UNIVERSIDADE VALE DO RIO DOCE FACULDADE DE CIÊNCIAS DA SAÚDE CURSO DE FARMÁCIA Cleudia Alves Nunes Diemack Alle Oliveira Ramos Geniane Maria Dias Letícia Cássia Fróis Sampaio Matheus Alberto Nunes Lopes PARACETAMOL, IBUPROFENO E DIPIRONA: ATIVIDADE ANTIPIRÉTICA EM CRIANÇAS Governador Valadares 2010
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PARACETAMOL, IBUPROFENO E DIPIRONA: ATIVIDADE … · paracetamol, ibuprofeno e dipirona não mostrou benefícios em relação ao esquema monoterapêutico em nenhuma associação utilizada.
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UNIVERSIDADE VALE DO RIO DOCE
FACULDADE DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
CURSO DE FARMÁCIA
Cleudia Alves Nunes
Diemack Alle Oliveira Ramos
Geniane Maria Dias
Letícia Cássia Fróis Sampaio
Matheus Alberto Nunes Lopes
PARACETAMOL, IBUPROFENO E DIPIRONA: ATIVIDADE ANTIPIRÉTICA EM
CRIANÇAS
Governador Valadares
2010
CLEUDIA ALVES NUNES
DIEMACK ALLE OLIVEIRA RAMOS
GENIANE MARIA DIAS
LETÍCIA CASSIA FRÓIS SAMPAIO
MATHEUS ALBERTO NUNES LOPES
PARACETAMOL, IBUPROFENO E DIPIRONA: ATIVIDADE ANTIPIRÉTICA EM
CRIANÇAS
Trabalho de Conclusão do Curso de Farmácia
da submetido a Faculdade de Ciências da
Saúde da Universidade Vale do Rio Doce,
como requisito para a obtenção parcial do
grau de bacharel em Farmácia.
Orientadora: Gabriella Freitas Ferreira Corrêa
Governador Valadares
2010
CLEUDIA ALVES NUNES
DIEMACK ALLE OLIVEIRA RAMOS
GENIANE MARIA DIAS
LETÍCIA CASSIA FRÓIS SAMPAIO
MATHEUS ALBERTO NUNES LOPES
PARACETAMOL, IBUPROFENO E DIPIRONA: ATIVIDADE ANTIPIRÉTICA EM
CRIANÇAS
Trabalho de Conclusão do Curso de Farmácia
da submetido a Faculdade de Ciências da
Saúde da Universidade Vale do Rio Doce,
como requisito para a obtenção parcial do
grau de bacharel em Farmácia.
Governador Valadares, ___ de __________________ de _____.
Banca Examinadora:
__________________________________________
Professora Gabriella Freitas Ferreira Corrêa
Orientadora
__________________________________________
Professora Rejane Dutra Bravim
__________________________________________
Professora Claudine de Menezes R. Pereira
AGRADECIMENTOS
Agradecemos aos nossos familiares por serem contínuos agentes estimuladores da
vida, e por nos apoiar em prol de uma obra maior: o conhecimento, a sabedoria e a
vida. Por permitirem mudanças em suas vidas quando os interesses não diziam a
seu respeito.
Agradecemos a Professora Flávia Rabelo por ser a norteadora inicial do tema e das
etapas subsequentes.
Agradecemos ao Professor Christian Fernandes, primeiramente, por nos acolher em
suas orientações e por ter sido o instrumento concretizador de nossas idéias e
elucidador de nossos anseios.
Agradecemos a Professora Gabriella Freitas por assumir a segunda transição de
orientadores, por sua crítica e criatividade.
Agradecemos a todos professores pela instrução, conhecimento, experiência,
exemplo, ética, ideal e tempo.
Agradecemos aos nossos colegas de turma pela companhia, opinião, motivação e
descontração durante todo período de estudo.
Agradecemos a Deus, por mais um complexo de bênçãos arquitetado e executado
sobre os seus cuidados. Pela obra em nossas vidas. E pela vida.
RESUMO
A febre é uma das principais causas de atendimento nas emergências pediátricas.
