i PERBEDAAN MORTALITY RATE PADA MENCIT BALB/C MODEL SEPSIS PAPARAN LIPOPOLISAKARIDA DENGAN CECAL INOCULUM SKRIPSI Untuk Memenuhi Persyaratan Memperoleh Gelar Sarjana Kedokteran ARIANA SETIANI G 0005063 FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SEBELAS MARET SURAKARTA 2009
42
Embed
PADA MENCIT BALB/C MODEL SEPSIS PAPARAN …... · Pada penelitian ini digunakan 18 ekor mencit Balb/C jantan ... Sepsis dapat menyebabkan syok dan kegagalan sistem organ ... ( frekuensi
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
i
PERBEDAAN MORTALITY RATE
PADA MENCIT BALB/C MODEL SEPSIS
PAPARAN LIPOPOLISAKARIDA DENGAN CECAL INOCULUM
SKRIPSI
Untuk Memenuhi Persyaratan
Memperoleh Gelar Sarjana Kedokteran
ARIANA SETIANI
G 0005063
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS SEBELAS MARET
SURAKARTA
2009
ii
PERNYATAAN
Dengan ini menyatakan bahwa dalam skripsi ini tidak terdapat karya yang pernah
diajukan untuk memperoleh gelar kesarjanaan di suatu Perguruan Tinggi, dan
sepanjang pengetahuan saya juga tidak terdapat karya atau pendapat yang pernah
ditulis atau diterbitkan oleh orang lain, kecuali yang secara tertulis diacu dalam
naskah dan disebutkan dalam daftar pustaka.
Surakarta, Mei 2009
Ariana Setiani NIM. G0005063
iii
PERSETUJUAN
Skripsi dengan judul: Perbedaan Mortality Rate Pada Mencit Balb/C Model
Sepsis Paparan Lipopolisakarida dengan Cecal Inoculum
Ariana Setiani, G0005063, Tahun 2009
Telah diuji dan sudah disahkan di hadapan Dewan Penguji Skripsi Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta
Pada Hari Kamis, Tanggal 7 Mei 2009
Pembimbing Utama Nama : Diding Heri Prasetyo, dr., M.Si. NIP : 132 233 152 ................................ Pembimbing Pendamping Nama : Sri Sutati, Dra., Apt., SU. NIP : 130 818 781 ................................ Penguji Utama Nama : Sri Hartati H, Dra., Apt., SU. NIP : 130 786 653 .................................. Anggota Penguji Nama : Ipop Syarifah, Dra., M.Si. NIP : 131 472 635 ..................................
Surakarta, ...........................
Ketua Tim Skripsi
Sri Wahjono, dr.,Mkes. NIP: 130 134 646
Dekan FK UNS
Prof. Dr. AA Subijanto, dr, MS. NIP: 130 134 565
iv
PRAKATA
Alhamdulillah, segala puji bagi Alloh SWT yang hanya dengan karunia dan kemudahan dari-Nya lah penulisan skripsi ini bisa selesai. Skripsi dengan judul “Perbedaan Mortality Rate Pada Mencit Balb/C Model Sepsis Paparan Lipopolisakarida dengan Cecal Inoculum” ini, disusun untuk memenuhi persyaratan kelulusan sarjana kedokteran, Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta.
Ucapan terima kasih penulis sampaikan kepada :
1. Prof. Dr. AA. Subiyanto, dr., MS., selaku Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta.
2. Tim Skripsi Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta. 3. Diding Heri Prasetyo, dr. M.Si. selaku pembimbing utama yang telah
berkenan meluangkan waktu dan memberikan bimbingan, pengarahan, serta motivasi bagi penulis.
4. Dra. Sri Sutati, Apt., SU. selaku pembimbing pendamping yang telah berkenan meluangkan waktu, pengarahan, serta motivasi.
5. Dra. Sri Hartati, Apt., SU. selaku penguji utama yang telah menyediakan waktu untuk menguji dan memberikan saran serta nasihat untuk menyempurnakan kekurangan dalam penulisan skripsi ini.
6. Dra. Ipop Syarifah, M. Si. selaku anggota penguji yang telah memberikan waktu, saran dan nasihat untuk memperbaiki kekurangan dalam penulisan skripsi ini.
