Palestra 11-desenv-farm-metodol-computac-UEZO-2013

Maio de 2013

Modelagem Molecular e estudos ADMETox

in silico

Profa. Monique A. de Brito

Universidade Federal Fluminense

Faculdade de Farmácia

O que é a Modelagem Molecular?

De acordo com a IUPAC, é a investigação das estruturas e das propriedades moleculares pelo uso da química computacional, visando fornecer uma representação tridimensional (3D).

Maior densidade eletrônica

Menor densidade eletrônica

Carbohidrazidas como potenciais antichagásicos

Souza, A. M. T.; Brito, M. A.; Castro, H. C.; Rodrigues, C. R. et al., Exper. Parasitol., 2009.

A importância das cargas atômicas parciais

Mapas de potencial eletrostático de enzimas TR nativa e mutantes do

HIV-1

Ferreira, A. S. R.; Brito, M. A.; Rodrigues, C. R.; Castro, H. C., 2009.

Metodologias computacionais abordadas aqui nesta palestra

***Docking molecular

***Modelagem comparativa

***Relação Estrutura-Atividade (SAR);

***Relação Quantitativa Estrutura-Atividade

(QSAR e QSAR-3D);

Metodologias computacionais abordadas aqui nesta palestra

***Docking molecular

***Modelagem comparativa

***Relação Estrutura-Atividade (SAR);

***Relação Quantitativa Estrutura-Atividade

(QSAR e QSAR-3D);

L+R

Docking

R L

L+R

IUPAC Estudos de Ancoramento – São técnicas computacionais para a exploração dos possíveis modos de interação de um substrato a um dado receptor, a uma enzima ou a outro sítio de ligação.

Docking

ou

Ancoramento Molecular

Sant’Anna, C. M. R. Quím. Nova, 25, 505-512, 2002.

Docking

Entender e estudar como um inibidor

liga-se a sua enzima-alvo ou como um

antagonista é reconhecido por seu

receptor e consegue ativá-lo é de

grande importância para nós,

farmacêuticos. Sildenafil

Fosfodiesterase 5

Oxazepam

Receptor

GABAA

Etravirina

Transcriptase reversa

Pancurônio

Receptor

colinérgico

nicotínico

Galantamina

Acetilcolinesterase

R L

Docking

ou

Ancoramento Molecular Galantamina

Acetilcolinesterase

PDB: 2ACE

Ferrarmenta útil no processo de planejamento de fármacos baseado na estrutura (Structure-based drug design);

Identifica com alta precisão o modo correto de ligação de fármacos a seus receptores.

Permite a identificaçao rápida e barata de candidatos a fármacos promissores (Lead optimization);

Importante no processo de Virtual high-throughput screening (VHTS);

Albumina: proteína de transporte abundante no

plasma, com ~585 aa.

De onde obtemos as estruturas 3D das proteínas? PDB: Protein Data Bank

www.pdb.org

CYP450: oxiredutase

abundante no fígado, com ~485 aa

(diversas isoformas).

Receptor b2-adrenergico Proteína de membrana,

~500 aa.

Acetilcolinesterase, hidrolase, ~350 aa

DNA, 10 pb

Banco de dados mundial de proteínas – Protein Databank - PDB

www.pdb.org

Busca por “acetylcholinesterase” Quantas estruturas da acetilcolinesterase estão disponíveis? Elas estão com algum ligante? Quais são esses ligantes? Qual a sequência primária da acetilcolinesterase?

Sequência 1ª e 2ª da acetilcolinesterase

Complexo Achase –galantamina

Localizando o inibidor

10 angstrons ao redor do inibidor

Distância muito pequena: 0,0000000001 m

Visualização de possíveis interações ligante-receptor!

Visualização de possíveis interações ligante-receptor!

Visualização de possíveis interações ligante-receptor!

Molegro Virtual Docker (MVD) (http://www.molegro.com/)

eHiTS (http://www.simbiosys.ca/ehits/)

Autodock The Scripps Research Institute http://autodock.scripps.edu/

GOLD (http://www.ccdc.cam.ac.uk/products/life_sciences/gold/)

Programas Computacionais de Docking

Programas Computacionais para Visualização de Estruturas 3D

Rasmol - Molecular Visualization Freeware http://www.umass.edu/microbio/rasmol/ Pymol - DeLano Scientific LLC http://www.pymol.org/ VMD - Theoretical and Computational Biophysics Group (TCBG), an NIH Resource for Macromolecular Modeling and Bioinformatics http://www.ks.uiuc.edu/Research/vmd/ Marvin beans – Chemaxon, Inc. http://www.chemaxon.com/ Molegro molecular viewer – Bioinformatics software solutions http://www.molegro.com/mmv-product.php

Metodologias computacionais abordadas aqui nesta palestra

***Docking molecular

***Modelagem comparativa

***Relação Estrutura-Atividade (SAR);

***Relação Quantitativa Estrutura-Atividade

(QSAR e QSAR-3D);

Modelagem Comparativa Proteína

conhecida Proteína que se quer

modelar

Alinhamento de sequência

Modelo construido

Contrução de Modelos 3D de Proteínas utilizando Modelagem Comparativa

Construir um modelo 3D de uma proteína A partir de coordenadas de raios-X de proteínas semelhantes Possuam similaridade seqüencial e estrutural Padrões estruturais conservados >> estruturas ou funções similares que foram conservadas evolutivamente

Aplicação

Estrutura 3D Falcipaína-2 Estrutura 3D Cruzaína

40% homologia

Conhecida Desconhecida Plasmodium falciparum Tripanosoma cruzi

PDB

E T A P A S

do P R O C E S S O

M O D E L A G E M C O M P A R A T I V A

Metodologias computacionais abordadas aqui nesta palestra

***Docking molecular

***Modelagem comparativa

***Relação Estrutura-Atividade (SAR);

***Relação Quantitativa Estrutura-Atividade

(QSAR e QSAR-3D);

Os estudos de SAR são importantes

para se determinar o grupo farmacofórico

ou farmacóforo de uma classe de

fármacos.