Estima-se que corresponda de um terço ou a metade dos atendimentos nos pronto-
socorros se considerarmos como o sintoma que motivou a consulta. Para o
tratamento do estado febril em crianças, os principais antipiréticos usados no Brasil
são a dipirona, paracetamol e ibuprofeno, fármacos de efeito e tolerância
comprovados. Dessa forma, o presente estudo objetivou-se realizar uma revisão
bibliográfica sobre a utilização do paracetamol, ibuprofeno e dipirona, no controle da
temperatura corporal de crianças febris. Verificou-se que os três fármacos são
seguros e eficazes no tratamento da febre, mas que a dipirona apresentou melhor
capacidade em manter a normalização da temperatura corporal. Porém, em relação
à cinética de normalização da temperatura, sua eficiência equiparou-se com a do
ibuprofeno. Observou-se também que o esquema alternado de administração do
paracetamol, ibuprofeno e dipirona não mostrou benefícios em relação ao esquema
monoterapêutico em nenhuma associação utilizada. Apesar de estudos que afirmam
a toxicidade da dipirona usada em doses terapêuticas, existem autores que
defendem que a sua utilização é segura no controle da temperatura corporal em
crianças febris. Assim, percebe-se que apesar do paracetamol, ibuprofeno e dipirona
serem fármacos amplamente utilizados no controle da febre, ainda necessita-se de
Erlewyn-Lajeunesse et. al. (2006) IGUAL IGUAL IGUAL
Hollinghurst (2008) + + + +
Kramer et. al. (2008) IGUAL IGUAL IGUAL
Hay et. al. (2008) + + + + +
IBUPROFENO PARACETAMOL
Quadro 2 – Resumo dos artigos da sessão 6.4.2 Fonte: Autores
6.4.3 Avaliação de riscos decorrentes de eventos adversos e interações
medicamentosas
Segundo a Organização Mundial de Saúde (OMS), considera-se reação
adversa qualquer resposta prejudicial ou indesejável, não-intencional, a um
medicamento, a qual se manifesta após a administração de doses normalmente
utilizadas no homem para profilaxia, diagnóstico ou tratamento de doença ou para
modificação de função fisiológica. Logo, ao se prescrever ou recomendar um
medicamento, deve-se cogitar se estes apresentam risco aceitável, ou seja, aquele
capaz de ser controlado por medidas de prevenção ou tratamento. Assim, torna-se
clinicamente interessante a classificação de Rawlins (1981), que divide as reações
adversas medicamentosas (RAM) em tipos A e B. As RAM do tipo A são as que
resultam de efeitos farmacológicos normais, no entanto aumentados, essas reações
seriam o resultado de uma ação e um efeito farmacológico exagerado de um
fármaco administrado em doses terapêuticas habituais. As de tipo B são as reações
que possuem efeitos farmacológicos totalmente anormais e inesperados, ainda que
considerando as propriedades farmacológicas de um medicamento administrado em
doses habituais (WORLD HEALTH ORGANIZATION, 2002; WANNMACHER, 2005).
Na seleção de medicamentos com similar eficácia clínica (hierarquicamente, o
primeiro critério de seleção), é preciso considerar a segurança comparativa entre
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eles, a qual se torna elemento decisivo para recomendar um em detrimento de
outros. Os fármacos cujas reações adversas tenham as características de tipo A têm
genericamente menos potencial de risco. Isso porque, apesar da alta incidência, sua
previsibilidade admite medidas de controle – isto é, além de previsíveis, podem ser
prevenidos. Nos fármacos com reações de tipo B, caracterizadas por
hipersensibilidade e idiossincrasia, única característica favorável é sua baixa
incidência (WANNMACHER, 2005).
A dipirona, o paracetamol e o ibuprofeno são fármacos com diferentes
potencialidades para efeitos adversos: a dipirona está condicionada a reações do
tipo B (em que se incluem as idiossincrásicas, raras, independentes de dose, como
agranulocitose e anemia aplástica) e o paracetamol e o ibuprofeno, as do tipo A (em
que se incluem reações mais freqüentes e previsíveis) (WANNMACHER, 2005).
