Pädiatrische Onkologie Dr. med. Toralf Bernig Oberarzt mit Schwerpunkt pädiatrische Hämatologie und Onkologie Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin Greifswald
Pädiatrische OnkologieDr. med. Toralf Bernig
Oberarzt mit Schwerpunkt pädiatrische Hämatologie und OnkologieUniversitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin Greifswald
Teil 1
Allgemeine Grundlagen
Inzidenzen von kindlichen Tumorerkrankungen in Deutschland
Erwachsene• >90% Karzinome• 3% Leukämien/Lymphome • 2% ZNS Tumore • 1% Sarkome
Kinder > 15 Jahre• 45% Leukämien/Lymphome• 20% ZNS Tumore• 30% Blastome/Sarkome• 1% Karzinome
jährlich 13,9 Neuerkrankungen pro 100.000 Kindern unter 15 Jahren – ca. 1800 Neuerkrangungen/ Jahr
– Diagnose einer bösartigen Erkrankung bei jedem 500. Kind bis zum 15. Geburtstag
Inzidenz = Anzahl der Neuerkrankungen an einer bestimmten Krankheit in einer Bevölkerungsgruppe (z.B. 100.000 Einwohner) während einer bestimmten Zeit (z.B. ein Jahr)
Altersstandardisierte Inzidenz kindlicher Krebserkrankungen in Deutschland nach Jahren
1981 – 2003, n=35367(Quelle: Deutsches Kinderkrebsregister; www.kinderkrebsregister.de)
Altersstandardisierte Inzidenzen kindlicher Krebserkrankungen nach dem Jahr der Diagnosestellung
Westdeutschland ohne Berlin(Quelle: Deutsches Kinderkrebsregister; www.kinderkrebsregister.de)
Krebs bei KindernHäufigkeiten in den deutschen Bundesländern
14.0
14.1
13.7
14.3
12.213.8
12.014.2
13.4
15.6
13.5
12.6
13.3
15.1
13.2
12.8
Krebs bei KindernHäufigkeiten - weltweit
England 11-12
Deutschland 13-14
USA 12-13
Verteilung kindlicher Krebserkrankungen1991-2000, n=17.641
(Quelle: Deutsches Kinderkrebsregister; www.kinderkrebsregister.de)
Andere 4.1%
Leukämie 33.8%
Lymphom 12.7%ZNS-Tumor 20.0%
Neuroblastom 8.7%
Weichteil-Sarkom 6.4%
Nephroblastom 6.2%
Knochentumor 4.6%
Keimzelltumor 3.5%
Krebs bei Kindern- und JugendlichenBeispiele für Altersabhängigkeiten
(Quelle: Deutsches Kinderkrebsregister; www.kinderkrebsregister.de)
Gesamterkrankungen
Hodgkin-Lymphom
Akute Lymphatische Leukämie
Retinoblastom
– Im Gegesatz zu Krebserkrankungen Erwachsener sind kindliche Tumoren oft bereits vor der Geburt angelegt
– Unkontrolliertes Zellwachstum führt zur Tumorentstehung
Zellvermehrung natürlicher Zelltod
– Mögliche Ursache für Fehlregulationen im Zellzyklus durch Defekte in den Erbanlagen (Mutationen), deren Produkte das innere Uhrwerk der Zelle steuern(z.B. Onkogene, Tumorsuppressorgene, Rezeptorgene, Reparaturgene)
Spezifität kindlicher Krebserkrankungen
Syndrom häufige kloniertes chromosomaleKrebserkrankung Gen Lokalisation
Gruppe 1Bloom-Syndrom Leukämien, solide Tumoren BLM 15q26.1Ataxia teleangiektatika Lymphome ATM 11q22
Xeroderma pigmentosum Hautkrebs XPA-F 9q34.1, 16p13, 19q13, 2q21,
13q32 - 33,3 p25, 11q12-13
Fanconi-Anämie Akute myeloische Leukämie FACC 9q22.3FACA 16q24.3
Gruppe 2WAGR-Syndrom Wilms-Tumor WT1, WT2, andere? 11p13Beckwith-Wiedemann-Syndrom Wilms-Tumor, Hepatoblastom, p57/KIP2 (?) 11p15
Adrenokortikales, Karzinom,Rhabdomyosarkom
Neurofibromatose Typ 1 Lymphome, Gehirntumoren NF1 17q11.2Neurofibromatose Typ 2 Sarkome, Gliome, Meningiome, NF2 22q12.2
Akustikus-Neurinome, EpendymomeMultiple endokrine Neoplasie Typ 1 Adenome, Karzinome endokriner Gewebe MEN1 11q13Multiple endokrine Neoplasie Typ 2 Medulläres Schilddrüsenkarzinom, RET 10q11.2
Phäochromozytom
Erbliches Retinoblastom Retinoblastom RB1 13q14.3Li-Fraumeni-Syndrom Sarkome, Gehirntumoren, Leukämien, p53 17p13.1
Adrenokortikales Karzinom
Prädispositionen - vererbbare Krebssyndrome
Genetische Faktoren der MalignomentstehungAkute Leukämie (ALL)
– Translokation t(12;21) – TEL-AML1 Fusionsgen in B-Vorläufer –ALL
– Identisch in eineiigen Zwillingen mit zeitlich unterschiedlicher Manifestation einer TEL-AML1 positiven ALL
FISH-Analyse
