesif-kompulsif danimpulsive. Gejala tingkah laku ini terkadang merupakan gejala “hedonistichomeostatic dysregulation”. Disfungsi kognitif dan tingkah laku pada pasien penyakit Parkinson, belum dapat dimengerti sepenuhnya.

Gangguan Tidur

Meskipun gangguan tidur (misalnya; tidur yang berlebihan, serangan tidur) untuksebagian besar dianggap berasal dari efek terapi farmakologis, beberapa klinikus saat ini percaya bahwa hal ini merupakan satu bagian integral dari penyakitParkinson. Hal ini didukung oleh adanya suatu observasi yang menunjukkanadanya rapid eye movement (REM) dalam gangguan tidur, yang terdapatsetidaknya pada 1/3 (sepertiga) pasien dengan penyakit Parkinson. Gangguan tidur

page 13 / 23


REM, saat ini telah dianggap sebagai pre-parkinsonian state, yang ditandai denganpeningkatan mimpi buruk; seperti bicara dalam tidur, berteriak, menyumpah,memukul, menendang dan hal lainnya yang melibatkan aktifitas motorik. Insomnia,juga terdapat (dengan prevalensi > 50%) dalam frekuensi yang berbeda-beda disetiap pasien.

Abnormalitas Sistem Sensorik

Gejala sensorik seperti disfungsi olfaktorik, nyeri, parestesi, akathisia, nyeri daerahmulut dan nyeri pada regio genitalia merupakan gangguan terbanyak namun sekaligus sering tidak dikenali sebagai gejala Parkinsonian. Dalam salah satu studiditemukan bahwa disfungsi system olfaktori (hiposmia) mungkin merupakan tandadini dari penyakit Parkinson, hal ini dikorelasikan dengan meningkatnya resikosebanyak 10% terhadap terjadinya penyakit dalam 2 tahun kemudian. Telahdidalilkan bahwa disfungsi olfaktori dihubungkan dengan hilangnya neuron di area kortikomedial amigdala, atau hilangnya neuron dopaminergik di bulbus olfaktorius.

II.6. DIAGNOSIS BANDING dan PEMERIKSAAN PENUNJANG(1)

Gangguan Parkinsonian dapat diklsifikasikan menjadi empat tipe: primary(idiopathic) parkinsonism, secondary (acquired, symptomatic) parkinsonism,heredodegenerative parkinsonism dan multiple system degeneration (parkinsonismplus syndromes). Beberapa gejala klinik seperti tremor, gaya berjalan yang abnormal (seperti, freezing), instabilitas postural, gejala-gejalapiramidal lain yangresponsive dengan pemberian levodopa, dapat digunakan sebagai pembedapenyakit Parkinson dengan gangguan parkinsonian lainnya. Meskipun adanyaperbedaan kepadatan reseptor dopamine postsinaptik pada pasien denganpenyakit Parkinson atau gangguan atypical Parkinsonian lainnya telahdikemukakan sebagai penjelasan terhadap lemahnya respon terhadap pengobatandengan levodopa, hal ini bukan merupakan satu-satunya penjelasan. Baru-baru inipositron emission tomografi menunjukkan adanya preservasi relatif reseptor dopamine pada PSP, yang diduga memiliki peranan terhadap penurunan responterapi dengan levodopa. Lebih jauh lagi, pasien dengan MSA pada awalnyamemiliki respon yang sempurna, namun kemudian terjadi orofacial diskinesia danhilangnya kemanjuran antiparkinsonian terkait dengan pemberian levodopa.Meskipun adanya perbaikan dengan levodopa diduga kuat sebagai penyakitParkinson, namun tidak berarti hal ini dapat sepenuhnya membedakan penyakitParkinson dari penyakit parkinsonian lainnya. Hasil penelitian menunjukkan bahwa

page 14 / 23


77% pasien yang memiliki respon sempurna terhadap terapi dengan levodopa,secara patologik merupakan pasien dengan penyakit Parkinson. Injeksi subkutanapomorfin telah digunakan untuk membedakan penyakit Parkinson dengangangguan parkinsonian lainnya; namun bagaimanapun test ini tidaklah lebihunggul dibandingkan uji levodopa dan memiliki kontribusi yang kecil dalam evaluasi diagnostic.

