Oxigenación hiperbárica en reumatología Clinical Research, BioBárica Propiedad intelectual de BioBárica 1 OXIGENACIÓN HIPERBÁRICA EN REUMATOLOGÍA Mariana Cannellotto (Directora Médica), Irene Wood* (Doctora en Bioquímica, Clinical Research), BioBárica, Argentina. *[email protected]En este documento desarrollamos diferentes aspectos de la terapia de oxigenación hiperbárica (TOHB) en reumatología. Fundamentos. El uso clínico de TOHB consiste en respirar oxígeno (O 2 ) en concentración cercana al 100% en una cámara presurizada al menos a 1.4 atmósferas absolutas (ATA). En estas condiciones, se disuelve gran cantidad de O 2 en el plasma, para ser usado por todas las células, alcanzando tejidos mal perfundidos. Eventos bioquímicos. TOHB actúa produciendo hiperoxia y especies reactivas del oxígeno y estimulando la actividad de sistemas antioxidantes. Desencadena mecanismos bioquímicos variados, entre los cuales la vasoconstricción, angiogénesis, osteogénesis, anti-inflamación y la modulación del estado oxidativo, se destacan como beneficios terapéuticos en patologías reumáticas. Algunos marcadores bioquímicos de estos eventos se usan para seguir la TOHB, ya que pueden variar por su acción terapéutica. Aplicaciones. Las indicaciones de esta terapia en distintas patologías están ampliamente difundidas y se encuentran en permanente desarrollo e investigación. Existe una amplia gama de trabajos científicos y protocolos reportando su uso en diversas especialidades: clínica, deportología, traumatología, neurología, reumatología, oncología y heridas. En la terapia de patologías reumáticas, TOHB se usa como tratamiento adyuvante y ejerce su efecto terapéutico aliviando el dolor, reduciendo la inflamación, acelerando la recuperación, reduciendo el riesgo de infecciones y mejorando la calidad de vida. Palabras clave: Oxigenación hiperbárica, Cámara, Marcadores, Reumatología. Siglas y abreviaturas: ATA: atmósferas absolutas
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Oxigenación hiperbárica en reumatología Clinical Research, BioBárica
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EPO: eritropoyetina
ERO: especies reactivas del oxígeno
Hb: hemoglobina
HIF: factor inducible por hipoxia
O2: oxígeno
OHB: oxígeno hiperbárico
ON: óxido nítrico
Pp: presión parcial
PpO2: presión o tensión de oxígeno
PtcO2: presión transcutánea de O2
SNC: sistema nervioso central
RL: radicales libres
TOHB: terapia de oxigenación hiperbárica
VEGF: vascular endotelial growth factor
1. Terapia de oxigenación hiperbárica: fundamentos y fisiología del oxígeno
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La TOHB consiste en respirar altas concentraciones de oxígeno (O2) (~100%), dentro
de una cámara presurizada por encima de la presión atmosférica normal (a nivel del
mar, 1.0 atmósferas absolutas o ATA). Para su uso clínico, la presión debe ser de al
menos 1.4ATA [1]. El OHB se utiliza como terapia primaria [2], en algunas patologías
e intoxicaciones, y mayormente como terapia adyuvante en patologías que cursan con
inadecuado suministro de oxígeno a los tejidos.
Fisiología del oxígeno
Las cámaras hiperbáricas son dispositivos médicos donde se lleva a cabo la TOHB de
manera no invasiva y segura, administrando O2 al paciente, por medio de un inhalador,
en un ambiente bajo presión. Para entender el funcionamiento de esta terapia, es
necesario recordar la función principal de la respiración: ingresar oxígeno al organismo,
para ser distribuido por el sistema circulatorio a todos los órganos y tejidos.
Bases físicas
El fundamento físico-químico de la terapia se apoya esencialmente en dos leyes físicas
que describen el comportamiento de los gases. Por un lado, la Ley de Dalton establece
que, a temperatura constante, la presión de una mezcla de gases es igual a la suma de las
presiones parciales (Pp) de cada uno de los gases que la componen. Dicho en otras
palabras, que cada gas ejerce una presión proporcional a su fracción en el volumen total
de la mezcla [3]. Por lo tanto, al administrar concentraciones de O2 cercanas al 100% y
bajo presión, se obtiene una Pp de O2 en el organismo muchas veces mayor que en
condiciones normales (respirando aire normal, 21%O2, a 1.0ATA).