– TEL-AML1 Fusionsgen 100x häufiger im Blut gesunderNeugeborener als anhand der ALL-Inzidenz zu erwarten wäre
– zusätzlich einwirkende Faktorennach der Geburt, die Leukämie-entstehung fördern
→ “two-hit” Modell
Genetische Faktoren der MalignomentstehungAkute Leukämie (ALL)
Akute Leukämie (ALL)„two-hit“ Modell
– Zusätzliche, noch unbekannte molekulare Ereignisse nach der Geburterscheinen notwendig für die Leukämieentstehung bei Kindern
– mögliche auslösende exogene Faktoren:• ionisierende Strahlung
• Chemikalien
• Infektionen
• Ernährung
• Arzneimittel
Untersuchungszeitraum
– 01.01.1980 – 31.12.2003
Untersuchungsregion
– 16 Atomkraftwerke
– 41 Landkreise , 1436 Gemeinden
Studienpopulation
– 1592 Fälle
– 593 akute Leukämien (37.3 %)
• 512 ALL (32,2 %)
• 75 AML (4,7 %)
– 242 Hirntumoren (15,2 %)
– 486 embryonale Tumoren 30,6 %)
Kontrollen (1:3)
– 4735 Kontrollen
Epidemiologische Studie zu Kinderkrebs in derUmgebung von Kernkraftwerken (KiKK-Studie)
(Oktober 2207, Deutsches Kinderkrebsregister; www.kinderkrebsregister.de)
Epidemiologische Studie zu Kinderkrebs in derUmgebung von Kernkraftwerken (KiKK-Studie)
(Oktober 2207, Deutsches Kinderkrebsregister; www.kinderkrebsregister.de)
Hypothese der Studie (im Sinne der statistischen Nullhypothese):
„Es besteht kein Zusammenhang zwischen der Nähe der Wohnung zu einem
Kernkraftwerk und dem Risiko, bis zum 5. Lebensjahr an Krebs zu erkranken.“
Ergebnisse für Kinder innerhalb der “< 5 km Zone”:
– Risiko an Krebs zu erkranken bis zum 5. Lebensjahr OR = 1,62 (p<0,01)
– “attributales” Risiko an allen Krebserkrankungen (77 von 13373):
→ 0,2%; d.h. 29 Fälle bzw. 1,2 Fälle pro Jahr
– “attributales” Risiko an akuten Leukämien (37 von 5893):
→ 0,3%; d.h. 20 Fälle bzw. 0,8 Fälle pro Jahr
Anhand des aktuellen strahlenbiologischen und -epidemiologischenWissens können die von deutschen Kernkraftwerken im Normalbetriebemittierte ionisierende Strahlung grundsätzlich nicht als Ursache interpretiert werden.
� Grenzwert für die Belastung von Personen in der „Umgebung“ von kerntechnischen Anlagen in Deutschland = 0,3 mSV/ Jahr
� Natürliche Strahlenbelastung = 1,4 mSV/ Jahr
� Exposition durch medizinische Untersuchungen = 1,8 mSV/ Jahr
Epidemiologische Studie zu Kinderkrebs in derUmgebung von Kernkraftwerken (KiKK-Studie)
(Oktober 2207, Deutsches Kinderkrebsregister; www.kinderkrebsregister.de)
Mikrometastasierung von Malignomen
Die bereits zum Zeitpunkt der Diagnosestellung vorhandene Mikrometastasierungerfordert ein multimodales Therapiekonzept.
sensibler
Mamma-CA
ResektionBestrahlung
Chemotherapie
chemoresistent
Adeno-CAPlattenepithel-CANieren-CA- Lunge- Niere
ResektionBestrahlung
Chemotherapiepalliativ
chemosensitiv
Hoden-CAOvarial-CAkindliche Sarkome
ResektionBestrahlung
+ aggressivestratefizierteChemotherapie
Stammzell-transplantation
chemosensitiv
LeukämienLymphome
aggressivestratifizierteChemotherapie(Bestrahlung)
Stammzell-transplantation
Multimodale BehandlungsstrategienChemotherapiesensitivität kindlicher Malignome
Multimodale Anti-Tumortherapiein der paediatrischen Onkologie
– Lokaltherapie (z.B. Resektion und Bestrahlung) für Primärtumor
– Systemische Therapie gegen Tumoraussaat• Chemotherapie (Zytostatika)
• Immuntherapie (monoklonale Antikörper)
• Targettherapie (Thyrosinkinasehemmer)
Lokaltherapie
Resektion Bestrahlung
Chemotherapie
+
TherapieModalitäten
Therapieansprechen
Fraglichniedrig maligne ZNS-Tumorendifferenziertes Schilddrüsen-Karzinom
NiedrigOsteogenes SarkomHepatoblastom
IntermediärEwingsarkomNeuroblastom
HochLeukämien/LymphomeNephroblastomEmbryonales Rhabdomyosarkom
� Chemotherapie� Operation� Bestrahlung
Adjuvante zytostatische Chemotherapie
Neoadjuvante Chemotherapie = präoperative Chemotherapie zur Verminderungder Tumorlast vor lokaler operativer Tumorentfernung.