Skripsi ini jauh dari kata baik dan sempurna. Oleh karena itu, kritik dan saran yang membangun sangat penulis harapkan. Penulis berharap semoga skripsi ini bisa bermanfaat bagi kemajuan ilmu kedokteran khususnya pada perkembangan pengetahuan mengenai patofisiologi dan pengobatan sepsis, serta bagi pembaca pada umumnya.
DAFTAR PUSTAKA ................................................................................ 32
LAMPIRAN
DAFTAR GAMBAR
Halaman
Gambar 2.1.
Kerangka Berpikir Konseptual 10
Gambar 3.1.
Skema Rancangan Penelitian
15
Gambar 3.2.
Skema Rancangan Kerja
17
Gambar 4.1.
Histogram Survival rate 20
Gambar 4.2.
Prosentase perubahan berat badan mencit 20
Gambar 4.3.
Grafik perubahan suhu mencit 21
vii
DAFTAR TABEL
Halaman Tabel 4.1. Data Mortalitas Mencit 19
Tabel 4.2. Hasil Analisis Statistik 22
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran A. Hasil Penelitian
Lampiran B. Hasil Analisis Statistik dengan Uji
Lampiran C.
Tabel Daftar Volume Maksimal Larutan Sediaan Uji
yang Dapat Diberikan pada Berbagai Hewan
Lampiran D. Jadwal Penelitian
Lampiran E.
Lampiran F.
Foto Instrumen Penelitian
Foto Bahan Penelitian
Lampiran G. Dokumentasi Kegiatan Penelitian
viii
ABSTRAK
Sepsis merupakan penyebab morbiditas dan mortalitas pasien. Pengetahuan patofisiologi dan pengobatan sepsis terus diupayakan. Untuk itu, diperlukan pengembangan hewan coba model sepsis yang lebih menyerupai kondisi klinik. Penelitian ini bertujuan mengetahui perbedaan mortality rate mencit Balb/C model sepsis paparan Liopolisakarida (LPS) dengan Cecal Inoculum (CI).
Pada penelitian ini digunakan 18 ekor mencit Balb/C jantan dengan berat badan + 20-40 gram, dan berumur 4-6 minggu. Mencit dibagi 3 kelompok: kelompok LPS (n=6) diinjeksi 0,3 mg LPS/ mencit i.p. kelompok Cecal inoculum (n=6) diinjeksi 8 mg CI/ mencit i.p. dan kelompok kontrol (n=6). Mortality rate diamati selama 7 hari meliputi jumlah mencit mati, temperatur dan berat badan. Uji One way anova dengan p<0.05 digunakan untuk menentukan kemaknaan.
Hasil penelitian didapatkan mortality LPS 50%, CI 0%, dan kontrol 0%. Terdapat perbedaan pola perubahan suhu harian dan penurunan BB pada kelompok sepsis. Analisa statistik menunjukan perbedaan bermakna mortality rate.
Sehingga disimpulkan terdapat perbedaan pada mencit Balb/C model sepsis paparan LPS dengan CI.
Kata kunci: sepsis, mortality rate, LPS, cecal inoculum
ix
ABSTRACT
Ariana Setiani, G0005063, 2009. Mortality Rate Difference on Balb/c Mice Model of Sepsis Induced by Lipopolysaccharide and by Cecal Inoculum. Medical Faculty of Sebelas Maret University. Surakarta.
Sepsis is major leading cause of morbidity and mortality. Considerable effort have been developing the pathophysiology and treatment of sepsis. Thus we need to develop animal model to mimic human sepsis. This study was aimed to evaluate the difference mortality rate on balb/c mice model of sepsis induced by lipopolysaccharide (LPS) and those by Cecal Inoculum (CI).
18 male balb/c mice weighing + 20-40 gram on age 4-6 week were used in the study. Mice were divided into 3 groups: LPS (n=6) induced by LPS injection 0.3mg/mice/i.p; CI (n=6) induced by CI injection 8 mg/mice/i.p; and control group (n=6). Mortality rate were evaluated each day for 7 days by determining the mortality, temperature and body weight of mice. One way anova were used to determine significant difference by p<0.05.
Result for mortality of LPS 50%, CI 0%, while control 0%. The daily temperature exhibiting distinct alteration pattern, and weight loss happen on both sepsis groups. Statistic analysis shows mortality difference between groups.