O paracetamol, considerado nos EUA o medicamento mais seguro no
combate a febre em crianças, tem sofrido restrições ao uso, pois nas últimas duas
décadas a ingestão de doses excessivas desse medicamento foi responsável por
grande número de casos de lesão hepática aguda e diversas mortes (BRICKS,
2005).
Wannmacher (2005) comparou o risco dos eventos adversos atribuídos ao
paracetamol e dipirona. Segundo esse estudo o paracetamol é considerado seguro
em doses terapêuticas. A hepatotoxicidade relacionada a metabólitos ativos e outros
fatores apresenta considerável variação individual e associa-se à superdosagem
absoluta acidental ou deliberada. A suscetibilidade à hepatotoxicidade fica
aumentada por consumo de álcool, idade, etnia e interações medicamentosas com
outros fármacos lesivos ao fígado, mas, mesmo na presença desses fatores, é rara
com doses terapêuticas. A dipirona possui inquestionável eficácia que precisa ser
balanceada com suas reações adversas, sendo que as mais comumentes descritas
são sonolência, desconforto gástrico, náusea, boca seca, queda na pressão arterial
média e débito urinário, e mais raramente, são relatadas as discrasias sanguíneas
como leucopenia, agranulocitose, pancitopenias e anemia aplástica, e eventos como
anafilaxia, reações dermatológicas graves.
Ensaio clínico randomizado e duplo-cego realizado por Lesko e Mitchell
(1999), comparou a incidência de reações adversas sérias (sangramento
gastrointestinal agudo, insuficiência renal aguda, anafilaxia, síndrome de Reye,
asma, bronquite, vômitos e gastrite) induzidas por ibuprofeno (5 ou 10mg/kg/dose) e
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paracetamol (12mg/kg/dose) em crianças febris até dois anos de idade. O risco de
graves efeitos adversos clínicos entre crianças menores de dois anos de idade, em
tratamento de curto prazo, foi pequeno e não variaram de acordo com a escolha da
medicação.
Os efeitos antipiréticos de dose única de dipirona, ibuprofeno e paracetamol
foram comparados por Wong et. al. (2001), em ensaio clínico randomizado e duplo-
cego, multicêntrico e multinacional, e realizado em 628 crianças entre seis meses e
seis anos. Este estudo examinou a tolerabilidade dos três medicamentos na
população teste, avaliada por observação médica após seis horas e 14 dias de sua
ingestão. Como previsto a partir desse extenso estudo epidemiológico, não foram
observadas diferenças estatisticamente significativa na tolerabilidade. A maioria das
reações adversas foram de natureza gastrointestinal, como vômitos e diarréia. Do
total de reações por cada grupo, aquelas consideradas pelos pesquisadores
possivelmente relacionados com a droga, 17% foram do grupo da dipirona, 15% do
grupo do paracetamol, e 27% do grupo do ibuprofeno.
O ibuprofeno e paracetamol demonstraram a mesma tolerabilidade,
confirmada em metanálise de ensaios clínicos randomizados e duplo-cego
realizados em crianças por Perrott et. al. (2004), podendo ser concluído que não
havia evidência de que os medicamentos são diferentes uns dos outros e do placebo
em relação à segurança, não diferindo em termos de reações adversas graves nas
dosagens estudadas.
Em outro estudo realizado por Hay et. al. (2008), também foi investigado o
tratamento em regime de alternância com paracetamol e ibuprofeno, em
comparação com a monoterapia de ambos, utilizando posologia determinada pelo
peso da criança, para o paracetamol foi de 15 mg/kg por dose e ibuprofeno 10 mg/kg
por dose, e ao fim do estudo, em relação ao desconforto, as reações adversas mais
comuns foram diarréia e vômitos, confirmando o proposto no estudo de Wong et. al.
(2001). Não foram encontradas evidências de diferenças no desconforto associado à
febre nas primeiras 48 horas. A frequência de efeitos adversos não parece diferir
entre os grupos. No entanto, o número total de crianças vítimas de eventos adversos
foi demasiado pequeno para fazer comparações significativas entre os tratamentos.
