La génétique médicale
Table des matières
I)Introduction2
A.La génétique2
B.La génétique humaine2
C.La génétique médicale2
a.Les maladies monogéniques3
b.Les maladies multifactorielles3
c.Les maladies chromosomiques4
II)L’hérédité monogénique5
A.Dominance et récessivité des allèles6
a. Dominance6
b. Récessivité6
c. Co-dominance6
d. Semi-dominance7
B.Arbre généalogique7
A RETENIR:8
QCMs:8
Correction QCMs9
I) Introduction A. La génétique
La génétique a commencé en 1866, lorsque Mendel (moine, 1822 -
1884) a observé des petits pois. À la suite de ses observations, il
tire comme conclusion que la génétique est l’étude de la
transmission et de la variabilité des caractères observés: c’est
l’étude du phénotype.
Phénotype: ensemble des caractéristiques observables chez un
individu
Au cours du 20ème siècle, on a découvert la structure de l’ADN
et des gènes: c’est l’étude du génotype. On étudie maintenant la
structure et la fonction des gènes sans pour autant délaisser le
phénotype. L’outil d’observation a énormément progressé depuis les
découvertes de Mendel.
Génotype: ensemble des gènes que possède un individu
B. La génétique humaine
En génétique humaine, on étudie les caractères variables et les
phénotypes observés chez l’Homme. Cependant ils ne sont pas
forcément pathologiques. Par exemple:
· Les groupes sanguins (A, B, O)
· Les groupes tissulaires (HLA)
· La couleur des yeux, des cheveux…
C. La génétique médicale
Le phénotype est la maladie génétique. Les maladies génétiques
sont des maladies causées par une ou plusieurs anomalies
constitutionnelles du génome. Elles peuvent être:
· Constitutionnelles: présentes dès la naissance, l’anomalie est
apparue lors de la fécondation ou au cours de la vie embryonnaire.
Dans une première approximation, toutes les cellules sont porteuses
de la mutation.
· Acquises, somatiques: elles apparaissent au cours de la vie,
elles ne sont donc pas présentes dès la naissance. Ces anomalies ne
sont présentes que dans certaines cellules, c’est l’exemple des
cellules cancéreuses.
Il existe 4 catégories
de maladies génétiques:
a. Les maladies monogéniques
Les maladies monogéniques ou mendéliennes ont une transmission
sur le mode mendélien et un seul gène est muté: c’est l’hérédité
monofactorielle. Il existe plus de 5700 maladies. Ce sont toutes
des maladies rares avec une prévalence inférieure à 1/2000. La plus
connue est la mucoviscidose avec une prévalence de 1/2500. On
retrouve également la dystrophie musculaire de Duchenne par exemple
dans cette catégorie.
Transmission sur le mode mendélien=hérédité monofactorielle:
transmission d’un seul gène muté qui cause la maladie
Prévalence: nombre de personnes atteintes par une maladie dans
la population générale
b. Les maladies multifactorielles
Les maladies multifactorielles sont la résultante de l’action
combinée de plusieurs gènes et de facteurs environnementaux. Les
gènes sont des gènes de susceptibilité et le mode de transmission
n’est pas mendélien.
Maladie multifactorielle: maladie due à l’action conjointe d’un
gène muté qui prédispose au développement de la maladie et d’un
environnement favorable à son apparition.
Exemple: l’hypertension artérielle
Les personnes atteintes d’hypertension artérielle possèdent des
gènes prédisposants mais ils ne s’expriment qu’avec l’action
combinée d’un environnement propice au développement de la maladie
(sédentarité, tabac, obésité, diabète…).
Exemple: le spina bifida
Cette maladie correspond à la malfermeture de la base du tube
neural, soit une ouverture du bas de la moelle épinière. Si cette
pathologie n’est pas détectée à l’échographie, l’enfant sera
lourdement handicapé: il peut souffrir de paraplégie par exemple.
La prévalence du spina bifida est de 1/1000 dans la population
générale.