La ley de Henry establece que los gases se disuelven en líquidos cuando son sometidos
a presión, haciendo que el O2 administrado en un ambiente presurizado, se disuelva y
distribuya en el plasma y otros líquidos, con los cuales está en contacto el gas [3]. Este
efecto tiene lugar una vez que aumenta la cantidad de O2 inspirado, que genera un
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gradiente local de presión en el alvéolo, favoreciendo la difusión de O2 hacia el plasma.
Este mecanismo es independiente del transporte del O2 unido a hemoglobina (Hb) que,
en condiciones fisiológicas, se encuentra casi totalmente saturado (~97%) [3]. TOHB
permite asegurar la llegada de O2 a los tejidos, sin necesidad del aporte del O2 unido a
Hb: cuando hay una saturación de la Hb, una obstrucción a la perfusión y al flujo de
glóbulos rojos circulantes (edemas, inflamación), o en pacientes anémicos [3]. De esta
manera, la mayor parte del O2 se encuentra disuelto en el plasma y se alcanza una alta
concentración de O2 circulante, disponible a su vez para difundir y penetrar al interior
de tejidos y células.
Fundamento fisiológico
Una vez comprendido el comportamiento difusivo del O2 en el plasma, es importante
entender, mediante un modelo, como los tejidos y sus células reciben O2 durante la
TOHB. El modelo de Krogh [4] considera la densidad capilar en los tejidos, el radio de
capilares y la distancia entre células del tejido y los capilares para calcular la distancia
de difusión y penetración de O2. Por ejemplo, dependiendo de su función y tasa
metabólica, los distintos órganos y tejidos del organismo tienen diferentes niveles de
irrigación y densidad de vasos sanguíneos (capilares y arteriolas) por unidad de
volumen (100 a 3000 vasos/mm3) [4].Además, explica la existencia de gradientes de
presión (PpO2) radiales y longitudinales, en función del radio del capilar y los extremos
arteriales y venosos de la microvasculatura, respectivamente (ver figura 1). A partir de
la combinación de estas variables, el modelo permite predecir la PpO2 en los tejidos: al
administrar O2 a concentración cercana al 100% en un ambiente a 1.4ATA, el radio de
penetración del O2 desde los capilares a los tejidos es de ~75µm.
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Figura 1. Modelo de Krogh. A) radios del capilar (c) y un cilindro de tejido (R). La PO2 puede ser calculada en distintos puntos (c, r y R) ya que varía en función de la existencia de gradientes. B) Esquema
de gradientes de PO2 longitudinal y radial y distancia entre capilares adyacentes [4].
Hiperbaria efectiva
En este punto cabe refrescar el concepto de hiperbaria efectiva y la definición del uso
clínico de TOHB [1]. Al administrar O2 a concentración cercana al 100% a una presión
de 1.4ATA, se logra alcanzar una PpO2 arteriolar de aproximadamente 918mmHg, es
decir, un estado de hiperoxia. Esta presión es más que suficiente para asegurar un
correcto suministro de O2 a todos los tejidos del organismo, a través de la difusión y
penetración del O2 desde el plasma a todas las células, como indica el modelo de Krogh
(ver figura 2). En resumen, bajo condiciones de hiperbaria (al menos 1.4ATA) se
alcanza y supera considerablemente la penetración de O2 (~40µm) requerida para
alcanzar la PpO2 mínima efectiva (20mmHg), necesaria para satisfacer las funciones
celulares. Por lo tanto, los beneficios clínicos y fisiológicos de TOHB se manifiestan a
1.4ATA.
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Figura 2. Efecto de la presión de tratamiento sobre el perfil de difusión y la distancia máxima de difusión en un medio homogéneo. Estimación de la penetración de O2 y la PO2 en función de la distancia R.