Überlebenswahrscheinlichkeit in Abhängigkeit von derTherapieoption
Ewing Sarkom
Su
rviv
al
[%]
Su
rviv
al
[%]
Time [months]Time [months]
0
20
40
60
80
100
0 20 40 60 80 100 120 140 160
100
80
20
40
60
0
6420 8 10
Localized
Metastatic
Time [years]Time [years]
Su
rviv
al
[%]
Su
rviv
al
[%]
nur Lokaltherapie Adjuvante Chemotherapie und Lokaltherapie
Geschichte der pädiatrischen Onkologie und Hämatologie in Deutschland
• 1966 - Deutsche Arbeitsgemeinschaft für Leukämie-Forschung und -Behandlung im Kindesalter (DAL)
• 1973 - Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie (GPO)• 1991 - Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie
(GPOH)
– in Deutschland werden derzeit über 90 % der an Krebs erkrankten Kinder und Jugendlichen in 24 aktiven Therapieoptimierungsstudien behandelt
– Anteil von Studienpatienten je nach Diagnose zwischen 92 % und 100 %
– Meldung von ca. 95 % aller Patienten zentral an das Deutsche Kinderkrebsregister Mainz
Kompetenznetzwerk innerhalb GPOH
– qualitativ hochwertige, einheitliche und optimale Diagnostik undBehandlung für jeden Patienten in Therapieoptimierungsstudien
– Therapieoptimierung durch Modifikationen in Teilbereichen oder für bestimmte Risikogruppen
– Auswertung von wissenschaftlichen Fragestellungen
Strategie der künftigen Qualitätssicherung in derpädiatrischen Hämatologie und Onkologie
Langzeitueberleben nach maligner Erkrankung imKindes- oder Jugendalter in Deutschland
15-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit für verschiedene Gruppen von Krebserkrankungen im Kindes- und Jugendalter bei Erkrankung im angegebenen Jahr (Grafik: Deutsches Kinderkrebsregister)
Nachsorge paediatrischer Patienten mit einer malignenErkrankung
• Kumulation Überlebender einer Krebserkrankung im Kindes- und Jugendalter
– 2010 ein Überlebender einer Krebserkrankung im Kindes- und Jugendalter pro 250 junger Erwachsenen zwischen 15 und 45 Jahren
• Erfassung der Erkrankungs- und Therapienebenwirkungen als Langzeitfolgen auf den Gesundheitszustand und das Wohlbefinden der Patienten
– eingeschränkten Funktion von Organsystemen Größenwachstum
– Pubertätsentwicklung bzw. Fertilität
– psychosoziale Probleme (z.B. durch Rezidivangst, Therapienebenwirkungen, verstümmelnde Operationen, Verlust an Freundschaften)
– Entwicklung von Zweitmalignomen
→ seit Beginn der 90er Jahre Aufbau eines Late-effect-surveillance-Systems (LESS) in Deutschland(PD. Dr. Langer, Univ. Erlangen)
• Yearly growth curves, TSH, LH/FSH
• CNS RT: pituitary dysfunction
Endocrine / reproductive
• MRI for symptoms• CNS RT: brain tumorsSecondary neoplasms
• CNS RT
• CNS RT
• Methotrexate, 6-mercaptopurine, 6-thioguanine: late hepatic fibrosis
• Anthracyclines: cardiomyopathy (risk related to cumulative dose, higher risk in AML)
• Alkylators or epipodophyllotoxins: secondary AML
• Alkylators: primary gonadal failure
• CNS RT, IT chemotherapy: Learning problems, neurocognitive dysfunction
Treatment-related Risk Factors
• Yearly LFT’sHepatic dysfunction
• EKG/echo every 3 years (cardiomyopathy can occur decades after treatment)
Cardiac dysfunction
• Dental exam at age 5Abnormal dental development
• Yearly eye examCataracts
• Yearly CBC
• LH/FSH, estradiol or testosterone, semen analysis
• Yearly educational assessment, neurocognitivetesting
CNS / psychosocial
Diagnostic ApproachLate Effect
• Yearly growth curves, TSH, LH/FSH
• CNS RT: pituitary dysfunction
Endocrine / reproductive
• MRI for symptoms• CNS RT: brain tumorsSecondary neoplasms
• CNS RT
• CNS RT
• Methotrexate, 6-mercaptopurine, 6-thioguanine: late hepatic fibrosis
• Anthracyclines: cardiomyopathy (risk related to cumulative dose, higher risk in AML)
• Alkylators or epipodophyllotoxins: secondary AML
• Alkylators: primary gonadal failure
• CNS RT, IT chemotherapy: Learning problems, neurocognitive dysfunction
Treatment-related Risk Factors
• Yearly LFT’sHepatic dysfunction
• EKG/echo every 3 years (cardiomyopathy can occur decades after treatment)
Cardiac dysfunction
• Dental exam at age 5Abnormal dental development
