Rossella Parini Unità Operativa Semplice “Malattie metaboliche Rare”, Clinica Pediatrica Ospedale San Gerardo Monza Tutti i pazienti e/o i loro genitori hanno dato un consenso informato scritto per la presentazione delle immagini Overview delle mucopolisaccaridosi
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• Mano ad artiglio • Dita “a scatto” • Rigidità articolare • Tunnel carpale spesso
asintomatico Mani ad artiglio
Molto frequente già nella prima decade Prevalentemente misto favorito da otiti recidivanti- glue ear
Migliora in MPS I trapiantati Interferisce con somministrazione test di sviluppo ( usare ad es. Leiter) Testare annualmente con audiometria comportamentale
Problemi uditivi
Problemi visivi
Fini inclusioni fibrillogranulari e lamellari nei cheratociti
Coinvolgimento cardiaco
• Cardiomiopatia • Alterazioni valvolari • Ipertensione polmonare e sistemica • Ostruzione delle
coronarie
34/57 danno valvolare alla diagnosi ( età media 5 anni)
In 4 bambini la diagnosi cardiologica precedeva quella di MPS
Da Mendelsohn et al Genet Med 2010
Registro HOS: MPS II- interventi chirurgici
ANAMNESI
Paz totali 544 Almeno 1 intervento prima della diagnosi: 391
Necessità di molteplici interventi chirurgici nella loro vita
• Ostruzione e malformazione vie aeree • Cardiomiopatia e valvulopatia • Anormalità gabbia toracica e ipoplasia
dell’odontoide
Udine ,Maggio 2014
Tunnel carpale
ernioplas*ca inguinale a 13 anni stenosi valvolare
dai 10 anni
epatomegalia
A 15 anni : generica diagnosi
di “coxalgia”
Rigidità ar*colare non infiammatoria Mancata risposta ai FANS
Malattia rara?
ESAMI EMATICI • crasi ematica normale; • assenza di attivazione flogistica • ANA – ENA – fattore reumatoide – anti-CCP negativi • non ipergammaglobulinemia • C3 – C4: nella norma; • CPK – LDH normali • Ab anti-HCV negativi • funzione renale, epatica, tiroidea; metabolismo marziale, lipidico, calcico, uricemia ed esame urine: nella norma
ESAMI RADIOLOGICI
Scarsa continenza dei tetti acetabolari. Sopraslivellamento della cresta iliaca di destra rispetto alla controlaterale
conformazione arcuata bilaterale del radio,
dismorfismi metacarpali e delle falangi dismorfismo dei metatarsi
possibile osteoartrosi
Contrattura / rigidità e dismorfismi ossei sono ELEMENTI CLINICI NON CONVINCENTI Inoltre è presente una lieve stenosi aortica e lieve epatomegalia.
Multiple-step 1D electrophoresis qualitative urinary GAG analysis (Wood et al 2014)
Bertola et al Human Mutation 2010
Sintomatico di supporto -trattamento delle complicazioni -può migliorare la qualità di vita
• antiepilettici • adenotonsilectomia • stabilizzazione cervico-occipitale • trapianto di cornea • fisioterapia • protesi acustiche • cPAP, Bi PAP • farmaci cardiologici • bevande addensate, PEG • Etc….
era ed è fondamentale, ma ora c’è anche la terapia eziologica….
Udine , Maggio 2014
Terapia Enzimatica Sostituiva MPS I, MPS II, VI, MPS IVA
ERT dai 6 anni Foto a 12 anni
ERT dai 4 mesi Foto a 4,4 anni
McGill et al 2009
ERT da 1 mese
Foto di entrambi a 3,5 anni
MPS VI
MPS I
Gabrielli et al Pediatrics 2010
ERT dai 5 mesi ERT dai 3 anni
ERT da 3 anni
Laraway et al Mol Gen Metab 2013
Trapianto di cellule staminali emotopoietiche Nei casi più gravi di MPS I (MPS II?)
Dal midollo osseo alla microglia
Ripopolazione del compartimento ematopoietico e linfoide con cellule metabolicamente normali derivate dal donatore (macrofagi, cellule epatiche del Kupffer, macrofagi alveolari polmonari, cellule dendritiche cutanee, microglia e altre cellule SNC)
Razionale
J Clin Invest 2004, 113:1108-1110
M, 3 anni NO HSCT
F, 8 anni 6 anni post- HSCT
• Miglioramento / stabilizzazione / prevenzione Organomegalia, udito Funzione cardiaca e
polmonare opacità corneale (non in tutti) Outcome muscoloscheletrico Miglioramento della mobilità
articolare Residua patologia ortopedica
• Outcome neuropsicologico Stabilizzazione con IQ finale
tra normale e ritardo lieve-moderato
Dipende da età e DQ al trapianto
Terapie 3: HSCT
3 y 4 y 6 months
6,5 y 1,5 y 3,5 y 4,5 y
No HSCT
HSCT
5 months
Facial dysmorphism and HSCT
No HSCT
HSCT
Before HSCT 4 years after HSCT
ERT intratecale: -per decomprimere (studi animali e pz MPSI e MPS VI) -per mantenere migliori funzioni cognitive (animali) In corso trial su MPSI , MPS II, MPS IIIA e B
Terapia genica: in corso trial MPS IIIA, IIIB e MPS II attenuata
Terapia di riduzione del substrato: genisteina riduce espressione dei geni coinvolti in sintesi dei GAGs (inibisce attività proteinchinasica di epidermal growth factor. Forse funziona a dosi alte 15 mg/kg
Udine, Maggio 2014
– Evitare il ritardo diagnostico – Sono attualmente disponibili
trattamenti specifici – Più precoce è il trattamento, migliore
è l’evoluzione
Conclusioni Il sospetto diagnostico permette l’invio in un centro di riferimento…
Udine, maggio 2014
– Trattamento precoce con ERT – Per alcuni decisione trattamento alla
nascita (sulla base del dato molecolare)
– Per altri attesa in ERT per valutare se segni gravi
Conclusioni Screening neonatale per le MPS che hanno terapie possibili? (MPS I,II,IV,VI)?