Pa imp-sin-mus (diapos de fisio unsa)

azael paz aliaga Ph.DDirector del CIDECProfesor Principal de Fisiología y BiofísicaFacultad de Medicina - UNSA

Centro de Investigacionesy Desarrollo Científico(CIDEC-UNSA)

EQUILIBRIO DONNAN-GIBBS

Proteinato de K+

CIC

CEC

+

+

++

+

+

+

+

+

+ +

+

+ +

+

+

+9 -9 +

_

__

_

_

_

_

+

+

+ KCl

AB

Condiciones:1.Existe gradiente química para ión Cl y Pt2.No existe gradiente eléctrica, A y B son neutros3.No existe gradiente osmótico

JnK=0

1. Difusión Cl-2. JnCl=03. E equilibrio

__

_

__

_

EQUILIBRIO DONNAN-GIBBS

Proteinato de K+

CIC

CEC

+

+

++

+

+

+

+

+

+ +

+

+ +

+

+

+9 -9 +

_

_

_

_

__

+

+

+ KCl

AB

Condiciones:1.La gradiente química para ion Cl lo moviiza2.Se incrementa la gradiente eléctrica negativa interior3.Movilización del ion K+

JnK=0

1. Difusión Cl-2. JnCl=03. E equilibrio4. Difusión K+5. JnK=06. E equilibrio+

-

-

+

_

_

_

EQUILIBRIO DONNAN-GIBBS

Proteinato de K+

CIC

CEC

+

+

++

+

+

+

+

+

+ +

+

+ +

+

+

+6 K6 Cl

_

_

_

_

__

+

+

+ KCl

AB

El producto de aniones y cationes difusibles a un ladode la membrana es igual al producto de aniones y Cationes difusibles al otro lado de la membrana.

JnK=0

1. Difusión Cl-2. JnCl=03. E equilibrio4. Difusión K+5. JnK=06. E equilibrio7. A-B (3Cl y 3K)8. A Cl=6 K=6 B Cl=3 K=12 Pt=99. Osmolalidad

-

+

+

-

EQUILIBRIO DONNANPara nuestro ejemplo, habrá tenido que difundir de A a B, 3 pares iónicos de KCl (3 moléculas de Cl- y 3 moléculas de K+).

(Cl- = 6) x (K+ = 6) = (Cl- = 3) x (K+ = 12)

Además de las 9 moléculas de proteína que permanecieron inmóviles.

El producto de las concentraciones de aniones y cationes difusibles a un lado de la membrana, sea igual al producto de la

concentración de aniones y cationes difusibles al otro lado de la membrana.

ACTIVIDAD ELÉCTRICA DE LA CÉLULA

Diferencias en composición iónica LIC y LEC

Esta diferencia se debe fundamentalmente a:• La membrana celular presenta una alta

permeabilidad selectiva para los iones K+ y Cl-.• La membrana por el contrario, muestra una

relativa impermeabilidad a los iones Na+ y,• Las proteínas cargadas negativamente se

encuentran confinadas, debido a su tamaño, en el interior celular.

Variables LEY DE OHM

Voltaje = PresiónIntensidad = Flujo (caudal)Resistencia = Resistencia

P = I x R

R = P / I

N canales suman sus conductancias

Cada población de iones se representa del mismo modo:

KSJ-F7.7-F7.8

Célula

K+

Na+

K+

Na+

Medio extracelula

r

Potencial de membrana en reposo

Na+K+

•Producido por diferencias en la concentración de iones dentro y fuera de la célula

•Por diferencias en la permeabilidad de la membrana celular a los diferentes iones

•El potencial de equilibrio de Nernst relaciona la diferencia de potencial a ambos lados de una membrana biológica

•Iones del medio externo e interno y de la propia membrana.

POTENCIAL DE REPOSO

Un primer circuito ...Los medios externo e interno son buenos conductores

Fluye corriente a través de las bombas Na/K

La membrana actúa como un condensador

KSJ-F7.9-F7.10

EQUILIBRIO DONNAN

• Potencial de equilibrio. • es el voltaje requerido para detener la difusión

de un ion permeable a través de la membrana celular.

E = RT/zF . 2,303 log o/i

EQUILIBRIO DONNAN

• Cálculo del potencial de equilibrio para el ion K+ mediante la ecuación de Nernst.