• Yearly eye examCataracts
• Yearly CBC
• LH/FSH, estradiol or testosterone, semen analysis
• Yearly educational assessment, neurocognitivetesting
CNS / psychosocial
Diagnostic ApproachLate Effect
Spätfolgen nach multimodaler Antitumortherapie
nach ALL (n=5006)
3,2%
Risiko auf Entwicklung eines Zweittumors im Rahmen der GPOH-Therapieoptimierungsstudien insgesamt: 1,2% nach 10 Jahren
Spätfolgen nach multimodaler AntitumortherapieZweitmalignome
nach Sarkom (n=5176)
45 (5-113) Monate Mediane Latenzzeit 82 (13-177) Monate
Leukämien/Lymphome solide Tumoren- Alkylantien - Radiatio- Epipodophylotoxine
0,6%
1,8% 2,0%
0,2%
1,5%
4,7%
Spätfolgen nach multimodaler AntitumortherapieZweitmalignome – Risiko nach Art des Sekundärtumors
→ deutschlandweit standartisierte Therapie und Nachsorge für jeden Patienten mit einer malignen Erkrankung im Kindes- und Jugendalter
→ 75 % aller krebskranken Kinder und Jugendlichen können gegenwärtig geheilt werden
Teil 2
Spezielle onkologische Erkrankungen
Literaturhinweis:
Akute Leukämien im KindesalterAkute Lymphatische Leukämie, ALL
� Blässe� Abgeschlagenheit� Blutungsneigung� Infektionszeichen (Fieber)
� Hepato- bzw. Splenomegalie� vergrößerte Lymphknoten� Knochen- bzw. Gelenkschmerzen� Hodenschwellung� Haut- bzw. Schleimhautinfiltrate� Kopfschmerzen� Hirnnervenlähmungen
T-ALL obere Einflußstauung und AtemwegsobstruktionB-ALL Ileus-Symptomatik
Akute LeukämieSymptomatik
7
0,23
8
0,27
10
0,33
23
0,77
n
f
Akute lymphoblastische LeukämieSkelettbeschwerden als Initialsymptom im Kindesalter
Monatsschr Kinderheilkd 1999; 147:116–121
• n=80 Kinder mit ALL (72 BFM, 8 SAKK)
• 30 Patienten (37 %) mit Skelettbeschwerden
statische Belastung ?
Typische Knochenmarkbefunde bei ALLFAB-Klassifikation
L1
L3L2
Normal
Akute Lymphatische LeukämieBeispiel für immunologische Typisierung
pro-B-ALL CD 19 und/oder CD22; CD10-(~5%) außerdem meist TdT+, HLA-DR+
Common cALL CD10+, cytoplasmatisches lgM-(~60%)
prä-B-ALL cytoplasmatisches lgM+, (~15%) CD10 +/-, Oberflächen lgM-
B-ALL zusätzlich Oberflächen lgM+
Akute Lymphatische LeukämieKnochenmarkbefunde während der Therapie
Chemotherapie
Bei Diagnose 2 Wochen 4 WochenRemission
Entwicklung der ALL-Therapie
0
20
40
60
80
100
0 1 2 3 4 5 6Years from diagnosis
Eve
nt-f
ree
Sur
viva
l (%
)
Risk-adapted therapy (90’s)
Intensive therapy (80’s)
CNS preventative therapy (70’s)
Combination chemotherapy (60’s)
Single-agentchemotherapy (50’s)
Hämatologie-Automaten können unreife bzw. pathologische Zellenidentifizieren, aber nicht klassifizieren
→ Notwendigkeit der mikroskopischen Beurteilung
Differentialdiagnose “Atypische Zellen”
� reaktive Lymphozyten – Virusinfektion (z.B. EBV)
� blastäre Zellen
Differentialdiagnose “Atypische Zellen”
Automaten-Blutbild• Atypische Zellen• Zytopenie
Mikroskopische BeurteilungBlutausstrich
Knochenmarkuntersuchung• mikroskopisch (nativ und gefaerbt)• Immunphaenotypisierung (FACS)
Diagnose
Immunphaenotypisierungperipheres Blut
Verlaufskontrolle
Blasten ja
suspekte Zellen
Blasten ja
Blasten nein
reaktive Lympho
Differentialdiagnose “Atypische Zellen”diagnostisches Procedere
Symptome:• 4 Wochen vor Aufnahme rezidivierendes
Fieber
• cervikale Lymphknotenvergrößerungen
• nachts starke Gliederschmerzen
• antibiotisch behandelt mit wechselndem Erfolg
• zunehmend blaue Flecken
Labor:• Leukozyten 9.000/µl
• Hämoglobin 5.3 mmol/L = 8.5 g/dl
• Thrombozyten 30.000/µl
Fallbericht 2Josy, 3 Jahre
peripheres Blut Patient
peripheres Blut normal (aktivierte Lympho)
Fallbericht 2Josy, 3 Jahre
→ Diagnose: prä-B-ALL
Knochenmarkaspirat Patient Knochenmarkaspirat gesunde Kontrolle
Akute Myeloische Leukämie
AML M2
AML M1
AML M3
M1 - Akute myeloische Leukämie ohne AusreifungM2 - Akute myeloische Leukämie mit AusreifungM3 - Akute Promyelozyten-Leukämie
AML M4 AML M6
AML M7AML M5
FAB M4 - Akute myelomonozytäreLeukämieFAB M5 - Akute Monozyten-Leukämie
FAB M6 - Akute Erythroblasten-LeukämieFAB M7 - Akute Megakaryoblasten-Leukämie
LymphomeDifferentialdiagnose
Lymphadenitis durch Infektion?