It can be concluded that there is significant difference on balb/c mice model of sepsis induced by LPS and those by CI. Key words: sepsis, mortality rate, LPS, cecal inoculum
BAB I
PENDAHULUAN
A. Latar Belakang Masalah
Sepsis adalah suatu sindroma klinik sebagai manifestasi proses
inflamasi imunologik yang terjadi karena adanya respon tubuh (imunitas)
yang berlebihan terhadap rangsangan produk mikroorganisme (Remick, 2007;
James et al., 2005), dengan atau tanpa ditemukannya organisme tersebut
didalam darah (Guntur, 2006a). Sepsis menyebabkan kurang lebih 10 %
x
kematian di dunia (Buckley, 2006), penyebab kematian terbesar ketiga setelah
penyakit kardiovaskular dan kanker (Qin et al., 2006), serta insidennya terus
meningkat (Oscar et al., 2006; Shahin et al., 2006). Meskipun telah terjadi
kemajuan terapi, sepsis masih merupakan masalah klinis yang penting (Xiao et
al., 2006), baik di negara berkembang maupun negara maju (Ismanoe, 2008).
Sepsis dapat menyebabkan syok dan kegagalan sistem organ yang
merupakan sindroma klinik yang sangat penting (James et al., 2005). Pada
tahun 1997 di Rumah Sakit Umum Daerah (RSUD) Dr.Moewardi Surakarta,
ditemukan bahwa 130 (97%) dari 135 pasien sepsis dengan syok sepsis
meninggal (Arifin dan Guntur, 2006).
Pada tiga dekade terakhir ini, pengetahuan patofisiologi dan
pengobatan sepsis terus diupayakan (Riedeman et al., dalam Garrido et al.,
2004). Model hewan coba sangat penting dalam pengembangan terapi sepsis
dan syok sepsis.
Banyak model sepsis yang telah dikembangkan. Garrido et al. ( 2004)
menyebutkan beberapa model sepsis yaitu intravascular infusion of endotoxin,
bacterial peritonitis, cecal ligation and perforation, soft tissue infection,
pneumonia model, dan meningitis model. Sementara Deitch (2005)
menyebutkan model sepsis intra abdominal yang terdiri atas intra-abdominal
instillation of bacterial products, fecal pellets, defined bacterial inoculums,
dan endogenous fecal contamination models.
1
xi
Endotoxicosis model atau model sepsis paparan lipopolisakarida (LPS)
secara umum digunakan dalam penelitian sepsis, meskipun terdapat
kontroversi mengenai relevansinya terhadap sepsis pada manusia (Garrido et
al., 2004). Dimana sepsis tidak hanya terjadi karena induksi endotoksin saja.
Sepsis dapat terjadi pada rangsangan endotoksin, eksotoksin, virus, dan parasit
(Guntur, 2006a). Sehingga para peneliti menyepakati injeksi LPS sebagai
model syok endotoksin, bukan model sepsis (Riedemann, Fink, dalam Garrido
et al., 2004). Disamping harga LPS yang mahal.
Model sepsis lain yang dikembangkan adalah bacterial inoculum
model, yang salah satu tekniknya adalah cecal inoculums (CI). Dimana model
ini meniru keadaan peritonitis pada manusia (Deitch, 2005).
Ketidaksesuaian kondisi klinis pada hewan coba dengan manusia
menyebabkan perkembangan terapi sepsis kurang memuaskan (Ebong et. al,
1999). Oleh sebab itu, perlu dilakukan banyak pengembangan pada hewan
coba model sepsis (Garrido et al., 2004) sehingga didapatkan model sepsis
yang lebih menyerupai kondisi klinik pada manusia dengan harga lebih
terjangkau.
Meskipun model CI dianggap lebih sesuai dengan kondisi klinis pada
manusia, namun belum ada penelitian yang membuktikan keunggulannya
dibanding model sepsis standart yang sering dipakai, yakni injeksi LPS.
B. Perumusan Masalah
xii
Adakah perbedaan mortality rate pada mencit Balb/C model sepsis
paparan LPS dan CI?
C. Tujuan Penelitian
Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui perbedaan mortality rate pada
mencit Balb/C model sepsis paparan LPS dan CI.
D. Manfaat Penelitian
1. Manfaat Teoritis :
Penelitian ini dapat memberikan informasi ilmiah mengenai model sepsis
yang lebih menyerupai keadaan klinis pada manusia dengan harga
terjangkau.