En analogía con las terapias farmacológicas, la TOHB debe asegurar que el nivel de O2
se mantenga dentro de la ventana terapéutica. Es decir, superar el umbral mínimo
necesario para cumplir las funciones vitales de las células aerobias, sin superar el techo
de concentración, evitando la toxicidad asociada a la producción desmedida de especies
reactivas del O2 (ERO).
2. EVENTOS BIOQUIMICOS
A nivel celular y en condiciones fisiológicas, el O2 participa en múltiples procesos y
reacciones bioquímicas. La más importante de estas reacciones es la producción de
energía, a través de procesos oxidativos que confluyen en la síntesis de compuestos con
enlaces de alta energía, como ATP. Todos los procesos vitales requieren de energía para
poder ser ejecutados.
Los principales efectos beneficiosos producidos por la TOHB están relacionados con
procesos de transporte de O2, hemodinámicos e inmunológicos [3]. El mecanismo
terapéutico de TOHB consiste en producir hiperoxia y un aumento temporal de la
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producción de ERO [5]. De esta manera, resuelve condiciones adversas como la hipoxia
y el edema, y favorece las respuestas normales o fisiológicas frente a procesos
infecciosos e isquémicos [3]. En condiciones controladas (presión y tiempo de
exposición), además de generar ERO y radicales libres (RL), TOHB estimula la
expresión y actividad de enzimas antioxidantes, para mantener la homeostasis del estado
“redox” (reductivo/oxidativo) y asegurar la inocuidad del tratamiento [3, 6].
Dentro de los mecanismos que favorece o estimula TOHB importantes en el tratamiento
de patologías reumatológicas podemos destacar:
Vasoconstricción. Está favorecida por el aumento de O2 disponible en pequeñas arterias
y capilares y se produce en tejidos sanos, sin deterioro de la oxigenación, favoreciendo
una redistribución de flujo hacia zonas hipoperfundidas [3]. La vasoconstricción
producida se llama “no hipoxemiante” ya que no contrarresta el efecto de hiperoxia ni
profundiza la hipoxia en tejidos isquémicos o mal perfundidos. Esta vasoconstricción
puede ayudar también a vencer mecanismos de resistencia vascular presentes en
patologías neurológicas [7]. Este mecanismo también está involucrado en la reducción y
el alivio del dolor, mediado por la reducción en los niveles del vasodilatador óxido
nítrico (ON) en condiciones de hiperoxia [8].
Angiogénesis. La hiperoxia estimula la neo-vascularización o formación de nuevos
vasos, a partir de dos procesos: angiogénesis y vasculogénesis [6, 9, 10]. La
angiogénesis es un proceso regional, a cargo de las células endoteliales de los vasos
sanguíneos en regiones afectadas por eventos de injuria o hipoxia local. La
vasculogénesis es la formación de novo de vasos sanguíneos, que se produce gracias al
estímulo producido por células endoteliales y nuevos vasos sobre la formación,
migración, el reclutamiento y diferenciación de células progenitoras hacia el sitio de
injuria o hipoxia [6].
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A nivel bioquímico, en este mecanismo participan numerosos factores de crecimiento,
factores de transcripción, hormonas y mediadores químicos (HIF-1, EPO, VEGF, EGF,
PDGF, IL) [5]. Por ejemplo, en sitios de neo-vascularización que cursan con hipoxia, la
generación de ERO estimula la producción de factores de transcripción (HIF-1: factor
inducible por hipoxia) [6], a través de la estabilización y dimerización de subunidades
HIF-1α y HIF-1β [11]. A su vez, HIF-1 estimula la producción de factores de
crecimiento involucrados en neo-vascularización, como VEGF (del inglés vascular
endotelial growth factor) [6], para la migración y diferenciación de células madre a
células endoteliales [5], y eritropoyetina (EPO). Si bien la hipoxia es el principal
mecanismo desencadenante de la angiogénesis [9], si esta condición se prolonga en el
tiempo, el procesos de angiogénesis no persiste [9, 12, 13]. Particularmente, el efecto
pro-angiogénico desencadenado por TOHB está mediado por un aumento de la
producción de VEGF [9], favoreciendo la formación de nuevos vasos tras varias
sesiones.