Cette maladie est due à des facteurs génétiques car des gènes de
susceptibilité augmentent la probabilité de voir apparaître cette
malformation, mais aussi à des facteurs environnementaux. Par
exemple l’origine géographique a un rôle important car le risque
est multiplié par 3 en Bretagne et par 7 à 8 en Angleterre, mais
aussi la carence en acide folique, le diabète maternel et
l’utilisation de Valproate (Dépakine©).
Tube neural: système nerveux primitif de l’embryon qui donnera
cerveau, cervelet, tronc cérébral et moelle épinière
Paraplégie: paralysie des membres inférieurs due à une atteinte
nerveuse
Acide folique: vitamine B9 qui sert de cofacteur à de nombreuses
réactions enzymatiques
Diabète maternel: glycémie anormalement élevée qui s’exprime
uniquement pendant la grossesse chez certaines femmes
Il peut arriver que la malfermeture soit au sommet du tube
neural: c’est l’anencéphalie. Cette pathologie est incompatible
avec la vie car le cerveau de l’enfant ne se développe pas et est
absent.
Exemple: la fente labio-palatine
Les bourgeons mandibulaires ne sont pas collés et les processus
palatins ne se sont pas rapprochés: la lèvre supérieure est ouverte
et le palais n’est pas entièrement fermé. Cette maladie est
généralement d’origine multifactorielle mais on ne connait pas la
part des gènes et de l’environnement dans son apparition.
Bourgeons mandibulaires: structures embryologiques qui vont
fusionner pour former le bas du visage
Processus palatins: structures embryologiques qui vont fusionner
pour donner le palais
c. Les maladies chromosomiques
Les maladies chromosomiques sont des anomalies visibles sur un
caryotype standard ou par cytogénétique moléculaire (puce à ADN).
Les anomalies peuvent être de nombre ou de structure. L’exemple le
plus connu des maladies chromosomiques est la trisomie 21 qui est
due à la présence d’un chromosome 21 surnuméraire. Une maladie
chromosomique peut être:
· Congénitale: présente à la naissance (ex: spina bifida,
anencéphalie, fente labio-palatine), mais ce n’est pas synonyme de
génétique
· Héréditaire: caractère transmis (mucoviscidose héréditaire),
qui peut être congénital mais pas nécessairement
Il peut y avoir des anomalies phénotypiques, soit une maladie
génétique, présentes à la naissance, donc congénitales mais pas
forcément héréditaires.
Caryotype standard: examen de génétique permettant de ranger les
chromosomes par paire afin d’identifier d’éventuelle anomalies de
grandes tailles (structure ou nombre)
Cytogénétique moléculaire: examen de génétique permettant
d’identifier des anomalies de petites tailles qui ne sont pas
visibles sur un caryotype standard.
Anomalie de nombre: anomalie avec un chromosome absent ou
surnuméraire
Anomalie de structure: échange de fragments entre deux
chromosomes ou de chromosome entier, elles peuvent être équilibrées
ou non
Exemples:
L’enfant est né avec une absence congénitale de bras, il y a eu
nécrose du bras à cause d’un manque de vascularisation: c’est un
accident survenu pendant la grossesse. Le risque est donc
négligeable pour un futur enfant. C’est une pathologie non
héréditaire mais congénitale
L’enfant a une pathologie qui créer un défaut longitudinal et
bilatéral des doigts et qui est congénitale et héréditaire
autosomique dominant: comme un des parents est atteint le risque
pour une autre grossesse est de 50%.
Une maladie monogénique congénitale donne des fentes
labio-palatines. Il existe des signes qui peuvent montrer que cette
pathologie n’est pas multifactorielle mais purement génétique donc
également héréditaire.
II) L’hérédité monogénique
L’hérédité monogénique, aussi appelée hérédité monofactorielle
ou mendélienne, correspond à des maladies dues à des mutations dans
un seul gène.