Tehnik neuroimaging juga dapat berguna dalam mendiagnosis penyakit Parkinson. Seperti MRI, [18F]-fluorodopa positron emission tomografi, [11C]-eaclopride imagingof dopamine D2 receptors dan single photon emission computed tomografi daristriatal dopamine re-uptake. Satu penelitian mengungkapkan bahwa sonografiparenkim otak mungkin memiliki spesifikasi yang tinggi dalam membedakanpenyakit Parkinson dengan atypical parkinsonism; walau bagaimanapun,hyperechogenicity yang abnormal dapat ditemukan tidak hanya pada penyakitParkinson, melainkan juga pada tremor essential.

Kriteria Diagnostik oleh UK Parkinson’s Disease Society Brain Bank(1)

Step 1

Bradikinesia

Setidaknya 1 dari criteria di bawah ini :

Rigiditas

Resting tremor 4-6 Hz

Instabilitas postural yang tidak disebabkan oleh gangguan primer visual, vestibular,cerebellar ataupun gangguan proprioseptif

page 15 / 23


Step 2

Singkirkan penyebab lain Parkinsonism

Step 3

Setidaknya tiga dari faktor pendukung di bawah ini :

Onset unilateral

Resting tremor

Kerusakan progresif

Asimetris primer persisten sejak onset

Respon sempurna (70-100%) dengan levodopa

Chorea (diskinesia) berat diakibatkan penggunaan levodopa

Respons terhadap levodopa dalam 5 tahun atau lebih

Terdapat gejala klinis selama 10 tahun atau lebih

page 16 / 23


Kriteria Diagnostik Berdasar National Institute of Neurological Disordersand Stroke (NINDS) (1)

Group A (Gejala khas penyakit Parkinson)

Resting tremor

Bradikinesia

Rigiditas

Onset asimetris

Group B (Kriteria diagnosis alternative)

Manifestasi klinis yang tidak biasa di awal penyakit

Instabilitas postural dalam 3 tahun pertama setelah timbulnya gejala

Freezing fenomena dalam 3 tahun pertama

Halusinasi yang tidak terkait dengan pengobatan dalam 3 tahun pertama

Demensia yang mendahului gejala motorik atau terdapat pada tahun pertama

page 17 / 23


Supranuclear gaze palsy

Disautomonia simptomatik yang tidak terkait medikasi

Adanya kondisi yang dapat menimbulkan gejala parkinsonism (lesi otak fokal ataupenggunaan obat-obatab neuroleptika dalam 6 bulan terakhir)

Kriteria definitive penyakit Parkinson

Seluruh kriteria yang menunjang Parkinson telah dijumpai

Konfirmasi histopatologi saat dilakukannya otopsi

Kriteria “probable” penyakit Parkinson

Ditemukan setidaknya 3 dari 4 kriteria grup A

Tidak terdapat salah satu criteria dalam grup B

Respons terhadap levodopa ataupun dopamine agonis yang lamban

Kriteria “possible” penyakit Parkinson

page 18 / 23


Setidaknya 2 dari 4 kriteria grup A dijumpai

Tidak terdapat salah satu criteria dalam grup B

Respons terhadap levodopa ataupun dopamine agonis yang sangat lamban

PENATALAKSANAAN

Penatalaksanaan Non-Farmakologis

Dukungan dan edukasi merupakan hal sangat kritis saat seorang pasiendidiagnosia sebagai penderita penyakit Parkinson. Pasien harus mengerti bahwapenyakit Parkinson merupakan penyakit kronik progresif, dengan tingkatprogresifitas yang berbeda-beda pada setiap orang, dan telah banyak pendekatanyang dilakukan untuk memperingan gejala. Adanya group pendukung yang berisikan pasien penderita Parkinson tahap lanjut, akan lebih membantu penderitayang baru saja didiagnosa sebagai penderita penyakit Parkinson. Pasien harusdiberikan nasehat mengenai latihan, termasul stretching, strengthening, fitnesskardiovaskular, dan latihan keseimbangan, walaupun hanya dalam waktu singkat.Studi jangka pendek menyatakan bahwa hal ini dapat meningkatkan kemampuanpenderita dalam melakukan aktifitas sehari-hari, kecepatan berjalan dankeseimbangan.(5)

