Page 1
Overview of vasopressin antagonists ภก. กฤตน บณฑตานกล
ภก.จระพนธ ฤทธส าแดง
บทน า
ฮอรโมน Arginine vasopressin (AVP หรอ vasopressin)
หรอเรยกตามการออกฤทธวา antidiuretic hormone (ADH) ฤทธ
ทางเภสชวทยาของฮอรโมนชนดนถกคนพบในป ค.ศ. 1895 จาก
การน าสารสกดทไดจากตอมใตสมองสวนหลงมาทดลองพบวา
สามารถลดการขบปสสาวะและเพมความดนโลหตได ฮอรโมน
vasopressin สามารถสกดครงแรกไดในป ค.ศ. 1951 จงม
การศกษาความสามารถในการควบคมสมดลน าและเกลอแรดวย
ฮอรโมนดงกลาวอยางตอเนอง กระทงสามารถสงเคราะหยาชนด
polypeptides ทตานฤทธฮอรโมน vasopressin ไดในทศวรรษท
1970s แตไมประสบความส าเรจเนองจากมปญหาเรองการดดซม
แล ะปร ะส ท ธภ าพย ง ไ มด พอ จ ง เ ร ม ม ก า รผล ตย า ชน ด
nonpeptides ทมประสทธภาพดกวาเพอใชในทางคลนก เชน
ยากลม vaptans เปนตน1
พยาธสรรวทยา (Pathophysiology)
ฮอรโมน Vasopressin เปนฮอรโมนทผลตจากตอมใตสมอง
สวน hypothalamus มความส าคญในการควบคมสมดลน าใน
รางกายและรกษาระดบแรงดนโลหตใหคงท โดยออกฤทธกระตน
ใหหลอดเลอดหดตวและเพมการดดกลบน าทไต มประโยชนใน
ผปวยทมการท างานของฮอรโมน vasopressin บกพรอง เชน
ผปวยหวใจลมเหลวทมระดบโซเดยมในเลอดต า ภาวะเบาจด และ
ภาวะชอกจากการตดเชอ นอกจากนฮอรโมน vasopressin
Page 2
รปท 1 ฮอรโมน vasopressin จากตอมใตสมองถกหลงออกมา
กระตนการดดกลบน าททอไต2
ในภาวะปรกตเมอรางกายมภาวะคงของน าเกดขนหรอมคา
plasma osmolarity ต าลง รางกายจะมการสงสญญาณจาก
baroreceptors บรเวณ carotid sinus ไปทตอมใตสมองเพอลด
การหลงฮอรโมน vasopressin และลดการดดน ากลบจากไต แต
กลไกนอาจบกพรองในผปวยทมภาวะหวใจลมเหลว เนองจาก
ผปวยกลมนม cardiac output ต า สงผลใหไมมแรงดนเลอดสง
พอทจะกระตนการสงสญญาณได ท าใหสมองสวนดงกลาวเพม
การหลงฮอรโมน vasopressin ออกมาปรมาณมากอยางตอเนอง
และฮอรโมนน จะกระ ตน V2-receptor (V2) ททอไตบร เวณ
collecting ducts ท าใหเพมการดดกลบของน า เกดการสะสมของ
น าและส งผลใหระดบโซเดยมในเลอด ต าลง นอกจากน
vasopressin ยงออกฤทธกระตน V1-receptor subtype A (V1A)
ทผนงของหลอดเลอดท าใหหลอดเลอดหดตวเปนการเพม
systemic vascular resistance ส งผลใ ห หวใจท า ง านหน ก
เพมขน จงเปนผลเสยในผปวยทมภาวะหวใจลมเหลว3
Page 3
รปท 2 ฮอรโมน vasopressin เหนยวน าใหเพมการดดกลบน า
ผาน aquaporin water channels (AQP2) ท collecting ducts2
ขอบงใชของยาในกลม vasopressin antagonist
1. ภาวะเบาจด (Diabetes insipidus)
2. ภาวะชอกจากการตดเชอ (Septic shock)
3. ภาวะเลอดออกจากการขาดโปรตน von Willebrand factor
(vWF)
4. ภาวะหวใจลมเหลว (Congestive heart failure)