2. Manfaat Praktis
Penelitian ini dapat digunakan sebagai bahan rujukan untuk penelitian
sepsis lebih lanjut.
BAB II
LANDASAN TEORI
A. Tinjauan Pustaka
1. Sepsis
Sepsis adalah suatu sindroma klinik sebagai manifestasi proses
inflamasi imunologik yang terjadi karena adanya respon tubuh (imunitas)
yang berlebihan terhadap rangsangan produk mikroorganisme (Remick,
xiii
2007; James et al., 2005), dengan atau tanpa ditemukannya organisme
tersebut dalam darah (Guntur, 2006a).
Guntur (2008a,b), membagi sepsis dalam 5 derajat:
a. Systemic Inflammatory Responds Syndrome (SIRS), ditandai dengan
≥2 gejala:
1) Hiperthermia/Hipothermia (>38,3° C/< 35,6° C)
2) Takipneu ( frekuensi respirasi >20 menit)
3) Takikardi ( frekuensi jantung >100/menit)
4) Leukositosis > 12.000/mm atau Leukopenia <4000/mm
5) Leukosit lebih dari 10% imatur
b. Sepsis
Infeksi disertai SIRS
c. Sepsis berat
Sepsis disertai disfungsi organ multipel (multiple organ
disfunction/ MODS) / gagal organ multipel (multiple organ failure /
MOF), hipotensi, oligouri bahkan anuri.
d. Sepsis dengan hipotensi
xiv
Sepsis dengan hipotensi (tekanan sistolik < 90 mmHg atau
penurunan tekanan tekanan sistolik > 40 mmHg).
e. Syok sepsis
Syok sepsis adalah subset dari sepsis berat, yang didefinisikan
sebagai hipotensi yang diinduksi sepsis dan menetap kendati telah
mendapat resusitasi cairan disertai hipoperfusi jaringan.
Sepsis disebabkan oleh bakteri gram negatif, bakteri gram positif,
jamur, virus, dan parasit (Edwin et al., 2003; James et al., 2005). Bakteri
gram negatif merupakan penyebab sepsis terbesar dengan prosentase 60-
70% kasus, bakteri gram positif menyebabkan 20-40% kasus, sementara
jamur oportunistik, virus (Dengue dan Herpes), atau protozoa (Falciparum
malariae) juga dilaporkan dapat menyebabkan sepsis, meskipun jarang
(Guntur, 2006a).
Patofisiologi sepsis sangat kompleks akibat dari interaksi antara
proses infeksi kuman patogen, inflamasi dan jalur koagulasi (Kristine et
al., 2007). yang dikarakteristikan sebagai ketidakseimbangan antara
sitokin proinflamasi dengan sitokin dengan anti-inflamasi (Elena et al.,
2006). Sitokin proinflamasi yang terlibat selama sepsis antara lain TNF-α,
IL-1β, IL-6 dan MIP-2α, sedang sitokin antiinflamasi yang terlibat adalah
IL-10, IL-1RA, IL-4, dan reseptor soluble TNF (Ismanoe, 2008).
xv
Overproduksi sitokin inflamasi menyebabkan aktivasi respon
sistemik berupa SIRS terutama pada paru-paru, hati, ginjal, usus dan organ
lainnya (Arul, 2001) yang mempengaruhi permeabilitas vaskuler, fungsi
jantung dan menginduksi perubahan metabolik, menyebabkan terjadinya
apoptosis maupun nekrosis jaringan, MOF, syok septik serta kematian
(Javier et al., 2005; Arul, 2001).
Peningkatan kadar TNF-α, IL-1β, dan IL-6 mencetuskan berbagai
macam gambaran sepsis termasuk demam, takikardia, takipneu,
lekositosis, mialgia dan somnolen. Kadar TNF-α yang tinggi menginduksi
terjadinya syok, koagulasi intravaskuler diseminata (KID) dan kematian
(Ismanoe, 2008).
Sistem pertahanan innate host terhadap sepsis secara integral
dihubungkan dengan proses inflamasi dan koagulasi (Kristine et al., 2007).