• Concentración de K+ intracelular: K+ i = 155 mEq/l• Concentración de K+ extracelular: K+ i = 4 mEq/l • EK+ = 61 .log K+ o/K+ i = 61 .log 4/155 =-98,8 mV • El potencial así calculado nos dice que un gradiente

eléctrico de -98,8 mV entre ambos lados de la membrana, interior negativo, es capaz de neutralizar la gradiente química de 4/155 logrando de esta manera la inmovilización del ion potasio.

PO

TEN

CIA

L ELÉ

CTR

ICO

-40 mV

0 mV

TIEMPO

POTENCIAL LOCAL

CÉLULAS NO EXCITABLES

Despolarización Repolarización

Cambios en el potencial de membranaResultado de un estímulo

• Potencial local (electrotónico) (Cél. No excitables)– Variable

– Pasivo

– No se propaga (se extingue rápidamente)

• Potencial de acción (Células excitables)– Siempre igual (“todo o nada”)

– Activo

– Se propaga sin cambios

POTENCIALDE ACCIÓN

ESTÍMULOS

•Mecánico•Químico•Eléctrico

Canales dependientes de voltaje

• Se abren cuando el potencial de membrana se hace menos negativo (depolarización)

• De sodio:– Muy rápidos– Provocan más depolarización– Se inactivan

• De potasio– Menos rápidos– Revierten la depolarización.

Hiperpolarización Depolarización

Tipos de neuronas

Multipolar Bipolar Unipolar

PROPAGACIÓN DEL POTENCIAL DE ACCIÓN

Na+

PROPAGACIÓN DEL POTENCIAL DE ACCIÓN

Na+

PROPAGACIÓN DEL POTENCIAL DE ACCIÓN

Na+Na+

PROPAGACIÓN DEL POTENCIAL DE ACCIÓN

Na+Na+

Velocidad de conducción

• Depende del diámetro del axón– Ejemplo: axón gigante del calamar

• Mielina

Na+

mielina

Na+

Na+

Velocidad de conducción

Sinapsis• Es la forma de

comunicación entre las neuronas

CLASES:»Eléctrica»Química Rápidas Lentas

Constituye la base del funcionamiento del sistema nervioso

Tipos de sinapsis

Sinapsis eléctrica

Sinapsis eléctrica

Sinapsis eléctrica

La transmisión sináptica lleva el impulso eléctrico de una neurona a otra

Cada neurona recibe o forma 1000 sinapsis y hay 1011 neuronas en el SNC

Funciona con unos pocos mecanismos Los transmisores son pocos, los

receptores originan variedad de respuestas

TRANSMISIÓN QUÍMICA

Sinapsis química

Ciclo de las Vesículas Sinápticas

Ca++

Ca++Ca++ ?

ATP

AnclajePrefusióncebada

Translocación

Carga de NT

H+

FusiónExocitosis

Endocitosis

Translocación

Fusión aEndosoma

Brote

Endosoma inicial

Espaciosináptico

SINAPSIS QUÍMICA

¿Qué es un neurotransmisor?

• Criterios:1. Es sintetizada en neuronas

2. Está presente en la terminal presináptica y se libera en cantidad suficiente para ejercer una acción definida en la neurona postsináptica u órgano efector

3. Al darse exógenamente en concentraciones adecuadas, replica la acción endógena

4. Existe un mecanismo específico para removerlo de su sitio de acción

• Nueve sustancias aceptadas

Vías metabólicas principalesGlucosaGlucosa

Glucosa-6-PGlucosa-6-P

Gliceraldeido-3-PGliceraldeido-3-P

PiruvatoPiruvato LactatoLactatoAlaninaAlanina

PiruvatoPiruvato Acetil-CoAAcetil-CoAMembranaMembranamitocondrialmitocondrial

AcetilcolinaAcetilcolina

Ribosa-5-PRibosa-5-P Xilulosa-5-PXilulosa-5-P

Pseudoheptulosa-7-PPseudoheptulosa-7-P

AspartatoAspartato

GlutamatoGlutamato

GABAGABA

GADGAD

CicloCicloATCATC

Ciclo de las pentosasCiclo de las pentosas

αα-Cetoglutarato-CetoglutaratoSuccinatoSuccinato

OxalacetatoOxalacetato CitratoCitrato

ααKGDHKGDH

Neurotransmisores excitadores

• Metabolismo del NH3: Síntesis y recaptación de Glu y Asp

• Regulación del sinápsis de Glu: interacción de terminal presináptico y astrocito: “Tráfico Neurona – Astrocito” “Ciclo Glutamato – Glutamina”