ตารางท 1 ตวอยางยากลม vasopressin agonists และ
antagonists และขอบงใช4-7
ยา ขอบงใช
Desmopressin Diabetes insipidus, bleeding in von
Willebrand's disease
Terlipressin, Hepatorenal syndrome, septic shock
Tolvaptan Congestive heart failure associated
hypotremia
Vasopressin Diabetes insipidus, septic shock
Page 4
ภาวะหวใจลมเหลว (Congestive heart failure)
การรกษาผปวยหวใจลมเหลวกลมทมภาวะน าคงสามารถท า
ไดหลายวธ ขนกบลกษณะอาการและอาการแสดงของผปวย โดย
เรมจากการพจารณาวาผปวยมหรอไมมอาการแสดงของภาวะน า
คง (wet หรอ dry) และมภาวะเนอเยอขาดเลอดไปเลยงหรอไม
(cold หรอ warm) ซงจะจ าแนกผปวยไดเปน 4 กลม ไดแก
1.) warm and wet
2.) cold and wet
3.) cold and dry
4.) warm and dry
ส าหรบผปวยกลม “wet” เปนกลมทควรไดรบยาขบปสสาวะ
(diuretics) เชน ยากลม loop diuretics แตยาขบปสสาวะมกมฤทธ
ขบน าและอเลกโทรไลตออกไปกบปสสาวะ จงไมเหมาะสมทจะ
น ามาใชกบผปวยภาวะหวใจลมเหลวทมระดบโซเดยมในเลอดต า
ขณะทยากลม vasopressin antagonists เชน Tolvaptan จะออก
ฤทธจ าเพาะตอ aquaporin water channels (AQP2) ททอไต ท า
ใหก าจดเฉพาะน า แตไมมผลตออเลกโทรไลต ดงนนยา
Tolvaptan จงมประโยชนในผปวยหวใจลมเหลวทมภาวะโซเดยม
ในเลอดต ารวมดวย8,9
ยา Tolvaptan อยในรปแบบยาเมดขนาด 15 มลลกรม ไดรบ
การขนทะเบยนส าหรบใชขบน าในผปวยทมภาวะโซเดยมในเลอด
ต า (hypervolemic หรอ euvolemic hyponatremia) และยงเปน
ยาทางเลอกทแนวทางเวชปฏบตส าหรบการดแลรกษาผปวยภาวะ
หวใจลมเหลวทงในประเทศไทยและตางประเทศแนะน าใหใช ใน
กรณทมภาวะคงน ารวมกบมระดบโซเดยมในเลอดต าทไม
ตอบสนองดวยการรกษามาตรฐาน8,10,11
Page 5
เภสชวทยาของยา
Tolvaptan เปนยาขบปสสาวะกลม V2-receptor antagonist
ออกฤทธยบยงฮอรโมน AVP ไมใหจบกบ vasopressin-2
receptors ททอไตสวน collecting ducts ท าใหลดการสรางรผาน
ของน าททอไต (aquaporin-2 channels, AQP-2) เมอไมม
channel ดงกลาวท าใหทอไตดดกลบน าลดลง น าจงถกก าจด
ออกไปกบปสสาวะเพมขน (รปท 3) สงผลใหภาวะ water
retention ดขน ทงน Tolvaptan มความจ าเพาะตอตวรบ V2-
receptor มากกวาฮอรโมน AVP ทรางกายผลตขนเองถง 1.8 เทา
และยงมความจ าเพาะตอ V2 receptors สงกวา V1A receptors ถง
29 เทา โดยกลไกการก าจดน าของยา Tolvaptan ไมเกยวของกบ
การก าจดอเลกโทรไลตจงเรยกยากลมนวามฤทธขบปสสาวะแบบ
“aquaresis” ดงนนผปวยทใชยานจะไมสงผลท าใหระดบโซเดยม
ในเลอดลดลง แตอาจเพมขนได3,12
รปท 3 กลไกการยบยงการดดกลบน าทไตของยากลม Vaptans2
เภสชจลนศาสตรและเภสชพลศาสตรของยา Tolvaptan
การ ศกษา เร องขนาดยา Tolvaptan ตอผลทางเภสช