Estudos de SAR (Structure-Activity Relationship)

Relação Estrutura Química-Atividade

Nesses estudos são geradas

informações que auxiliam o planejamento

de fármacos.

Crum-Brown & Fraser,

1869

Primeiras observações de SAR

Alterações na estrutura química de compostos bioativos mudanças no perfil de atividade desses compostos

Os dez fármacos mais vendidos no mundo em 2008.

Estudos de SAR (Structure-Activity Relationship)

Alterações na estrutura química de compostos bioativos mudanças no perfil de atividade desses compostos

Corwin Hansch e Toshio Fujita, década

de 1960

Relação Estrutura Química-Atividade

Requisitos para um estudo de SAR O maior número de compostos estruturalmente semelhantes que atuem no mesmo alvo Suas estruturas químicas Suas atividades biológicas

Hansch, C.; Fujita, T. J. Am. Chem. Soc., 86, 1616-1626, 1964. Hansch, C. A. Acc. Chem. Res., 2, 232-239, 1969.

Opcional

Descritores

Inibidor 1 Inibidor 2

Inibidor 3 Inibidor 4

O que é uma classe estrutural similar?

NH2

SNH

R1

OO

Requisitos Estruturais de uma Sulfa

Exemplo de estudos de SAR

Grupo Farmacofórico

Thomas, G. Medicinal Chemistry: An Introduction, Wiley: Chichester, 2000.

Classe das Sulfonamidas

Faz-se alterações na estrutura e avalia-se o efeito delas sobre

a atividade

Exemplo de estudos de SAR

Metodologias computacionais abordadas aqui nesta palestra

***Docking molecular

***Modelagem comparativa

***Relação Estrutura-Atividade (SAR);

***Relação Quantitativa Estrutura-

Atividade (QSAR e QSAR-3D);

Descritores

Relação Quantitativa Estrutura Química-Atividade

Parâmetros Estéricos

Substituintes Hidrofóbicos

Parâmetros Eletrônicos

Log P

Propriedades Físico-Químicas

Métodos Estatísticos (r2,SD)

IUPAC: São modelos matemáticos que relacionam a estrutura química e a atividade farmacológica de um modo quantitativo para uma série de compostos.

Parâmetros Energéticos

Parâmetros Toxicológicos

Atividade = f {parâmetros}

IUPAC - Relações quantitativas entre estrutura tridimensional e atividade (QSAR-3D) envolvem a análise da relação quantitativa entre a atividade biológica de um conjunto de substâncias e suas propriedades tridimensionais por meio de métodos de correlação estatística.

…QSAR-3D

Relação Quantitativa Tridimensional

Estrutura Química-Atividade

Evolução do QSAR...

Estudos de QSAR são realizados por diversos grupos de pesquisa e pela indústria farmacêutica para a otimização de fármacos;

A química computacional dispõe de diversos softwares de QSAR, como o CoMFA, CoMSIA e o Catalyst;

Os softwares acima geram mapas coloridos ao redor das moléculas, indicando se há influência de campos estéricos, eletrostáticos, hidrofóbicos, e com capacidade de fazer ligação hidrogênio em cada região dos compostos.

Essas informações permitem ao químico medicinal que otimize aquela classe de compostos.

Estudos de QSAR-3D

CoMFA

Campo Estérico Campo Eletrostático

Estudos de QSAR-3D CoMFA

Região Favorável - Grupos Volumosos

Região Desfavorável - Grupos Volumosos

Região Favorável - Grupos PE Negativos

Região Desavorável - Grupos PE Negativos

Campo Estérico

Estudos de QSAR-3D CoMFA

Região Favorável - Grupos Volumosos

Região Desfavorável - Grupos Volumosos

Estudos de QSAR-3D CoMFA

Campo Eletrostático Região Favorável - Grupos PE Negativos

Região Desavorável - Grupos PE Negativos

Farmacocinética = principal razão para o insucesso de fármacos

DAVIS, A. M. & RILEY, R. J. Predictive ADMET studies, the challenges and the opportunities. Curr. Op. Chem. Biol., 8, 378–386, 2004.

Durante o processo de P&D de um fármaco, um estudo de ADME eficiente é essencial para que se tenham compostos promissores, com maiores probabilidades de não serem descartados na fase clínica.

Estudos farmacocinéticos

A regra só é válida para fármacos com administração por via oral. 90% dos fármacos oralmente ativos que chegam à fase clínica II possuem adequação à regra. Ela foi criada para auxiliar nos primeiros passos a química medicinal. A química combinatória ganhou muito, pois sintetiza tantos compostos ao mesmo tempo, muitas vezes com propriedades F.Q. ruins.

Peso molecular (g/mol) ≤ 500

cLogP ≤ 5

Número de átomos ALH ≤ 10

Número de átomos DLH ≤ 5

Alprazolam

Captopril

Lipinski e colaboradores (1997-2001), trabalho desenvolvido com 2245 entidades químicas coletadas do World Drug Index (WDI).

592 fármacos

orais aprovados

entre 1983 e 2005.

Tendência em P.M. para fármacos aprovados

Tendência em logP para fármacos aprovados

592 fármacos

orais aprovados

entre 1983 e 2005.

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"Um dia é preciso parar de sonhar e, de algum modo, partir“.

Amyr Klink