Capilar

Capilar

AstrocitoAstrocito

TerminalTerminalpresinápticopresináptico

NeuronaNeuronapostsinápticapostsináptica

NHNH33GlutamatoGlutamato

GlutaminaGlutamina

GlutaminaGlutamina

GlutamatoGlutamato

GlutamatoGlutamato

AMPA NMDA

KA

KA

AMPA

al LCRal LCRGLNasaGLNasa

GSGS

Transportador de aá excitadores neuronal Transportador de Glutamato 1

Transportador Aspartato-Glutamato

Múltiples funciones

• Dependen de los receptores

• Excitadoras e Inhibidoras

• Modificaciones inmediatas y a largo plazo

• Amplificación de la señal

• Aumenta o disminuye su respuesta dependiendo del estado de activación

Receptores

• 4 grupos • Proteínas transmembranosas• Sitio de unión específica a ligando (NT)• Realizan una función efectora• Grupos

– Ionotrópicos: Poseen canal iónico específico

– Metabotrópicos: Activador del “segundo mensajero”. Tres sub grupos

Receptor ionotrópico

• Cambio conformacional al unirse ligando• Apertura canal iónico específico• Ejemplo

– Receptores nAChR y NMDA permeables a sodio y calcio. Membrana despolarizada.

– GABAA y receptor de glicina son permeables a cloro. Membrana hiperpolarizada.

Receptor ionotrópico

• Respuesta extremadamente rápida (mseg)• No requiere segundo mensajero• El canal se abre una fracción de mseg. Si el NT ya

no está presente el canal se cierra.• La apertura y cierre de estos canales sirve para

activar o inhibir a la neurona postsináptica

Canales iónicos

• Canales de cationes: – Permiten paso de Na+ o Ca++ – Rodeados de cargas negativas que atraen

cationes que ingresan cuando diámetro de canal lo permite

– Excitan la membrana postsináptica– Transmisor que abre estos canales:

“excitadores”

Canales iónicos

• Canales de aniones:– Permeable a Cl- y pequeñas cantidades de otros– Inhiben a la neurona postsináptica– Transmisor que abre estos canales:

“inhibidores”

Receptor metabotrópico

• Activador del “segundo mensajero”• Activa otras sustancias en el interior de la

membrana postsináptica• Tipos

– Receptor con actividad guanilil ciclasa intrínseca

– Receptor con actividad tirosin quinasa intrínseca

– Receptor ligado a proteína G

Receptores inhibidores de la membrana postsináptica

• Mecanismos de inhibición– Apertura de canales iónicos: Ingreso de Cl-

– Aumento de la conductancia del K+: Facilita salida de K+

– Activación de enzimas del receptor que inhiben funciones metabólicas. Aumento de número de receptores inhibitorios o disminución de receptores excitatorios

Desde el punto de vista del tiempo que tarda la transmisión, las sinapsis químicas

son:• Rápidas

– En las sinapsis rápidas, la unión del neurotransmisor (NT) causa un inmediato cambio conformacional que abre el canal catiónico o aniónico

• Lentas– Muchas de las funciones del sistema nervioso,

operan en un tiempo que va de segundos a minutos.

– En la mayoría de los casos, los receptores de los neurotransmisores empleados en las sinapsis lentas están acoplados a proteínas G.

– Las respuestas postsinápticas a estos receptores son mas lentas pero tienen un tiempo de duración mas largo.

– Los receptores de acetilcolina que operan a través de proteínas G, son del tipo muscarínico.

Categorías de transmisión sináptica

Transmisión rápidaTransmisión rápidaAc. GlutámicoAc. Glutámico

AcetilcolinaAcetilcolinaGABAGABAGlicinaGlicina

Transmisión lentaTransmisión lenta

Aminas biógenasAminas biógenasPéptidosPéptidos

Canales que funcionanCanales que funcionan con ligandoscon ligandos

Segundos mensajerosSegundos mensajerosintracelularesintracelulares

Trasmisores tipo neuropéptido de acción lenta

• Sintetizados por ribosomas del soma neuronal y trasladadas a las terminales

• Se liberan por potenciales de acción

• No se reutilizan

Sinapsis lentas

•El neurotransmisor se une a un receptor que activa una proteína G que regula enzimas que producen segundos mensajeros que actúan directamente sobre canales iónicos ( conductancia) o a través de proteinquinasas fosforilan PTM.