จลนศาสตรและเภสชพลศาสตรพบวาระดบยาสงสดในเลอด
(Cmax) จะแปรผนตามขนาดยาทไดรบเมอขนาดยาอยในชวง 15
ถง 60 มลลกรม (linear pharmacokinetics) แตขนาดยาทสงกวา
Page 6
ระดบดงกลาว คา Cmax จะเปนสดสวนทลดลงเมอเทยบกบขนาด
ยาทไดรบ นอกจากนประสทธภาพในการขบน า (aquaresis) ของ
ยา Tolvaptan จะไมไดเพมสงขนตามขนาดยาทไดรบ ดงนน
ขนาดยาสงสดจงถกจ ากดท 60 มลลกรมตอวน6,13
เมอรบประทานยาจะถกดดซมททางเดนอาหารโดยมคา
bioavailability เทากบรอยละ 40 โดยใหระดบยาในเลอดสงสดท
2 ถง 4 ชวโมงหลงรบประทานยา ซงเปนชวงเวลาเดยวกนกบทยา
เรมออกฤทธ Tolvaptan มคาการกระจายตว (volume of
distribution) ในคนปกต เทากบ 3 ลตร/กโลกรม และคาการ
กระจายตวจะเพมสงขนในผปวยทมภาวะหวใจลมเหลวแตไมม
นยส าคญทางคลนก ยาถกก าจดดวยเอนไซม CYP3A4 ทตบเปน
หลกได metabolites ทไมมฤทธตอ V2-receptor Tolvaptan มคา
ครงชวตเทากบ 12 ชวโมง กรณทการท างานของตบลดลงจะท า
ใหการก าจดยายาวนานขนแตไมสงผลทางคลนก นอกจากนนยา
นยงเปนทง substrate และ inhibitor ของ P-glycoprotein7,9
ตารางท 2 คาพารามเตอรทางเภสชจลนศาสตรและเภสช
พลศาสตรทส าคญ12,14,15
ระดบยาสงสดใน
เลอด
ยาเรมออก
ฤทธ
ยาออกฤทธ
สงสด
คาครง
ชวต
2-4 ชวโมง 2-4 ชวโมง 4-8 ชวโมง 12 ชวโมง
เนองจากยามคาครงชวตทยาวและออกฤทธนาน 24 ชวโมง
จงแนะน าใหรบประทานยาวนละครงในตอนเชาเพอหลกเลยง
ปญหาจากการปสสาวะตอนกลางคน โดยชวง 1-2 วนแรกของการ
ปรบขนาดยาควรตดตามระดบโซเดยมในเลอดทก 6 ชวโมง
จนกวาขนาดยาจะคงท15,16
Page 7
การใชยาในผปวยทมภาวะหวใจลมเหลว
ย า Tolvaptan ไ ม ม ผ ล ช ว ย ล ด ก า ร ห ล ง ฮ อ ร โ ม น
vasopressin จาก hypothalamus โดยตรง แตมสวนชวยในการ
ยบยงการท างานของฮอรโมนททอไต ชวยแกปญหาภาวะน าคงใน
รางกายและชวยลดภาระการท างานของหวใจ การศกษา
ประสทธภาพของยาในผปวยทมภาวะหวใจลมเหลว และมระดบ
โซเดยมในเลอดต าพบวารางกายสามารถก าจดน า (aquaresis)
ไดเพมขน โดยไมรบกวนระบบ renin-angiotensin system หรอ
ท าใหการท างานของไตแยลง (ตารางท 3) Tolvaptan มผลชวย
เพมประสทธภาพในการก าจดน า ลดอาการหายใจหอบเหนอย
และชวยแกไขภาวะระดบโซเดยมในเลอดต าจากภาวะหวใจ
ลมเหลวได แตจากการศกษาในกลมผปวยทมภาวะหวใจลมเหลว
ทนอนโรงพยาบาลพบวา Tolvaptan ไมสามารถชวยลดอตราการ
เสยชวตได20, 21
การศกษาถงประสทธภาพของยา Tolvaptan ในผปวยหวใจ
ลมเหลวจ านวน 4,133 คน ชอการศกษา EVEREST (Efficacy of
Vasopressin Antagonism in Heart Failure Outcome Study
with Tolvaptan) เปรยบเทยบผลการรกษาระหวางการใหยา
Tolvaptan 30 มลลกรมกบยาหลอกเปนระยะเวลาเฉลย 10 เดอน
(ตารางท 3) พบวาผปวยกลมทไดรบยา Tolvaptan มอตราการ