Penatalaksanaan Farmakologis

page 19 / 23


Dengan ditegakkannya diagnosis penyakit Parkinson, tidaklah semata-matamemulai terapi dengan pemberian obat-obatan. Terapi farmakologis dibenarkan jika pasien telah merasa terganggu dengan gejala-gejala yang ada, atau jika mulaitimbul kecacatan; keinginan dan pilihan pasien merupakan hal yang mendasardalam membuat keputusan untuk dimulainya terapi farmakologis.(5)

Jika pasien membutuhkan terapi untuk mengatasi gejala motorik, maka obat palingtepat yang digunakan untuk memulai terapi adalah levodopa, agonis dopamine,antikolinergik, amantadine dan selektif monoamine oxidase B (MAO-B) inhibitors.Kecuali untuk dilakukannya perbandingan pada individu dengan pemakaian agonis dopamine dan levodopa, dalam hal ini tidak terdapat perbedaan yang kuat mengenai keunggulan 2 obat tersebut, namun pengalaman secara klinik menunjukkan bahwa obat-obat dopaminergik lebih poten dibandingkan antikolinergik, amantadine dan selektif monoamine oxidase B (MAO-B) inhibitors.Dengan adanya alasan inilah obat-obat dopaminergik digunakan sebagai terapiinisial. Guidelines dari “the American Academy of Neurology” dan evidence-basedmenurut “Movement Disorder Society” menyatakan bahwa terapi inisial denganmenggunakan levodopa atau agonis dopamine, memiliki alasan yang dapatditerima.(5)

Levodopa

Levodopa merupakan precursor dopamine, diyakini merupakan obatantiparkinsonian yang paling efektif. Dalam percobaan yang membandingkanefektifitas levodopa dan agonis domain, yang dilakukan secara random,menunjukkan peningkatan ADL dan motorik sebanyak 40-50% dengan penggunaanlevodopa. Levodopa dalam penggunaannya dikombinasikan dengan peripheral decarboxylase inhibitor seperti carbidopa, untuk mengurangi terjadinya dekarboksilasi levodopa, sebelum mencapai otak. Tersedia dalam bentuk immediate-release dan controlled-release. Carbidopa plus levodopa dikombinasikan dengan catechol O-methyltransferase inhibitor, entacapone,merupakan satu preparat lain, yang di produksi untuk menciptakan suatu prolongaksi, dengan mencegah terjadinya metilasi.(5)

page 20 / 23


Banyak alasan yang mendasari terjadinya kegagalan terapi dengan menggunakanlevodopa, termasuk di dalamnya; penggunaan yang tidak sesuai index responsseperti tremor, dosis yang tidak adekuat, durasi terapi yang tidak adekuat, dan interaksi obat (mis; penggunaan levodopa bersamaan dengan metoclopramide,atau risperidone). Percobaan dengan levodopa harus digunakan selama 3 bulan,dengan peningkatan dosis bertahap, setidaknya 1000 mg per hari (bentukimmediate-release) atau sampai dosis limitasi yang menampakkan efek merugikansebelum pasien tidak memiliki respon lagi terhadap pengobatan dengan levodopa.Karena kegagalan terapi terhadap dosis terapi levodopa hanya dicapai sebanyakkurang dari 10% pasien yang secara patologi terbukti menderita penyakitParkinson, maka kegagalan yang timbul diduga merupakan suatu kemungkinandari adanya kerusakan lain yang mengindikasikan tidak adanya terapi farmakologis ataupun terapi pembedahan yang menguntungkan.(5)

Agonis Dopamin

Meskipun agonis dopamine kurang efektif dibandingkan dengan levodopa,obat-obatan ini merupakan obat first-line alternative dalam terapi penyakitParkinson. Bermacam-macam agonis dopamine memiliki efektifitas yang hampirmirip. Salah satu keuntungan yang potensial dari obat ini dibandingkan denganlevodopa ialah rendahnya resiko untuk terjadinya diskinesia dan fluktuasi fungsi motorik sebagai efek terapi, dalam 1 hingga 5 tahun pengobatan, khususnya padapasien yang mendapatkan agonis dopamine sebagai pengobatan tunggal. Namunbagaimanapun, sering dibutuhkan penggunaan kombinasi dari agonis dopaminedan levodopa selama beberapa tahun setelah diagnosis ditegakkan, untukmengontrol gejala-gejala lanjutan. Agonis dopamine dihindari pemakaiannya padapasien dengan demensia, karena kecenderungan obat ini dalam menimbulkanhalusinasi.(5)