Malignes Lymphom?
LymphomeDifferentialdiagnose
einkernige Hodgkin- bzw. mehrkernige Reed-Sternberg-Zellen (HRS-Zellen)representieren < 1% des Tumorgewebes
unterschiedliche Anzahl der HRS-Zellen (in zunehmender Reihenfolge: LR–NS–MC–LD)
inflammatorisches Begleitinfiltrat (inflammatorische Zellen, Stroma)
lymphozytenreiches klassischesHodgkin-Lymphom (LRCHL, 1%)
noduläre Sklerose (NS, 68%)
Mischtyp (MC, 21%)
lymphozytenarmer Subtyp (LD, 1%)
vorwiegend Lymphozyten, keine eosinophilen undneutrophilen Granulozyten, keine Fibrose
Kollagenfaserbuendel
heterogene Mischung von HRS-Zellen, Lymphozyten, eosinophilen und neutrophilenGranulozyten, Histiozyten, Plasmazellen und Fibroblasten, keine bandförmigen Fibrosen
wenig Lymphozyten im Begleitgewebe
Klassisches Hodgkin Lymphom
Morbus HodgkinPathologie
Morbus HodgkinPathologie
Mb. Hodgkin – befallenerLymphknoten
Mb. Hodgkin – NoduläreSklerose
Mb. Hodgkin – Mischtyp
Mb. Hodgkin – noduläreSklerose (HRS-Zellen)
Mb. Hodgkin – Reed-Sternberg Zelle
Verteilung der Patienten nach Alter und Geschlecht in der Studie GPOH-HD 95.
Morbus HodgkinEpidemiologie
Inzidenz des Morbus Hodgkin in Deutschland (1997–2001): 0,7 auf 100.000 Kinder unter 15 Jahren
Morbus Hodgkin18F-Fluordeoxyglukose Positronen Emissions Tomographie
(18F-FDG-PET)
CT FDG-PET
Morbus HodgkinTherapie
→ risikostratifizierte kombinierte Chemo-Radiotherapie
Wahrscheinlichkeit für ereignisfreies Überleben (EFS) in den DAL/GPOHStudien
HD 78 bis HD 95 (n=2.263)
Wahrscheinlichkeit für Überleben (OS) in den DAL/GPOH-Studien HD 78 bis HD 95
Morbus HodgkinPrognose
Morbus HodgkinSpätfolgen
Schädigung der GonadenKnaben: Beinträchtigung der Spermatogenese durch Zytostatika
(Procarbacin)Mädchen: Strahlentherapie
Kardiale KomplikationenUrsache: Antrazykline, Radiatio
Lungenschäden
Rezidivierende Infektionen
Endokrine Störunge (Schilddrüse)
Sekundäre maligne Neoplasien (SMN)
Morbus HodgkinSpätfolgen
Kumulative Wahrscheinlichkeiten für SMN bis zu 20 Jahre nach Erkrankung an einem Morbus Hodgkin im Kindes- und Jugendalter
Non-Hodgkin-Lymphome(NHL)
Anamnese meist kurz, rasche Progredienz Symptomatik abhängig von Lokalisation
Stridor - mediastinal
Bauchschmerz - abdominell
Oligo-/Anurie - retroperitoneal
Krampfanfall, Hirndruck, Hirnnervenausfall - ZNS-Befall
Mediastinal - meist T-Zell-Typ
Abdominal - meist B-Zell-Typ
Non-Hodgkin-LymphomeT-NHL – obere Einflusstauung
Symptome• Hasten, Heiserkeit, Dyspnoe,
thorakale Schmerzen
• Kopfschmerzen, Sehstörungen, Erbrechen
• Schwellung Kopf/ Hals, Plethora, Zyanose, Stridor
Therapie• Vermeiden tiefer Sedierungen/
Anaesthesie
• Radiatio
• Steroide
• Chemotherapie
• kardio-respiratorischer Support beiBedarf
Fallbericht 2Kai 17 Jahre
Symptome:• 15 % Gewichtsabnahme
• Nachtschweiß
• Schwellungen beidseits
• oberhalb der Schlüsselbeine (indolent, hart, nicht verschieblich)
Labor:• LDH 63,1 katal/l (NB < 4,2)
• HCG 29570 U/l (NB , 2,5)
Fallbericht 2Kai,17 Jahre
→ Diagnose: Hodenkarzinom mit diffuser Metastasierung (einschliesslich supraclaviculaer)
Lokalisation kindlicher TumorenDifferentialdiagnose Mediastinaltumor
L:N:T:KeimzelltumorKeimzelltumor
NeuroblastomNeuroblastom
LymphomeLymphome
NephroblastomCharakteristika und biologische Besonderheiten
malignaner embryonaler Tumor ausgehend von nephrogenen Blasten
klassisch triphasischBlasten, Stroma, Tubuli
Histologische Subtypen� low grade (10%)� intermediate (75-80%)� high grade (10-15%)