เสยชวตจากทกสาเหต (all-cause mortality) ไมแตกตางจากกลม
ผปวยทไดรบยาหลอก [HR (95% CI): 0.98 (0.9-1.1)] รวมทง
อตราการเสยชวตจากโรคหวใจและหลอดเลอดหรออตราการนอน
โรงพยาบาลซ าจากภาวะหวใจลมเหลว (CV death หรอ
hospitalization) จะไมแตกตางจากกลมทไดรบยาหลอกเชนกน
[HR (95% CI): 1.04 (0.95-1.14)]
Page 8
ตารางท 3 พารามเตอรทเปลยนแปลงในผปวยทไดรบยา
Tolvaptan เทยบกบ Furosemide
Parameters Furosemide
(A)
Tolvaptan
(B)
serum Na
serum K ⬌
plasma osmolality ⬌
urinary Na excretion ⬌
urinary K excretion ⬌
urine volume
urine osmolality
antidiuretic hormone
level
⬌
plasma renin activity ⬌
Na = sodium; K = potassium.
ตารางท 4 ตวชวดในผปวยทมภาวะหวใจลมเหลวทไดรบยา
Tolvaptan เทยบกบยาหลอก17,18
Outcomes Tolvaptan Placebo P value
EVEREST trial
อตราการเสยชวต 25.9 % 26.3 % HR (95% CI): 0.98
(0.9-1.1)
อตราการเสยชวต
จากโรคหวใจและ
หลอดเลอด หรอ
อตราการนอน
โรงพยาบาลซ า
42.0 % 40.2 % HR (95% CI): 1.04
(0.95-1.14)
จ านวนผปวยทม
Dyspnea score ด
ขนa
74.3 % 68.0 % P<0.001
น าหนก -1.76 kg -0.97 kg P<0.001
Page 9
ระดบโซเดยมใน
เลอดb
+5.49
mEq/L
+1.85
mEq/L
P<0.001
aคะแนน Dyspnea score ของวนแรกของการรกษา
bการเปลยนแปลงท 7 วน หรอกอนออกจากโรงพยาบาล
cการเปลยนแปลงท 4 วน
อยางไรกตามผปวยกลมทไดรบยา Tolvaptan จะมน าหนก
ตวลดมากกวา และผปวยมอาการหายใจหอบเหนอยดขน
(improvement in dyspnea score) มากกวากลมยาหลอก หาก
เปรยบเทยบระดบโซเดยมในเลอดกอนออกจากโรงพยาบาลพบวา
กลมทไดรบยา Tolvaptan จะมระดบโซเดยมสงขนมากกวากลม
ยาหลอก11 และยงสอดคลองกบผลจากการศกษา SALT-1 และ
SALT-2 ทท าในผปวย heart failure, liver cirrhosis และ SIADH
จ านวนรวม 424 คน ท มภาวะโซเดยมในเลอดต าโดยใหยา
Tolvaptan ขนาด 15 ถง 60 มลลกรมตอวน เทยบกบยาหลอก
พบวากลมทดลองมระดบโซเดยมในเลอดเพมสงกวากลมทไดรบ
ยาหลอกอยางมนยส าคญ
อาการไมพงประสงค
การก าจดน าเพยงอยางเดยว (aquaresis) ท าใหระดบ
โซเดยมในเลอดของผปวยทไดรบยา tolvaptan สงขน ดงนนจง
ตองตดตามระดบโซเดยมในเลอดอยางใกลชด หากระดบโซเดยม
ในเลอดเปลยนแปลงอยางรวดเรวจะท าใหเสยงตอภาวะ osmotic
demyelination syndrome ได นอกจากนยงควรตดตามอาการ
แสดงของภาวะขาดน าจากฤทธขบปสสาวะของยา เชน อาการ
กระหายน าหรอปากแหง เปนตน12,15,17
Page 10
ขอควรระวงและขอหามใช
หลกเลยงการใหยาในผปวยทมโรคตบรวมถงผปวย
cirrhosis เนองจากมรายงานวา tolvaptan อาจท าใหเกด
liver injury ได
หลกเลยงใชยาในผปวยทไดรบยาทออกฤทธเปน CYP3A4