Obat-obat agonis dopamine yang lama dikenal, seperti bromokriptine danpergolide, merupakan derivate ergot yang jarang menimbulkan fibrosis retroperitoneal, pleural dan pericardial. Baru-baru ini dilaporkan mengenaihubungan antara penggunaan pergolide dengan terjadinya penebalan dandisfungsi katup-katup jantung. Hasil echocardiografi pada pasien denganpenggunaan pergolide jangka panjang menunjukkan adanya penyakit restriktifvalvular dengan resiko 2 sampai 4 kali lipat lebih besar dibandingkan pasienpenyakit Parkinson yang tidak mendapat terapi dengan pergolide. Dengan adanyaperistiwa ini, agonis dopamine tidak diberikan yang berasal dari derivate ergot;seperti pramipexole dan ropinirole.(5)

page 21 / 23


Obat-obatan Lainnya

Secara umum, antikolinergik tidak digunakan sebagai pengobatan dalam penyakitParkinson, dikarenakan efeknya yang merugikan. Namun begitu, obat-obatangolongan ini kadang ditambahkan jika gejala tremor dirasa sangat mengganggudan tidak responsive dengan pengobatan lain, meskipun sesungguhnya, fakta di lapangan menunjukkan kekurang-efektifan obat ini dalam mengurangi tremor.Obat golongan antikolinergik merupakan kontraindikasi pada pasien dengandemensia dan biasanya dihindari penggunaannya pada pasien yang berusia lebihdari 70 tahun. MAO inhibitor dan amantadine memiliki beberapa efek yangmerugikan dan membutuhkan peningkatan titrasi sedikit demi sedikit untukmencapai dosis terapetik. Namun Karen efek dari obat-obatan ini cenderunglemah, maka obat ini tidak digunakan sebagai obat tunggal dalam pengobatan.(5)

Terapi Pembedahan

Thalamotomy dan thalamic stimulation–deep brains timulation (DBS) denganimplantasi elektoda– dapat merupakan terapi yang mujarab dalam mengatasitremor pada penyakit Parkinson, ketika sudah tidak ada lagi respon denganpengobatan non-surgikal. Pallidotomy, pallidal deep brain stimulation dapat mengatasi gejala-gejala penyakit Parkinson pada pasien yang responnya terhadapmedikasi antiparkinsonism mengalami komplikasi dengan adanya fluktuasi fungsimotorik yang memburuk dan diskinesia. Karena indikasi dari terapi surgical padatahap dini penyakit tidak ditemui dank arena tindakan yang cukup beresiko sertamembutuhkan biaya yang mahal, maka terapi pembedahan ini tidak mempunyaiperan pada awal penyakit Parkinson.(5)

Terapi Neuroprotektif

Saat ini, belum ditemukan bukti yang mendukung bahwa pemberian neuroprotektifsebagai terapi memiliki efektifitas. Namun begitu, percobaan klinik menyatakan bahwa selektif MAO-B inhibitor, agonis dopamine dan coenzyme Q10 mungkin dapat memperlambat progresivitas penyakit. Masih banyak data yang dibutuhkanuntuk menjelaskan efektifitas neuroprotektif dalam terapi penyakit Parkinson.(5)

page 22 / 23


Daftar Pustaka

1. Jankovic J. Parkinson’s disease: clinical featutes and diagnosis. J NeurolNeurosurg Psychiatry 2008; 79:368-376.

2. Thomas B, Beal Flint M. Parkinson’s disease. Human Molecular Genetics, 2007,Vol. 16, Review Issue 2.

3. Siderowf A, Stern M. Update on Parkinson Disease. Annals of Internal Medicine, 2003;vol. 138: 651-9

4. Lang AE, Lozano AM. Parkinson Disease. The New England Journal of Medicine,2000. Vol.339:1130-43

5. Nutt John G, Wooten G. Frederick. Diagnosis and Initial Management ofParkinson’s Disease. The New England Journal of Medicine, 2005;353:1021-7.

sumber : http://dokterkwok.blog.com/2009/09/11/penyakit-parkinson/

page 23 / 23

parkinson Disease

Documents