Inflamasi merupakan upaya tubuh untuk menghilangkan dan eradikasi
organisme penyebab yang secara langsung berhubungan dengan aktivasi
sitem koagulasi dan fibrinolisis (Guntur, 2008a). Koagulasi intra vaskuler
merupakan formulasi dari respon inflamasi lokal yang dapat menghambat
invasi mikroba, mencegah infeksi serta penyebarluasan inflamasi ke
jaringan lain (Ismanoe, 2008). Endotoksin dan TNF-α dapat mengaktifkan
sistem koagulasi (Kristine et al., 2007) yang mengakibatkan pengaktifan
sel endothel vaskuler yang berperan dalam aktivasi limfosit (Guntur,
2008a)
xvi
Biomarker sepsis meliputi C-reactive protein (CRP), Procalcitonin
(PcT) dan LPS-binding protein (LBP) (Shahin et al., 2006). Petanda
biomolekuler ini memegang peranan penting dalam diagnosa awal sepsis
(Guntur, 2008a).
Penatalaksanaan sepsis umumnya dilakukan dengan mempertahan-
kan hemodinamik tetap normal, pemberian antibiotika dan pengobatan
penyakit dasar, eliminasi pusat dan sumber infeksi, serta pemberian
(Guntur, 2008c). Penurunan BB akibat proteolisis otot terjadi setelah hari ke-5.
Kelompok mencit yang mendapat induksi LPS mengalami kehilangan BB
sebesar 9,6%. Sedangkan kelompok CI mengalami kehilangan BB lebih banyak,
mencapai 19,89%. Sesuai penelitian Gupta et al., 2005 hewan coba model sepsis
paparan CI mengalami kehilangan BB yang signifikan selama periode 48-72 jam
post induksi sepsis dan sampai hari ke-7 tidak mengalami peningkatan kembali.
Hasnak (2009) memaparkan adanya perbedaan bermakna gambaran
histologis mukosa intestinal antara kelompok mencit sehat (tidak mendapat
induksi sepsis) dengan kelompok mencit yang sepsis baik yang diinduksi
menggunakan injeksi LPS maupun CI. Dimana pada kelompok model sepsis LPS
didapatkan derajat inflamasi usus 72,22% grade 3 dan 27,78% grade 4. Sementara
xxxvii
kelompok model sepsis CI menunjukan 5,56% grade 2, 61,11% grade 3, dan
33,33% grade 4.
Beratnya derajat inflamasi mukosa usus pada kelompok CI inilah yang
menyebabkan terjadinya penurunan BB secara signifikan. Selain itu kadar sitokin
proinflamasi yang cenderung menetap pada infeksi polimikroba mengakibatkan
penurunan nafsu intake makanan. Keadaan ini sesuai penelitian Xiao et al., 2006
yang memperlihatkan penurunan BB yang lebih tajam.pada hewan coba dengan
sepsis fase lanjut.
Pengaruh Sepsis terhadap Perubahan Temperatur
Mencit kelompok kontrol menunjukan suhu harian dalam batas normal,
yakni berkisar antara 37,2°C – 38,2°C. Sementara pada kedua kelompok model
sepsis terdapat perubahan suhu harian yang menunjukan adanya gangguan
termoregulasi akibat pengaruh interaksi sitokin pro inflamasi TNFα dan IL-1β
dengan sel-sel di daerah hipotalamus (Guntur, 2006b; Ismanoe, 2008). IL-1 yang
merupakan pirogen leukosit mampu memacu pembentukan prostaglandin,
terutama PGE-2 yang dapat memicu reaksi deman (Guyton, 1997). Hal ini sesuai
dengan teori bahwa sepsis dikarakteristikan dengan adanya gangguan
termoregulasi berupa hipotermi atau hipertermi.
Kelompok LPS cenderung mengalami hipotermi pada awal masa
percobaan, sementara pada kelompok CI terjadi hipertermi menjelang akhir masa
percobaan. Endotoksin gram negatif terutama LPS dapat secara cepat
menimbulkan gangguan pengaturan temperatur tubuh yang berhubungan dengan
xxxviii
pelepasan IL-1. Pada keadaan hipotermi berat, dapat menyebabkan henti jantung
maupun fibrilasi jantung (Guyton, 1997) yang dapat menyebabkan kematian.
Seperti hasil penelitian ini, kematian pada kelompok LPS terjadi pada hari ke-1
dan ke-2 pasca induksi sepsis dimana rerata suhu harian menunjukan angka
terendah. Hal ini lebih menguatkan pendapat bahwa pathogenesis sepsis yang
diinduksi LPS terjadi akibat mekanisme syok endotoksin.