inducer และ inhibitor แตกรณทจ าเปนตองใชรวมกบ
strong และ moderate CYP3A4 inhibitor ขนาดยาสงสด
ของยา tolvaptan จะลดลงเทากบ 15 และ 30 มก./วน
ตามล าดบ
o strong CYP3A4 inducer เชน carbamazepine,
phenobarbital, phenytoin และ rifampicin
o strong CYP3A4 inhibitor เชน clarithromycin,
azole antifungals และ protease inhibitors (PIs)
ระวงการใชยาในผปวยทไดรบยาทออกฤทธยบยง P-
glycoprotein และอาจพจารณาปรบขนาดยาตามความ
เหมาะสม
อาจไมตองจ ากดน าในชวง 24 ชวโมงแรกทไดรบยา เพอ
หลกเลยงภาวะ osmotic demyelination syndrome (ODS)
เนองจากระดบโซเดยมในเลอดของผปวยอาจเพมขนได
อยางรวดเรว (มากกวา 12 mEq/24 ชม.) ซงเปนผลมาจาก
การขบน าออกไปกบปสสาวะ
ผปวย anuria และผปวยทม creatinine clearance ต ากวา
10 มล./นาท เนองจากไมมขอมลสนบสนนดานประสทธภาพ
เพยงพอในผปวยกลมน
บทสรป
Page 11
ยากลมอนพนธของ Vasopressin มขอบงใชในการรกษา
ความผดปกตทเกยวของกบสมดลน าในรางกาย Tolvaptan เปน
ยาขบปสสาวะชนดใหมทออกฤทธเพมการก าจดน าและลดการ
สญเสยอเลกโทรไลตไปกบปสสาวะ ยานถกน ามาใชเพอควบคม
ภาวะน าคงในผปวยโรคหวใจลมเหลวทงผปวยทนอนโรงพยาบาล
และผปวยนอกทมปญหาควบคมภาวะน าคงไมไดรวมกบมระดบ
โซเดยมในเลอดต า ยาถกก าจดผานเอนไซม CYP3A4 จงตอง
ระวงในผปวยทตบท างานไมดและหลกเลยงการใชยารวมกบยาท
เปน strong inhibitor ของเอนไซมดงกลาว รวมทงระมดระวงใน
กรณทตองใชรวมกบยาทเปน substrate และ inhibitor ของ P-
glycoprotein ยานใชไดในผปวยทมโรคไตเรอรงแตยงไมมขอมล
เพยงพอทจะใชในผปวยทม CrCl ต ากวา 10 มลลลตร/นาท การ
ใชยานตองระวงภาวะ ODS เนองจากยาท าใหระดบโซเดยมใน
เลอดเพมสงขน โดยมขนาดยาสงสดทแนะน าใหใช คอ 60
มลลกรมตอวน เนองจากมขอจ ากดเรองประสทธภาพ ยานชวยลด
ภาวะน าคง ลดอาการหายใจหอยเหนอยและแกไขระดบโซเดยม
ในเลอดต าจากภาวะหวใจลมเหลวไดแตการศกษาทางคลนก
พบวายาไมไดลดอตราการเสยชวต
Page 12
เอกสารอางอง
1. Berl T. Vasopressin Antagonists. New England
Journal of Medicine. 2015;372:2207-16.
2. Bockenhauer D, Bichet DG. Pathophysiology,
diagnosis and management of nephrogenic
diabetes insipidus. Nat Rev Nephrol. 2015;11:576-
88.
3. Holmes CL, Landry DW, Granton JT. Science
review: Vasopressin and the cardiovascular system
part 1--receptor physiology. Crit Care. 2003;7:427-
34.
4. Desmopressin. In: Martindale - The Complete Drug
Reference [database on the Internet]. Greenwood
Village, CO: Thomson Micromedex. [cited 2017
October 6]. Available from:
http://www.micromedexsolutions.com/.