Sinapsis lentas

•En otros casos, la proteína G activada por receptor estimula a la adenilato ciclasa o a la fosfolipasa C para que se incremente en el citosol AMPc o de iones Ca2+ respectivamente, los cuales afectan la permeabilidad iónica de alguna proteína canal.

Sinapsis lentas

• En ciertos tipos de sinapsis químicas, la neurona postsináptica envía señales a la presináptica. Estas señales retrógradas pueden ser en algunos casos gases, como el óxido nítrico (NO) y monóxido de carbono o hormonas peptídicas los cuales al llegar a la membrana presináptica, modifican la habilidad de la célula presináptica para enviar las señales a la postsináptica lo cual puede ser importante en muchos tipos de aprendizaje.

Sinapsis lentas

• Algunos axónes terminales de una neurona pueden hacer sinapsis en el axón terminal de otra neurona produciendo un efecto inhibitorio o estimulante según el caso. De esta manera, el segundo axón terminal secreta su contenido de vesículas sinápticas logrando alterar la señal de la célula postsináptica.

Sinapsis lentas

•La mayoría de NT actúan sobre ambos receptores, el de compuerta de ligando y el receptor acoplado a proteínas G, el transmisor puede tener una variedad de efectos.

Sinapsis lentas

•De otro lado, la activación de un segundo mensajero puede modificar otras proteínas diferentes que las del canal como por ejemplo proteínas reguladoras de la transcripción que afectan la expresión génica.

Sinapsis lentas

•La presencia de poliribosomas en la base de las espinas dendríticas, permite la síntesis proteica en esa zona ocasionando cambios estructurales en las sinapsis (facilitación).

Neurotransmisores

Neurotransmisores

Neurotransmisores

Neurotransmisores Localización Función (Pequeños)

ACETILCOLINA Placa, glándulas, SNC Excitatorio, memoria

SEROTONINA Varias regiones del SNC Inhibitorio, sueño

ánimo y emociones

HISTAMINA Encéfalo Excitatorio, emociones, temp, balance agua

DOPAMINA Encéfalo; SNA Inhibitorio, emociones

regulación control motor

EPINEFRINA Áreas del SNC y SNS Excitatorio o inhibitorio

NOREPINEFRINA

Áreas del SNC y SNP Excitatorio o inhibitorio; encéfalo, emociones

GLUTAMATO SNC Excitatorio (75%) SNC

GABA Encéfalo Inhibitorio + abundante

GLICINA Médula espinal Inhibitorio más común

ÓXIDO NÍTRICO Incierto Señal post-presináptica

ATP SNC Excitatorio

Neurotransmisores más importantes

Neurotransmisores(Grandes)

NEUROPÉPTIDOS

Localización Función

PÉPTIDO VASOACTIVO INTESTINAL

Encéfalo, SNA, retina, tracto GI, sensoriales

Función en el SN incierta

COLECISTOQUININA Encéfalo; retina Función en el SN incierta

SUSTANCIA P

Encéfalo;médula espinal, rutas dolor y tracto GI

Mayormente excitatorio; sensaciones de dolor

ENCEFALINAS Varias regiones del SNC; retina; tracto intestinal

Mayormente inhibitorias; opiatos bloquear dolor

ENDORFINAS

Varias regiones del SNC; retina; tracto intestinal

Mayormente inhibitorias; opiatos bloquear dolor.

Neurotransmisores más importantes

Transporte de los neurotransmisores• Transportador de recaptación:

– Neuronas presinápticas y en las células plasmáticas– Bombea los Neurotransmisores desde el espacio

extracelular hacia el interior (repone el abastecimiento) ayuda a concluir su acción

– Para el glutamato, mantiene niveles debajo de tóxico– La energía proviene del ATP

• Transportador de la membrana de las vesículas– Estos transportadores son activados por el pH

citoplasmático y el gradiente de voltaje a través de la membrana vesicular.

En la anoxia e isquemia, cambia el gradiente iónico transmembrana, y el glutamato se transporta desde las vesículas hasta el citoplasma, aumentando su concentración hasta niveles potencialmente tóxicos.