Sarrell et. al. (2006), compararam o benefício da monoterapia do antipirético
paracetamol e ibuprofeno, relataram ao fim do estudo que há descrições ocasionais
de hemorragia digestiva ou falência renal com ibuprofeno e efeitos tóxicos do
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paracetamol em crianças e adultos. Portanto, é importante que os médicos estejam
cientes de que em regime de alternância, paracetamol pode acumular-se na medula
renal, causando necrose tubular e toxicidade renal, isso ocorre pelo fato do
ibuprofeno bloquear a produção de prostaglandina renal e inibe a produção de
glutation, que desintoxica o metabólito tóxico do paracetamol. Entretanto, estes
resultados não podem ser extrapolados para crianças menores de 6 meses, crianças
com desnutrição, insuficiência renal ou alterações hepáticas, metabólicas,
endócrinas, neoplásicas ou doença, ou úlcera péptica, ou crianças com conhecidas
reações adversas aos anti-inflamatórios ou antipirético drogas. Além disso, o
pequeno número de crianças e o curto tempo de tratamento (3 dias) reduz o poder
estatístico do estudo para detectar reações adversas graves.
Adicionalmente, segundo Erlewyn-Lajeunesse et. al. (2006), o paracetamol e
ibuprofeno, são prescritos frequentemente sem incidentes, mas às vezes têm efeitos
secundários significativos; assim a combinação de ambas as drogas, devem ser
usadas com cautela.
Considerando a similar eficácia entre representantes de diferentes classes
farmacológicas, escolher os que apresentam risco potencial mais previsível –
consequentemente mais fácil de ser prevenido – atende aos preceitos do uso
racional de medicamentos. Segundo Wannmacher (2005) a dipirona, por seus
potenciais efeitos adversos, não deve ser a primeira escolha em pacientes febris ou
com dor leve que possam ter acesso a alternativas igualmente eficazes e mais
seguras por apresentarem efeitos previsíveis e, portanto, mais controláveis.
No Brasil, o mais favorável perfil de efeitos adversos comparativamente a
outros analgésicos, a melhor tolerabilidade digestiva em relação aos AINE e o baixo
custo recomendam o uso de paracetamol, desde que sejam amplamente difundidas
as pró-doses e as doses máximas diárias permitidas. Outra razoável precaução diz
respeito ao não-emprego de subdoses, sem o que perdurará a impressão de que o
medicamento tem menor eficácia, levando à administração de outros analgésicos
carreadores de maior risco (WANNMACHER, 2005).
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6.5 CAUSAS DE RESTRIÇÃO DO USO DA DIPIRONA EM ALGUNS PAÍSES
COMO ESTADOS UNIDOS, REINO UNIDO, AUSTRÁLIA, SUÉCIA, NORUEGA.
Atualmente, o uso e a comercialização da dipirona são restritos para alguns
países, como Estados Unidos da América, Reino Unido, Austrália, Suécia, Noruega
e outros, pois estudos desenvolvidos que avaliam os aspectos toxicológicos do
fármaco obtiveram conclusões que alarmaram as agencias de vigilância sanitária
nacionais. Entretanto alguns países que mantiveram a comercialização da dipirona
basearam-se em estudos que obtiveram conclusões otimistas da toxicidade da
dipirona.
Segundo Discombe (1952), após realização de um estudo retrospectivo
agregando dados provenientes de três trabalhos também retrospectivos, detectou-se
uma elevadíssima incidência de morbidade de 1 caso em cada 115 exposições ( 8,6
em 1000 exposições) e uma mortalidade de 1 caso em cada 159 de exposições ( 6,2
por 1000 exposições), entretanto por erro metodológico, fez-se a extrapolação dos
resultados para a dipirona.
Em seguida, um estudo dirigido por Huguley (1964), utilizou a mesma base de
dados do estudo Discombe (1952), acrescentando apenas resultados de mais três
investigadores, obtendo resultados semelhantes, sendo os valores relacionando
dipirona com agranulocitose igualmente altos: uma incidência de agranulocitose de
0,79% (1 caso a cada 127 exposições). Entretanto, o erro do autor foi considerar que
a aminopirina e a dipirona eram similares, apesar de serem fármacos quimicamente
distintos.