Por otro lado, en médula ósea TOHB tiene efecto sobre la actividad de la enzima óxido
nítrico sintasa (ONS), que sintetiza óxido nítrico (RL) e interviene en la movilización de
células madre, favoreciendo el proceso de neo-vascularización y cicatrización [6]. La
angiogénesis es conocida como un mecanismo trófico fundamental, favorecido en
condiciones de hiperoxia, y puede ser responsable por el aumento de la densidad de
vasos sanguíneos en tejidos hipóxicos [14].
Osteogénesis. La hiperoxia estimula la diferenciación celular, la formación de depósitos
minerales y el metabolismo fosfo-cálcico. La función celular y la remodelación ósea
llevadas a cabo por las células osteogénicas son dependientes de oxígeno y se ven
estimuladas por la producción de factores de crecimiento en condiciones de hiperoxia.
El efecto angiogénico y la producción de óxido nítrico también colaboran con la
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formación de hueso y la diferenciación celular [15], a través de la circulación y
movilización de células progenitoras. A través de la combinación de estos mecanismos,
la TOHB favorece la formación y reparación ósea, favorece la resorción de hueso
necrótico mediada por osteoclastos [3] e impide la progresión de injurias e infecciones
ante lesiones que afectan el tejido óseo.
Respuesta inmune. En condiciones adversas como la hipoxia, puede aumentar la
predisposición a infecciones. En condiciones de hiperoxia, algunas células del sistema
inmune, como los neutrófilos o polimorfo nucleares (PMN) responden a la presencia de
patógenos ejerciendo su acción bactericida a través de la producción de ERO, RL y la
acción de peroxidasas [3]. Estos mediadores químicos dañan el ADN y oxidan proteínas
y lípidos (lipoperoxidación), inhibiendo el metabolismo bacteriano. En este contexto, se
doblega el ataque frente a microorganismos anaerobios, incapaces de producir sus
toxinas en condiciones de hiperoxia (α-toxinas producidas por esporas de clostridium
perfringens, agente causal de la gangrena gaseosa). Además, TOHB ejerce acción
sinérgica con algunos antibióticos, facilitando el transporte dependiente de O2 a través
de la pared celular bacteriana [3].
Cabe destacar que el efecto de TOHB sobre la inmunidad celular reduce el daño celular
mediado por glóbulos blancos en tejidos isquémicos sin afectar sus funciones inmunes
(degranulación, fagocitosis), por lo tanto no genera compromiso inmune [6, 16]. En este
contexto, el acondicionamiento o pretratamiento con OHB protege del daño por
reperfusión post-isquémica (inhibe la síntesis de β2-integrinas, responsables por el
secuestro y la adhesión de neutrófilos circulantes a las paredes de los vasos) [3, 17] y de
efectos trombogénicos (mediados por leucocitos) [5]. Además, la modulación de la
respuesta immune celular permite tratar y aliviar los síntomas de procesos infecciosos y
auto-inmunes [16, 18, 19].
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Anti-inflamación y reducción del edema. La vasoconstricción favorece la reducción
de la inflamación y por lo tanto la reducción de edemas [3], fenómenos presentes en
situaciones de hipoxia e isquemia en el sistema nervioso central (SNC) [17]. Además de
los procesos ya mencionados (vasoconstricción e inmunidad), TOHB reduce la
producción y liberación de citoquinas pro-inflamatorias por neutrófilos y monocitos [5,
17, 20]. Además, contribuye a la reducción del edema y reduce la inflamación articular,
favoreciendo el alivio del dolor [21].
Marcadores
El seguimiento de la TOHB incluye la evaluación de parámetros clínicos, bioquímicos y
estudios de imágenes específicos para cada patología puntual. Además, la eficacia
terapéutica de TOHB puede ser monitoreada mediante diferentes marcadores
bioquímicos indicadores de los procesos favorecidos por la hiperoxia. Estos marcadores
son sensibles a diferentes presiones y en diferentes patologías [22-27].
Podemos clasificar estos parámetros bioquímicos, entonces, en función de los diferentes
procesos:
- Coagulación y hemostasia: KPTT, Tiempo de protrombina, RIN, fibrinógeno,
plaquetas, hepatograma [28, 29]
- Reactantes de fase aguda y marcadores de inflamación: PCR, ceruloplasmina,