5. Terlipressin. In: Martindale - The Complete Drug
Reference [database on the Internet]. Greenwood
Village, CO: Thomson Micromedex. [cited 2017
October 6]. Available from:
http://www.micromedexsolutions.com/.
6. Tolvaptan. In: Martindale - The Complete Drug
Reference [database on the Internet]. Greenwood
Village, CO: Thomson Micromedex. [cited 2017
Page 13
October 6]. Available from:
http://www.micromedexsolutions.com/.
7. Vasopressin. In: Martindale - The Complete Drug
Reference [database on the Internet]. Greenwood
Village, CO: Thomson Micromedex. [cited 2017
October 6]. Available from:
http://www.micromedexsolutions.com/.
8. Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, Butler J, Casey
DE, Drazner MH, et al. 2013 ACCF/AHA Guideline
for the Management of Heart Failure. Circulation.
2013;128:e240-e327.
9. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, Bueno H,
Cleland JGF, Coats AJS, et al. 2016 ESC
Guidelines for the diagnosis and treatment of acute
and chronic heart failureThe Task Force for the
diagnosis and treatment of acute and chronic heart
failure of the European Society of Cardiology
(ESC)Developed with the special contribution of the
Heart Failure Association (HFA) of the ESC.
European Heart Journal. 2016;37:2129-200.
10. สมาคมแพทยโรคหวใจแหงประเทศไทยในพระบรม
ราชปถมภ. แนวทางเวชปฏบตเพอการวนจฉยและการ
ดแลรกษาผปวยภาวะหวใจลมเหลว พศ. 2557.
11. Moleerergpoom W, Hengrussamee K Fau -
Piyayotai D, Piyayotai D Fau - Jintapakorn W,
Page 14
Jintapakorn W Fau - Sukhum P, Sukhum P Fau -
Kunjara-Na-Ayudhya R, Kunjara-Na-Ayudhya R
Fau - Suwanjutah T, et al. Predictors of in-hospital
mortality in acute decompensated heart failure
(Thai ADHERE).
12. Samscar(R) [package insert on the internet]. Tokyo,
Japan: Otsuka Pharmaceutical Europe, 2014 [cited
2017 October 6]. Available from:
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document
_library/EPAR_-
_Product_Information/human/000980/WC5000487
16.pdf.
13. Rhodes A, Evans LE, Alhazzani W, Levy MM,
Antonelli M, Ferrer R, et al. Surviving Sepsis
Campaign: International Guidelines for
Management of Sepsis and Septic Shock: 2016.
Intensive Care Medicine. 2017;43:304-77.
14. Shoaf SE, Bramer SL, Bricmont P, Zimmer CA.
Pharmacokinetic and pharmacodynamic interaction
between tolvaptan, a non-peptide AVP antagonist,
and furosemide or hydrochlorothiazide. J
Cardiovasc Pharmacol. 2007;50:213-22.
15. Tolvaptan In: DRUGDEX® System [database on
the Internet]. Greenwood Village, CO: Thomson
Micromedex. [cited 2017 June 8]. Available from:
Page 15
http://www.micromedexsolutions.com/micromedex
2/librarian.
16. Matsuzaki M, Hori M Fau - Izumi T, Izumi T Fau -
Asanoi H, Asanoi H Fau - Tsutamoto T, Tsutamoto
T. Effects of tolvaptan on volume overload in
Japanese patients with heart failure: results of a
phase II, multicenter, randomized, double-blind,
placebo-controlled, parallel-group study.
17. Konstam MA, Gheorghiade M, Burnett JC, Jr.,
Grinfeld L, Maggioni AP, Swedberg K, et al. Effects
of oral tolvaptan in patients hospitalized for
worsening heart failure: the EVEREST Outcome
Trial. Jama. 2007;297:1319-31.
18. Schrier RW, Gross P, Gheorghiade M, Berl T,
Verbalis JG, Czerwiec FS, et al. Tolvaptan, a
Selective Oral Vasopressin V2-Receptor
Antagonist, for Hyponatremia. New England
Journal of Medicine. 2006;355:2099-112.