• Assoziation zu urogenitalen Fehlbildungen• familiär gehäuft
NephroblastomSymptome
oft - schmerzlose Schwellung
selten - Schmerz, Hämaturie,Hypertonus
NephroblastomTherapiestrategie – neoadjuvante Chemotherapie
1. präoperative Chemotherapie ohne vorhergehende histologische Diagnosesicherung
2. Operation und Bestätigung der Diagnose und Stadieneinteilung durch Histologie
3. postoperative stratifizierte Chemotherapie
4. Bestrahlung ab Stadium II N+ und/oder Tumorruptur
Nephroblastom Neoadjuvante/ adjuvante Chemotherapie bei pulmonalen Metastasen
Therapieprotokoll S.I.O.P. (Vincristin, Actinomycin D ± Doxorubicin)
bei Diagnose nach 2 Monaten nach 4 Monaten
→ Remission unter Chemotherapie
Heterogene Gruppe maligner Tumoren abstammend von mesenchymalenStammzellen:
– vielfältige Histologie mit unterschiedlichem biologischen Verhalten
– ubiquitäres Vorkommen im Weichteilgewebe des menschlichen Körpers
– unterschiedliches Ansprechen auf Chemo- bzw. Radiotherapie
WeichteilsarkomeKlassifizierung nach Chemosensibilität und Histologie
Allgemein SchwellungSchmerz
Orbita ExophthalmusChemosis
Pharynx EpistaxisDysphagia
Arme/Beine BewegungsEinschränkugen
Retroperitoneal Obstipation, Durchfall, Ileus,Hämaturie
WeichteilsarkomeSymptome in Abhängigkeit von Tumorlokalisation
WeichteilsarkomeRhabdomyosarkom
hervorgehend aus embryonalemMesenchym
Histologie"kleine runde blaue Zellen"
� manchmal Spindeln
� positiv für Myosin und Vimentin
RME: embryonales Rhabdomyosarkom
Strukturen von embryonaler Muskulatur
EFS lokalisiertes RME: 0,80
RMA: alveoläres Rhabdomyosarkom
noch weniger differenziert
EFS metastasiertes RME: 0,20
Solide TumorenDifferentialdiagnose
MedulloblastomPNET NHL
Neuroblastom (NB)
Rhabdomyosarkom(RMS)
Ewingsarkom (ES)
→ Histologie: "kleine runde blaue Zellen"
Immunhistochemische Differenzierung"kleine runde blaue Zellen"
Antigen NB NHL ES RMS PNET
Neurofilament + - +/- - -Synaptophysin + - - - -Neuronenspezifische + - - - +EnolaseBeta2-mikroglobulin - - - - +Leukozytenantigen - + - - -Vimentin - +/- + + -Myoglobin - - - + +Myosin - - - + -Aktin - - - + -Desmin - - - + -
Maligner embryonaler Tumor ausgehend von Sympathikoblasten
Häufige LokalisationenNebenniere, Grenzstrang50-70% intraabdominal30-50% thorakal
Histologie"kleine runde blaue Zellen"� positiv für Neuronen-spezifische-Enolase
und Synaptophysin� höher differenziert: Ganglioneuroblastom,
Ganglioneurom
Metastasen� häufiger Leber, Knochen, Knochenmark� seltener Lunge, ZNS
Neuroblastom
Brillenhaematom
Abdominelle Schwellung
NeuroblastomSymptome
lokalisiert Zeichen der Raumforderung
generalisiert Fieber, allgemeine Krankheits-zeichen, Schmerzen
Befall des Sanduhrtumoren mit QuerschnittSpinalkanals
thorakal/apikal Horner Symptomatik(Ptosis, Miosis, Exophthalmus)
Hirnmetastasen Hirnnervenausfälle, Hirndruck
NeuroblastomTumormarker
spezifisch
� Katecholamine im Serum
� Katecholamin-Metaboliten im Urin
(HMV, VMA)
unspezifisch� Laktatdehydrogenase
mIBG*-Szintigraphie
Prognostische Molekulare
Marker� N-MYC-Amplifikation
� 1p- Deletion
(*meta-Jodo-Benzyl-Guanidin)
NeuroblastomAltersabhängige Biologie
NeuroblastomTherapiestrategie
Chemotherapie abhängig von Stadium, Alter und biologischen Markern
� abwarten (Säuglinge 4S und komplett entfernte lokalisierter Tumoren)
� Standard-Chemotherapie und Operation (bei Tumoren mit erhöhtem Risiko)
� intensive Chemotherapie, Operation, Hochdosistherapie,autologe SZT und mIBG (Stadium 4, NMYC+)