Autosomes: 22 paires de chromosomes identiques dans les 2
sexes
Gonosomes: chromosomes X et Y porteurs de la différenciation
sexuelle
Gène: unité d’information génétique, le plus petit segment d’ADN
codant pour une protéine. Les gènes représentent environ 5% du
génome.
Locus: site physique où se situe le gène dans le génome
(exemple: le chromosome 7 contient 1 000 gènes, soit 5% du génome;
on a en tout 20 000 gènes et 1 million de protéines, ce sont les
protéines qui déterminent le degré d’évolution de l’espèce)
Allèles: ce sont les différentes formes que peut prendre un même
gène sur un même locus (exemple: on a tous un chromosome 7 du père
et un de la mère, donc on a deux allèles qui peuvent varier au
niveau de leur séquence). Les allèles diffèrent entre eux par des
variations de séquence.
Les variations de séquence ne sont pas toutes pathologiques: ce
sont des polymorphismes (exemple de la mucoviscidose: on a tous des
variations de séquence de CFTR, mais les protéines seront viables
et donc non pathogène). D’autres variations de séquence sont
responsables de dysfonctionnement/absence de la protéine: ce sont
des mutations/variants pathogènes.
Polymorphisme: variations de séquences de l’ADN appelées SNP qui
expliquent que nous sommes tous différents mais qui ne sont pas à
l’origine de pathologies.
Exemple: la couleur des yeux
La couleur des yeux est sous la dépendance d’un gène unique,
mais c’est un caractère complexe géré essentiellement par des
polymorphismes au niveau du gène OCA 2 (oculo cutaneus
albinism).
Dans ce gène il y a 3 variations de séquences, des SNP: ce sont
des polymorphismes d’un nucléotide qui influencent la quantité de
pigment présente dans l’œil en fonction de la quantité de la
protéine. Quand on combine les variations, on obtient la palette de
couleurs des yeux. Ce sont des variations non pathologiques, mais
qui entraînent une variation d’un caractère observé.
On utilise ce polymorphisme sur les scènes de crime pour
retrouver la couleur des yeux du meurtrier.
Ce même gène est responsable d’une maladie autosomique
récessive, l’albinisme oculo-cutané. Les personnes souffrant de
cette pathologie ont des cheveux sans pigments, des yeux rouges et
des problèmes de vision. Cette maladie est due à une mutation du
gène OCA 2.
Exemple: la mucoviscidose
Le gène responsable de la mucoviscidose est le gène CFTR (Cystic
fibrosis transmembrane conductance regulator). Il existe un locus
sur le bras long du chromosome 7 en 7q31.2 où il existe 2
allèles, un paternel et un maternel. Si les deux allèles sont mutés
la pathologie se déclare.
On a 2 possibilités pour ces 2 allèles:
Homozygote: deux allèles identiques à un locus donné
Hétérozygote: deux allèles différents à un locus donné par un
polymorphisme ou une mutation
A. Dominance et récessivité des allèles
La relation entre les deux allèles situés au même
locus peut-être de type dominant, récessif, semi-dominant ou
codominant.
a. Dominance
Un allèle dominant, que ce soit à l’état homozygote ou
hétérozygote, possède un phénotype identique. Dans l’espèce
humaine, il y a uniquement des hétérozygotes.
b. Récessivité
Un allèle récessif ne peut s’exprimer qu’a l’état
homozygote.
c. Co-dominance
Des allèles co-dominants s’expriment en même temps mais de façon
séparée.
Exemple des groupes sanguin
Les groupes sanguins varient selon l’adjonction de sucres sur
les globules rouges. L’enzyme qui ajoute ces sucres est située sur
la partie terminale du chromosome 9 (9q34) avec 3 allèles: ABO
A et B sont dominants tandis que O est récessif.
→ Si A est un allèle dominant, quelqu'un qui a le génotype
homozygote AA ou hétérozygote AO aura le même phénotype A.
→ Si B est un allèle dominant, on peut être homozygote BB ou
hétérozygote BO, mais on aura le même phénotype B.
