Generika biotechnologických léčiv (biogenerika, biosimilars) V r .2006 končila patentová ochrana: E-poetin (Procrit, Recormon) filgrastim (Neupogen) interferony (a-Intron A, Roferon A, b- Frone, g- Imukin) insulin rekomb. (Humulin) somatotropin (Genotropin, Norditropin, Humatrope) V r. 2007 dalších šest biofarmaceutik ztratilo patentovou exkluzivitu Registrační procedura pro biosimilars: Standardní postup pro generická léčiva s definovanou strukturou (identifikace aktivní substance a bioekvivalence lékové formy) – pro biosimilars nepoužitelný Proto selhává aplikace Hatch-Waxmanova zákona (FDA) o zkrácené registrační proceduře pro generika Tento Tento dokument dokument slou slou ž ž í í se souhlasem autora jako se souhlasem autora jako do do pl pl ň ň kový kový studijn studijn í í materi materi á á l l ke studiu obor ke studiu obor ů ů Vysok Vysok é é š š koly chemicko koly chemicko - - technologic technologic k k é é v Praze. v Praze. Jeho pou Jeho pou ž ž it it í í k jiným k jiným ú ú č č el el ů ů m a dal m a dal ší ší ší ší ř ř en en í í bez souhlasu autora je zak bez souhlasu autora je zak á á z z á á no no
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
Generika biotechnologických léčiv
(biogenerika, biosimilars)
V r .2006 končila patentová ochrana:
E-poetin (Procrit, Recormon)
filgrastim (Neupogen)
interferony (a-Intron A, Roferon A, b- Frone, g- Imukin)
insulin rekomb. (Humulin)
somatotropin (Genotropin, Norditropin, Humatrope)
V r. 2007 dalších šest biofarmaceutik ztratilo patentovou exkluzivitu
Registrační procedura pro biosimilars:
Standardní postup pro generická léčiva s definovanou strukturou
(identifikace aktivní substance a bioekvivalence lékové formy) – pro
biosimilars nepoužitelný
Proto selhává aplikace Hatch-Waxmanova zákona (FDA) o zkrácené
registrační proceduře pro generika
TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
Proč?
- lze očekávat rozdíly mezi stejnými biologickými léčivy od různých výrobců –
dodržení identického výrobního postupu není proveditelné
- výsledný produkt není identický – nelze jej definovat běžnými analytickými
postupy (struktura, čistota)
Důsledek:- nutné srovnání nejen v kvalitě, ale i v bezpečnosti a účinnosti
s autorizovaným referenčním standardem – s důrazem na charakterizaci
imunogenního potenciálu produktu
- léková forma, síla a způsob podání stejné jako u referenčního přípravku –
pokud ne, nutné další srovnávací údaje
Další problémy:- podstatně širší a časově obsáhlejší farmakovigilance v postregistračním
období
- názvy biosimilars od různých výrobců – INN (international non-proprietary
name) by neměly být stejné (nejedná se o identické substance)
TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
Současný stav:
EMEA (European Medicinal Agency) – navrženy obecné principy hodnocení biosimilars
- dokument: Doc. EMEA/CHMP/BMWP/246511/2005
- jsou podrobeny diskusi se strany farmaceutických asociací:
Efpia (European Federation of Pharmaceutical Industries and
Associations) a její speciální skupina
EBE (European Biopharmaceutical Enterprises)
EuropaBio – rovněž evropská asociace reprezentující cca 1500
menších firem a společností (výroba, výzkum, testování, distribuce)
Současné registrace biogenerik: pravidla vydávána metodou „case-
by-case“
TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
LEKCE 4
Osudy léčiva v organismu, hodnocení biologické účinnosti
Druhy intermolekulárních interakcí, parametrizace pomocí fyzikálně chemických vlastností
Metody výzkumu originálních léčiv –vyhledávání vůdčích struktur, příklady
Studium patologických pochodů na mol.úrovni –case study: zánětlivý proces
TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
Osud léčiva (obecně xenobiotika) v organismu
TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
Jednotlivé fáze osudu léčiva v organizmu
1. Farmaceutická fáze – uvolnění účinné látky z lékové formy
v případě tuhé lékové formy (kapsle, tablety obduktety): disperze, po případě
rozpouštění
v případě tekuté lékové formy (injekce, laváž): bez disperze, rozpouštění výjimečně
2. Farmakokinetická fáze – ADME: absorpce, distribuce, metabolismus, eliminace
rozhoduje o biologické dostupnosti látky – o její koncentraci v místě interakce s
receptorem
3. Farmakodynamická fáze – interakce s biomakromolekulou v místě účinku,
následný stimul, který spouští vlastní biologický efekt
Každý z těchto dílčích kroků může být předmětem racionálního postupu optimalizace
- čím jednodušší je úroveň sledovaného systému (enzym, buňka, tkáňová kultura –
systémy in vitro), tím přesnější experimentální výsledek i korektnější interpretace
vztahů struktura – účinnost a vyšší předpovědní hodnota
- stoupá však nebezpečí, že výsledek in vitro není již adekvátní účinku v reálném
systému in vivo.TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
Kvantifikace biologické aktivity
Vztah mezi dávkou a odpovídající účinností (BO)(poněkud zjednodušeně bez ohledu na charakter biologického
systému)
- vyjádřen křivkou esovitého (sigmoidního) tvaru
- oblast, kde se BO mění s dávkou lineárně je zatížena nejmenší chybou
(viz obrázek)
Při výrazně rozdílném průběhu vztahu dávka – účinnost může být
pořadí látek ovlivněno zvolenou hladinou účinnosti nebo koncentrace
TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
Závislost biologické odpovědi BO na dávce
TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
Možnosti vyjádření biologické aktivity
Ideální případ: při stejném mechanismu účinku jsou přímkové části
závislostí BO – dávka přibližně rovnoběžné
Ekvikoncentrační hodnocení: - obvykle je účinek vyjádřen v % vůči tzv. naivní kontrole (bez podání
léčiva);
např. % zmenšení nádoru, inhibice zánětu
v QSAR vystupuje v logaritmické formě: log (% BO)
Ekviefektivní hodnocení:- účinnost vyjádřena koncentrací C způsobující definovaný efekt
in vitro např. 50% inhibici enzymové reakce, inhibici vazby na receptor;
rovněž MIC
in vivo – ED50 (střední účinná dávka): koncentrace vyvolávající žádaný
efekt u 50 % jedinců; rovněž LD50 (střední letální dávka)
Účinnost je tím vyšší, čím nižší je koncentrace – proto: v QSAR vystupuje
v logaritmické formě: log (1/C)
TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
Intramolekulární interakceSíly rozhodující o interakci léčivo - receptor
Interakce Vazebná energie (kJ.mol-1)
1. Electrostatické síly
a) kovalentní vazby -170 až –400
b) iontové -20 až –40
c) dipol-dipol
d) dipol-ion
e) vodíkové vazby -4 až –17
f) CT-interakce
2. Dispersní síly -2 až -4
3. Hydrofobní interakce -4
Z vazebných konstant:
log Kass = -(1/2.3 RT). DG0
DG0 (30 - 40oC) < -8 až -13 kJ.mol-1
Zřejmě rozhodující pro interakce s receptorem – slabé interakceTentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
Druhy interakcí
Kovalentní vazby – vyjímečné, obvykle irreversibilní spojení
Příklad: alkylační činidla jako cytostatika
Elektrostatické Coulombovy síly – ad a) b) c) d)
mezi dvěma nabitými nebo polárními molekulami – např.:
proteiny (COOH, NH2 koncové nebo v postr. řetězcích, kvartérní amoniové skupiny),