Prognosestadienabhängig 15-80%
NeuroblastomPrognose
Gute Prognose
� Säuglinge
� lokalisierter Tumor
Ungünstig
� älter 12 Monate
� Stadium 4
� nicht resezierbar
� hohe LDH
� Thrombozytopenie
� N-MYC Amplifikation
�1p- Deletion
onkologische Erkrankungena) primaere Manifestation am
Knochen
• solide Tumoren
• Histiozytose
• Lymphome
b) Knochenmetastasen
• Karcinome
• Nephroblastom
• Neuroblastom
c) systemische Malignome
• akute Leukaemien
Folgen der Antitumortherapiea) waehrend der Therapie
• periphere Neuropathie
• Knochenschmerzen
b) Spaetfolgen der Therapie
• aseptische Knochen-nekrosen
• Osteoporose
• de Toni-Debré-Fanconisyndrome
KnochentumorenKnochen- und Gelenksymptome bei onkologischen Erkrankungen
bösartige Tumoren• Osteosarkom• Ewing Sarkom• Chondrosarkom• Fibrosarkoma• Lymphome• Knochenmetastasen (Brust-, Prostata-, Lungen-,
Schilddruesen-CA, Nierentumoren, Neuroblastom)
gutartige Tumoren• Knochenzysten• Osteochondrom• Osteoidosteom• Kallusbildung nach Frakturen
Solide Tumoren des Knochen
• Schmerzen
– aktivitätsbezogen
– nachts
– kein therapeutisches Ansprechen auf NSAR
• Bewegungseinschränkung
• Weichteilschwellung betroffener Region
• pathologische Frakturen (ca. 5% Ewing-Sarkom)
• B-Symptomatik (seltener bei Osteosarkomen)
Maligne KnochentumorenSymptomatik
Osteosarkom
Ewing-Sarkompathologische Fraktur
Maligne KnochentumorenEpidemiologie
Osteosarkom
• Inzidenz: 2–3/106 Personen/Jahr
• 2,3% aller Malignome
• häufigste primäre Knochentumor imKindes- und Jugendalter
• meist im zweiten Lebensjahrzehnt, vornehmlich in der pubertären Wachstumsphase
• Jungen häufiger betroffen als Mädchen
Ewing-Sarkom
• 2,1% aller Malignome
• zweithäufigste primäreKnochentumor im Kindes- und Jugendalter
• Inzidenz: 3/106 Personen < 15 Jahre/Jahr
• Inzidenz: 2,4/106 Personen 15-25 Jahre/Jahr
• mediane Alter 15 Jahre
• Knabenwendigkeit 1,5:1
• Fast völliges Fehlen in Afrikanernund Chinesen
Osteosarkom Häufigste Lokalisation des Primärtumors
Metaphysen der langen Röhrenknochen (Knochen mit ausgeprägtestenpubertärem Wachstum):
→ distaler Femur→ proximale Tibia→ proximaler Humerus
• knöchernes Becken (Os ilium), lange Röhrenknochen der (unteren) Extremitäten (Diaphyse), Rippen, Scapula und Wirbelsäule
Ewing-Sarkom (klassisch)Häufigste Lokalisation des Primärtumors
Maligne KnochentumorenDiagnostik – Nativroentgen (1)
Osteosarkom• Osteosklerose
• Osteolyse
• Spikulae (“sunburst”)
Maligne KnochentumorenDiagnostik – Nativroentgen (2)
Ewing-Sarkom• Knochenlamellen
• Osteolyse
• Spikulae
OsteosarkomHistologie
sarkomatoeses Gewebe mit Bildung von Osteoid/ Knochen
Ewing-SarkomHistologie
• wahrscheinlich pluripotente neuroekt-odermale Stammzelle
• small blue round cells
• postivity for surface antigen MIC2 (CD99)
• Positive neuronale Marker S100, NSE,Synaptophysin
• keine neuronalen Marker – klassisches ES
• 1 neuronaler Marker – atypische ES
• 2 neuronale Marker – PNET
95% with EWS-ETS-Genfusion
Ewing-Tumor Familie• Ewing-Sarkom (klassisch)
• Extraossäres Ewing-Sarkom
• PNET
Initiale Metastasierung maligner Knochentumoren
Osteosarkom
• 10 – 20% primäre Metastasen
• ca. 80% okkulte Metastasen
• Lokalisation: - Lunge
- Skelett
Ewing-Sarkom
• ca. 25% primäre Metastasen
• Lokalisation: - Lunge
- Knochenmark/ Knochen
in historischen Patientenkollektiven entwickelten mehr als 80% aller Fälle nach alleiniger chirurgischer Behandlung im weiteren Krankheitsverlauf Lungenmetastasen