Receptores para glutamato – Receptores NMDA es el más abundante SN. – Participa numerosas funciones entre ellas: aprendizaje y memoria, mecanismos de muerte neuronal o en enfermedadescomo la epilepsia. – Glutamato y aspartato son excitadores sobre la actividadneuronal (CC, Cb y ME)– En el hipocampo radican los mecanismos de la memoria y elaprendizaje– El Glutamato relacionado memoria a largo plazo, a nivel de lasinapsis. – Su receptor: N-metil-D-aspartato (NMDA) rol en la transmisiónglutamatérgica.

Fármacos como anestésicos, ansiolíticos, anticonvulsivos, actúan sobre los receptores de neurotransmisores.

Receptores para glutamato

• Sus receptores se clasifican en: - Receptores ionotropicos: Las tres familias de

receptores ionotrópicos para glutamato (AMPA, Kainato y NMDA), son complejos macromoleculares que contienen tres dominios transmembranales denominados M1, M3 y M4.

- Receptores metabotrópicos: Median los efectos lentos del glutamato y estos a su vez han sido clasificados en tres grupos distintos. - El primer grupo esta integrado por el subtipo

mGluR1 y mGluR5, el cual activa a una fosfolipasa C,

- el segundo son (mGluR2 y GluR3) y - el tercer grupo (mGluR4, , mGluR6 , mGluR7 y

mGluR8).

SUMACIÓN ESPACIALSUMACIÓN ESPACIALy TEMPORALy TEMPORAL

PPSE = + 40mVPPSI = - 125mV

PPSE = + 20mVPPSI = - 110mV

Clasificación de las fibras nerviosas

Neurotransmisores

Neurotransmisores

Los lípidos omega-3 son críticos para el crecimiento y mantenimiento de las células cerebrales, especialmente de la membrana celular, en donde transitan todos los neurotransmisores importantes, que comunican entre sí a las células nerviosas. Lo dramático es que cuando omega-3 no está disponible, el cuerpo usa lo que tiene, típicamente omega-6, el cual produce membranas menos capaces de manejar el tráfico de neurotransmisores.

LÍPIDOS OMEGA 3LÍPIDOS OMEGA 3

Transmisión neuromuscular

Conducción por receptor de dihidripiridina

Transmisión Neuromuscular

ACETILCOLINA• Se almacena en

vesículas en la botón terminal

• Existen 500 000 quanta en cada terminal

• Se liberan por impulso nervioso: Canales de Ca++

Ca++ Ca++

Transmisión Neuromuscular

UNIÓN• El contenido la vesícula

sale por exocitosis• Se une a las “Zonas

Activas” de la membrana sináptica

• Receptores:– SNAP-25, Syntaxín,

VAMP/sinaptobrevina

Liberación del transmisor

• La membrana presináptica tiene gran número de canales de Ca++ voltaje dependientes

• El potencial de acción despolariza la terminal y abre los canales de Ca++

• Ca++ se une a proteínas en la superficie interna de la membrana (zonas activas)

• Las vesículas del transmisor se unen a la membrana y se libera el transmisor (exocitosis)

CONDUCCIÓN EN LA FIBRA MUSCULAR

Estructura del m. esquelético

Conducción por receptor de dihidripiridina

Distribución de las Pt. reguladorasDistribución de las Pt. reguladoras

Conducción por receptor de Conducción por receptor de dihidripiridinadihidripiridina

Receptor de RyanodineReceptor de Ryanodine

Dominios del receptor de ryanodineDominios del receptor de ryanodine

Desplazamiento de las Pt. Desplazamiento de las Pt. contráctilescontráctiles

Actividad del calcio en el retículo Actividad del calcio en el retículo sarcoplásmicosarcoplásmico

Clases de canales de calcioClases de canales de calcio

1. Canales voltaje dependientes2. Receptores de IP3 en RE liso3. Receptor de Ryanodine en RES

Regulación intracelularRegulación intracelular

Bomba de calcioBomba de calcio

Intercambiador NaIntercambiador Na++/Ca/Ca2+2+

Canales de ryanodineCanales de ryanodine

Canales estimulados por IPCanales estimulados por IP33

Intercambiador NaIntercambiador Na++/Ca/Ca2+2+ en en mitocondriamitocondria

CONTRACCIÓN MUSCULAR CARDIACA

VasoconstricciónVasoconstricción

Proteína reguladora: Proteína reguladora: calmodulinacalmodulina

VasodilataciónVasodilatación

SEGUNDOS MENSAJEROS