BAB VI
SIMPULAN DAN SARAN
A. SIMPULAN
Terdapat perbedaan mortality rate yang bermakna pada model
sepsis paparan LPS dan CI.
B. SARAN
1. Cecal inoculum dapat digunakan sebagai model sepsis yang lebih
mendekati keadaan klinis pada manusia dan lebih terjangkau dibanding
model sepsis paparan LPS.
2. Perlu dilakukan penelitian lebih lanjut mengenai kesesuaian model
sepsis CI pada hewan coba dengan keadaan klinis pada manusia
dengan parameter berbagai petanda sepsis.
xxxix
3. Dapat digunakan sebagai dasar pada penelitian preklinik untuk
pengembangan pengetahuan patofisiologi sepsis dan pengembangan
terapi sepsis.
DAFTAR PUSTAKA
Agrivina BS. 2009. Perbedaan Hitung Limfosit pada Mencit Balb/c Model Sepsis Paparan LPS (Lipopolisakarida) dengan Cecal Inoculum. Skripsi. FK UNS
Arifin, Guntur AH. 2008. Sepsis Prevalency in dr. Moewardi Surakarta 2004. Kumpulan Karya Ilmiah A. Guntur H. Surakarta: UNS Press, p:11
Arul MC., Markus HL., Chandan KS., Terrence RB., Sunita SS., Vidya JS., Vaishalee AP., and Peter AW. 2001. Molecular signatures of sepsis multiorgan gene expression profiles of systemic inflammation. Am J Pathol. October; 159(4): 1199–1209.
Bochud PY., Calandra T. 2003. Pathogenesis of sepsis: new concepts and implications for future treatment. BMJ. 326:262–266.
Chang KC., Unsinger J., Davis CG., Schwulst SJ., Muenzer JT., Strasser A., Hotchkiss RS. 2007. Multiple triggers of cell death in sepsis: death receptor and mitochondrialmediated apoptosis. FASEB J. 21: 708–719.
Chopra M., Sharma AC. 2007. Distinct cardiodynamic and molecular characteristics during early and late stages of sepsis-induced myocardial dysfunction. Life Sci.81(4): 306–316.
Chung CS., Chaudry IH., Ayala A. 2000. The apoptotic response of the lymphoid immune system to trauma, shock and sepsis. In: Vincent, J-L., editor. Yearbook of Intensive Care and Emergency Medicine. Spinger-Verlag; Berlin. p. 27.-40.
Deitch, Edwin A. 2005. Rodent models of intra-abdominal infection. Shock. 24 :19-23.
Diding H. P, Subijanto A. A. 2008. Efek probiotik terhadap hitung limfosit pada sepsis. Medicina. 39(2):149-152.
Ebong, S. Call, D. Nemzek, J. Bolgos, G. Newcomb, D. Remick, D. 1999. Immunopathologic Alterations in Murine Models of Sepsis of Increasing Severity. Infection and Imunity. 67(12): 6603–6610
xl
Edwin S.V.A.,Theo J.C.V.B., and Johan K. 2003. Receptors, Mediators, and Mechanisms Involved in Bacterial Sepsis and Septic Shock. Clin Microbiol Rev. 16(3): 379–414.
Elena GR., Alejo C., Gema R., and Mario D. 2006. Cortistatin, a new antiinflammatory peptide with therapeutic effect on lethal endotoxemia. J Exp Med. 203(3): 563–571
Garrido A.G., Francisco L., Rocha e Silva M. 2004. Experimental models of sepsis and septic shoch: an overview. Acta cirurgica Brasileira; 19(2): 82-88
Guntur H, A. 2006a. Penyakit Tropik dan Infeksi: Sepsis. In: Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam jilid III Edisi IV. Jakarta: Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUI, pp:1862-1865.