→ Mikrometastasen zum Zeitpunkt der Diagnosestellung
Therapiekonzept maligner Knochentumoren
Lokaltherapie
→ (neo)adjuvante Polychemotherapie
Osteosarkom Ewing-Sarkom
Neoadjuvante Chemotherapie bei Primitiv Neuroektodermalen Tumoren(PNET); Therapieprotokoll Euro E.W.I.N.G. 99:→ präoperativ 6x VIDE (Vincristin, Ifosfamid, Doxorubicin, Etoposid)
initial praeoperativ
Fallbericht 3Jessica, 4 Jahre
Fallbericht 4Nicky, 15 Jahre
→ Diagnose: Osteosarkom rechter Humerus
Initialtumor Lungenmetastase
ZNS-Tumoren
ZNS-Tumoren
Allgemeine Zeichen des erhöhten Hirndrucks
� Kopfschmerz
� Vigilanzverminderung
� Übelkeit
� Erbrechen
� Verhaltensauffälligkeiten
� Hirnnervenlähmungen
� Doppelbilder
� Sehschwäche
� vorgewölbte Fontanelle
� Stauungspapille
� epileptischer Anfall
� Atemstillstand
ZNS-TumorenWHO Klassifikation der Astrozytome/Gliome
WHO °Iniedrig malignes Astrozytom bzw. Gliom (z.B.pilozytisches Astrozytom)
WHO°IIAstrozytom mit erhöhter Teilungsaktivität
WHO°IIIz.B. anaplastisches Astrozytom
WHO°IVz.B. Glioblastom (Erwachsene)
Chemotherapie und Radiotherapie sensitiv• AT/RT, PNET, Medulloblastom WHO °IV
• Ependymom WHO °III-IV
• Astrozytom WHO °III-IV
• Germinom
Fraglich sensitiv für Chemotherapie und Radiotherapie• Ependymom WHO °II
• Astrozytom WHO °II
• Kraniopharingeom
Nicht sensitiv für Chemotherapie und Radiotherapie• Ependymom WHO °I
• Astrozytom WHO °I
ZNS-TumorenChemo- und Strahlen-Sensitivität
ZNS-TumorenNiedrig maligne Gliome
Astrozytome WHO °I und WHO°II� 30-40% aller ZNS-Tumoren� sehr langsames Wachstum nur selten aggressiv und disseminiert� 20% der Neurofibromatosepatienten entwicklen Gliome
Therapie� Primär immer erst Resektion anstreben� ab WHO°II Radio-Chemotherapie bei Progression
supratentoriell
• MRT-T1 hypointens
• KM-Enhancement
ZNS-TumorenNiedrig malignes Gliom / pilozytisches Astrozytom WHO°I
infratentoriell
• MRT-T1 hypointens
• KM-Enhancement
• zystisch
ZNS-TumorenNiedrig malignes Gliom / pilozytisches Astrozytom WHO°I
Sellaregion� Chiasma→ Sehschwäche
� Hypophyse� Hypothalamus→ Hormonausfälle
- Minderwuchs- Diabetes insipidus- Adipositas
MRT/CT• inhomogene Signal- Intensitäten
• inhomogenes KM-Enhancement
• perifokales Ödem
• Nekrosen
Therapie• Resektion
• Radio-Chemotherapie
• EFS ~50% nach 3 Jahren
ZNS-TumorenMaligne Gliome
→ Hochmalignes anaplastisches Astrozytom WHO °III→ Gliobastoma multiforme WHO °IV (Erwachsene)
CharakteristikaHistologie: "kleine runde blaue Zellen"
� Primitiv Neuroektodermaler Tumor (PNET)
� meist infratentoriell -> häufig Hydrozephalus
� häufig disseminiert
� supratentorielle Form stPNET
� meist 4. bis 8. L.J.
� doppelt so viele Jungen wie Mädchen
ZNS-TumorenMedulloblastom
MRT/CT:
• variable Signalintensitäten
• variables KM-Enhancement
• perifokales Ödem
ZNS-TumorenMedulloblastom - intrakranielle Absiedlungen
Tumorzellen im Liquor
Supratentorielle, infratentorielle, spinale Absiedlungen• parenchymatoese Metastasen
• Meningiosis
ZNS-TumorenMedulloblastom – therapeutisches Vorgehen
1. Hydrozephalus?Shunt oder Ventrikulostomie
2. vollstaendige Tumorresektion
3. Radiotherapie (Kinder älter als 4 Jahre)- Tumor 54 - 68 Gy- Neuroachse 36 Gy
4. Chemotherapieu.a. MTX, Cisplatin, Vincristin, Nitrosoharnstoff
Prognose- ohne Metastasen 70-80% EFS- mit Metastasen 40% EFS
MedulloblastomTherapieverlaufbeispiel
initial nach Resektion + Radio-Chemotherapie