→ Si O est un allèle récessif, il ne s’exprime que chez
l’homozygote, leur génotype doit donc forcément être de type
OO.
→ Si AB sont des allèles co-dominants, quelqu'un qui est porteur
des allèles A et B aura un phénotype AB. La co-dominance est
présente partout (rouge ET blanc en même temps).
d. Semi-dominance
Des allèles semi-dominants s’expriment en même temps en donnant
un phénotype intermédiaire (rouge + blanc: couleur rose)
B. Arbre généalogique
Femme saine Femme malade
Homme sain Homme malade
Sexe non déterminé sain Sexe non déterminé malade
Sujet décédéSujet probant
Union entre apparentésunion entre non apparentés
Fausse couche IVG
Jumeaux hétérozygotes Jumeaux homozygotes
Sujet hétérozygote pourFemme conductrice pour une affection
une affection récessiveliée à l’X
Chiffres romains: générationChiffres arabes: fratrie
A RETENIR:
· 4 types de maladies génétiques
· Monogénique
· Multifactorielles
· Chromosomiques
· Epigénétiques
· Certaines maladies sont constitutionnelles et d’autres
acquises
· Une maladie génétique peut être congénitale sans être
héréditaire et inversement
· Toutes les variations de séquences ne sont pas pathologiques:
SNP et polymorphismes
· 4 types d’allèles
· Dominants
· Récessifs
· Co-dominants
· Semi-dominants
· Dans un arbre généalogique
· Les femmes sont représentées par des cercles
· Les hommes sont représentés par des carrés
· Les individus malades par des formes pleines
· Définitions: homozygote, hétérozygote, gène, allèle, locus,
autosome, gonosome, génotype, phénotype, constitutionnelle,
acquise, congénitale, héréditaire
QCMs:
QCM 1: Parmi les propositions suivantes, laquelle ou lesquelles
est/sont exacte(s) ?
A) Une variation de séquence entraine nécessairement une
pathologie
B) Une maladie monogénique est due à un gène prédisposant
combiné à un environnement favorisant le développement de la
maladie
C) Une maladie dite constitutionnelles est présente dès la
naissance et toutes les cellules sont porteuses de la mutation.
D) Les cellules cancéreuses sont un exemple de maladie génétique
dite acquise.
E) Aucune des propositions n’est exacte
QCM 2: Parmi les propositions suivantes, laquelle ou lesquelles
est/sont exacte(s) ?
A) Un patient atteint d’une maladie génétique est représenté par
une forme blanche dans un arbre généalogique.
B) Le sujet probant est le sujet par lequel la maladie génétique
est découverte et est indiqué par une flèche.
C) Un allèle dominant ne peut s’exprimer qu’a l’état
homozygote.
D) Un allèle récessif que ce soit à l’état homozygote ou
hétérozygote, possède un phénotype identique.
E) Aucune des propositions n’est exacte
Correction QCMs
QCM 1:
A) FAUX. Les variations de séquence ne sont pas toutes
pathologiques: ce sont des polymorphismes.
B) FAUX. Cette définition est celle des maladies
multifactorielles. Les maladies monogéniques ou mendéliennes ont
une transmission sur le mode mendélien et un seul gène est
muté.
C) VRAI. Une maladie constitutionnelle apparait lors de la
fécondation ou au tout début de la vie embryonnaire.
D) VRAI. Une maladie constitutionnelle apparait au cours de la
vie et ne touche qui certaines cellules.
E) FAUX.
Réponses: C et D
QCM 2:
A) FAUX. Un patient atteint d’une maladie génétique est
représenté par une forme noire dans un arbre généalogique.
B) VRAI.
C) FAUX. Un allèle dominant, que ce soit à l’état homozygote ou
hétérozygote, possède un phénotype identique.
D) FAUX. Un allèle récessif ne peut s’exprimer qu’a l’état
homozygote.
E) FAUX.
Réponses: B
2
Tous les droits d’auteur reviennent au professeur Bonneau