Em 1986, foi publicado o Estudo Internacional de Agranulocitose e Anemia
Aplástica, mais conhecido como Estudo de Boston, que usou de metodologia e
tamanho da amostra consideráveis, colocando ponto final nas especulações sem
base científica aceitável. Envolveu mais de 40 pesquisadores, 300 hospitais e 22,2
milhões de pessoas, em 7 países: Alemanha, Itália, Hungria, Espanha, Israel,
Bulgária, Suécia acompanhadas por um período de quatro anos. O estudo detectou
100 casos de agranulocitose e as maiores incidências de agranulocitose não
coincidiram com um maior consumo da dipirona. Concluiu-se que a agranulocitose e
a anemia aplástica poderiam ser causadas por muitos medicamentos, assim como
agentes químicos e pesticidas, e que com todas as causas consideradas, a
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incidência global de agranulocitose seria de seis por milhão de habitantes, ou seja,
extremamente baixa. Também se concluiu que um risco excessivo de agranulocitose
atribuível à dipirona é de 1,1 casos por milhão de pessoas expostas, que tivessem
tomado o fármaco durante o período de sete dias antes do início da doença.
Entre 1981 e 1990, um estudo realizado no Centro de Hematologia de São
Paulo, teve objetivo de determinar a incidência e a prevalência de agranulocitose
induzida por fármacos. Foram investigados 19.389 pacientes, mas apenas 5 tiveram
diagnóstico de agranulocitose. Os resultados apontaram uma prevalência de um
caso de agranulocitose para 3.878 casos hematológicos, enquanto que a incidência
variou de 0,44 a 0,82 casos de agranulocitose por milhão de habitantes a cada ano.
Em 1998, Andrade et al, analisaram a nível de reações adversas os fármacos
dipirona, ácido acetilsalicílico, diclofenaco e paracetamol, para agranulocitose,
anemia aplástica, anafilaxia e hemorragia digestiva. E concluíram a mortalidade
associada a cada um deles: paracetamol: 20 por 100 milhões; dipirona: 25 por 100
milhões; ácido acetilsalicílico: 185 por 100 milhões; diclofenaco: 592 por 100
milhões.
Em 1998, também foi publicado um relatório pela Organização Mundial de
Saúde (OMS) contendo uma avaliação comparativa acerca do risco/benefício do uso
de analgésicos como a dipirona, a indometacina, o ácido acetilsalicílico, o
diclofenaco, o paracetamol, a propilfenazona e o naproxeno, nos parâmetros
agranulocitose, anemia aplástica e hemorragia digestiva. O risco absoluto de
mortalidade associada à dipirona parece ser substancialmente menor comparado ao
risco associado aos anti-inflamatórios não esteroidais (AINES) em geral. A
expectativa de óbitos/milhão de usuários foi consideravelmente menor com o uso da
dipirona, cerca de 0,20 óbitos/milhão de usuários, enquanto o paracetamol teve
expectativa de 0,25, a aspirina de 2,03, o diclofenaco de 5,92, o naproxeno de 6,48
e a indometacina de 11,7.
Segundo Hollington et al (2005), a incidência de discrasias sanguíneas e
agranulocitose em 7993 pacientes, dos quais 5270 receberam dipirona no pós
operatório, foi de 44 incidências de discrasias sendo que 4 foram associadas a
dipirona, enquanto nenhum caso de agranulocitose foi detectado.
A OMS, em março de 2010, divulgou uma lista modelo de medicamentos
essenciais dirigida a crianças até 12 anos de idade, onde considera os fármacos
ibuprofeno e paracetamol, enquanto abstem da adoção da dipirona como
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medicamento essencial. Para o ibuprofeno, fez-se uma obervação quanto a idade
mínima para a utilização, sendo recomendado para maiores de tres meses de idade,
e quando necessário em idade inferior a estabelecida, deve-se analisar
comparativamente a eficácia analgésica e antipirética e a segurança com as outras
opções disponíveis. Para o paracetamol, as observações feitas são apenas
direcionadas a falta de atividade anti-inflamatória devido não haver comprovação
para o efeito.