Guntur H, A. 2006b. The Role of Immune Response in Sepsis and Septic Shock. In: Perspeektif Masa Depan Imunologi-Infeksi Edisi II. Surakarta: UNS press, pp: 48-56
Guntur H, A. 2008a. Sirs, Sepsis,& Syok Septik: Imunologi, Diagnosis, Penatalaksanaan. Surakarta: Sebelas Maret University Press
Guntur H, A. 2008b. Clinical observation of IVIG (intravenous Immunoglobulins) in management of sepsis. The 2nd Indonesian sepsis forum. Surakarta: Sebelas Maret University Press, pp:106-113
Guntur, AH.2008c. The Role of Micronutrient in Chronical and Critical Illness. Kumpulan Makalah. National Symposium: The 2nd Indonesian Sepsis Forum. Surakarta: Sebelas Maret University Press. p:86
Guyton AC., Hall JE. 1997. Suhu Tubuh, Pengaturan Suhu, dan Demam. In: Buku Ajar Fisiologi Kedokteran Edisi IX. Jakarta: EGC. Pp: 1141-56
Hasnak NF. 2009. Perbedaan Derajat Inflamasi Usus pada Mencit Balb/c Model Sepsis Paparan LPS (Lipopolisakarida) dengan Cecal Inoculum. Skripsi. FK UNS
Hongwei Q., Cynthia AW., Sun J L., Xueyan Z., and Etty NB. 2005. LPS induces CD40 gene expression through the activation of NF-κB and STAT-1α in macrophages and microglia. Blood. 106(9): 3114–3122.
Ismanoe G. 2008. The role of Cytokine in the Pathobiology of Sepsis. Kumpulan Makalah. National Symposium: The 2nd Indonesian sepsis forum. Surakarta: Sebelas Maret University Press, pp:114-118
James MJ., Naeem AA., and Edward A. 2005. Year in review in Critical Care, 2004: sepsis and multi-organ failure. Crit Care. 9(4): 409–413.
Javier C., José Y., David HE., Yolanda M., Ruben M., Isabel A., Antonia M., Pascual P., and Vicente V. 2005. Role of lipopolysaccharide and cecal ligation and puncture on blood coagulation and inflammation in sensitive and resistant mice models. Am J Pathol. 166(4): 1089–1098.
xli
Kristine M J., Sarah B.L., Anncatrine LP., Jesper EO., and Thomas B. 2007. Common TNF-α, IL-1β, PAI-1, uPA, CD14 and TLR4 polymorphisms are not associated with disease severity or outcome from Gram negative sepsis. BMC Infect Dis. 7: 108.
Kruzel ML, Harari Y, Chen CY, Castro GA. 2000. Lactoferrin protects gut mucosal integrity during endotoxaemia induced by lipopolysaccharide in mice. Inflammation. 24:33–44
Martijn P., Graham R., Herwig G., Francesca R., and Mitchel L. 2004. An international sepsis survey: a study of doctors' knowledge and perception about sepsis. Critical Care. 8:R409-R413.
Oscar C., Andrea G., Roberto G., Cristina B., Fiorenza O., Carmela S., Federico M., Alberto L., Barbara S., Marco R., Vittorio S., Margherita Z. and Giorgio S. 2006. LL-37 Protects rats against lethal sepsis caused by gram-negative bacteria. Antimicrob Agents Chemother. 50(5): 1672–1679.
Qin S.,Wang H., Yuan R., Li H., Ochani M., Ochani K., et.al.2006. Role of HMGB1 in apoptosis-mediated sepsis lethality. The Journal of Experimental Medicine. 203 (7): 1673-1643
Remick DG., Bolgos GR., Siddiqui J., Shin J., and Nemzek JA. 2002. Six at six: interleukin-6 measured 6 h after the initiation of sepsis predicts mortality over 3 days. Shock. 17:463–467
Remick DG, Bolgos G, Copeland S, Siddiqui J. 2005. Role of interleukin-6 in mortality from and physiologic respon to sepsis. Infection and Imunity. 73(5):2751-2757
Remick DG. 2007. Pathophysiology of sepsis. Am J Pathol. 170(5): 1435–1444.
Ren, Jun, Ren, Bonnie H, Sharma, Avadesh C. 2002. Sepsis-induced depressed contractile function of isolated ventricular myocytes is due to altered calcium transient properties. Shock. 18(3): 285-288
Shahin G., Ole GK., Court P., and Svend SP. 2006. Procalcitonin, lipopolysaccharide-binding protein, interleukin-6 and C-reactive protein in community-acquired infections and sepsis: a prospective study. Critical Care. 10:R53.
Xiao H., Siddiqui J., and Remick DG. 2006. Mechanisms of Mortality in Early and Late Sepsis. Infection And Immunity, Sept. p. 5227–5235