A Agência Nacional Vigilância Sanitária (ANVISA) realizou em 2001, o “Painel
Internacional de Avaliação da Segurança da Dipirona”, com o objetivo de promover
amplo esclarecimento sobre os aspectos de segurança da dipirona, frequentemente
questionados por diversos segmentos médico-científicos e representantes de
setores envolvidos com a defesa do consumidor, contando com a participação de
renomados cientistas nacionais e estrangeiros, além de ouvintes representando
diversas instituições, inclusive o Ministério Público, elaborou um relatório da
literatura científica correlata, avaliando a metodologia aplicada nos testes, o número
de pacientes pesquisados e as conclusões obtidas em cada um. Chegou-se, então,
ao relatório final que descreve o consenso: de que a eficácia da dipirona como
analgésico e antipirético é inquestionável; que os riscos atribuídos à sua utilização
em nossa população até esta data, são baixos, e que os dados científicos
disponíveis apontando a ocorrência destes riscos não são suficientes para indicar
uma alteração do status regulatório (venda sem prescrição); os dados apresentados
neste painel permitem aos participantes concluírem que os riscos da dipirona são
similares, ou menores, que o de outros analgésicos/antipiréticos disponíveis no
mercado; a mudança de regulamentação atual da dipirona incorreria em aspectos
negativos para a população, aumentando os riscos de utilização de outros fármacos
indicados para a mesma finalidade terapêlutica. E fez as recomendações: aguardar
os resultados do Latin Study sobre a incidência continental de agranulocitose e
anemia aplástica relacionada a medicamentos; proceder à revisão de bulas com
informações ao paciente com linguagem adequada; desenvolver programa de
educação quanto ao uso racional de analgésicos e anti-inflamatórios; dar
continuidade ao sistema de farmacovigilância da ANVISA; criação de um grupo
permanente de consultores ad hoc constituído de peritos em anti-inflamatórios,
analgésicos e antipiréticos; revisão de todas as associações de analgésicos e anti-
inflamatórios.
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Portanto, os estudos desenvolvidos no aspecto toxicológico e que possuíram
embasamento metodológico sem extrapolação de resultados, permitem considerar a
dipirona como um fármaco eficaz e acima de tudo seguro à saúde do paciente. Por
ser comercializado de forma livre e em adição a grande consumo, as ressalvas a
serem feitas são a respeito do uso indiscriminado e sem orientação do profissional
de saúde, o que aumenta a probabilidade de haver sobredose em conjunto da
consequentemente intoxicação pelo usuário.
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7 CONCLUSÃO
Através da revisão organizada, descritiva e comparativa, observou-se que os
regimes de monoterapia para ambos os fármacos, a dipirona apresentou melhor
capacidade em manter a normalização da temperatura corporal quando comparada
aos outros antipiréticos. Porém, em relação à cinética de normalização da
temperatura, sua eficiência equiparou-se com a do ibuprofeno.
Verificou-se também que o esquema de terapia alternada dos fármacos
dipirona, paracetamol e ibuprofeno, teve resultado equivalente ao da monoterapia
com a dipirona e o ibuprofeno, para a normalização da temperatura corporal.
Entretanto, o esquema alternado pode ser introduzido no tratamento de crianças em
estado febril, quando a monoterapia não se mostra eficaz na redução da
temperatura corporal, sendo necessário considerar a segurança e os benefícios da
metodologia.
Nos estudos de tolerância e segurança, as reações adversas proveniente do
uso dos três fármacos foram equivalentes em frequência e intensidade. Porém a
segurança do tratamento deve ser avaliada pelo profissional de saúde com intuito de
personalizar as características do paciente.
Apesar de estudos que afirmam a toxicidade da dipirona usada em doses
terapêuticas, existem autores que defendem que a sua utilização é segura no
controle da temperatura corporal em crianças febris.
Dessa forma, percebe-se que paracetamol, dipirona e ibuprofeno são
amplamente utilizados por toda a população, principalmente por crianças em estado
febril. Assim, verifica-se a necessidade de estudos contínuos sobre eficácia,
tolerância e segurança, visto que algumas questões ainda não estão completamente
elucidadas.
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