13 Rozdział R o z d zi ał 2 Ostre rozsiane zapalenie mózgu i rdzenia (acute dissemi- nated encephalomyelitis – ADEM) (inne określenia: przy- zakaźne lub poszczepienne zapalenie mózgu i rdzenia, hiperergiczne rozsiane zapalenie mózgu i rdzenia, ostre okołożylne zapalenie mózgu i rdzenia) jest chorobą zapal- ną charakteryzującą się odczynem zapalnym i demielini- zacją w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN), z ten- dencją do okołożylnej lokalizacji zmian. ADEM występuje w związku czasowym, a prawdopodobnie również przy- czynowym z wirusowymi chorobami wysypkowymi bądź szczepieniami ochronnymi, rzadziej po podaniu surowicy odpornościowej. Pomimo tak pozornie wyraziście rysują- cego się charakteru choroby istnieje szereg – i to bardzo istotnych – kontrowersji co do usytuowania nozologiczne- go ADEM wśród innych chorób zapalnych układu nerwo- wego, szczególnie dotykających istoty białej mózgowia oraz rdzenia kręgowego. Wiele nierozwiązanych dotychczas problemów wiąże się ze stosunkiem ADEM do stward- nienia rozsianego (sclerosis multiplex – SM), zwłaszcza przy wielofazowym rozsianym zapaleniu mózgu i rdzenia (multiphasic disseminated encephalomyelitis – MDEM). Dużo znaków zapytania dotyczy również tych przypadków ADEM, w których nie udało się określić domniemanego czynnika poprzedzającego czy sprawczego. Wariantem, czy też jedynie najbardziej ostrą postacią choroby, jest ze- spół określany jako ostre krwotoczne rozsiane zapalenie mózgu Hursta. Spotyka się też zespoły łączące uszkodze- nie ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego typu Guillaina-Barrégo (Guillain-Barré syndrome – GBS). Pojęcia ADEM nie należy utożsamiać czy rozszerzać na przypadki zapaleń mózgu dotykających zarówno istoty szarej, jak i białej mózgowia, wywołanych przez określony wirus, jak Epsteina-Barr, opryszczki czy inny, niezależnie od faktu, że u części chorych może wystąpić również rozle- gła demielinizacja. Można również zgodzić się ze zdaniem Tselisa i Lisaka (2005), że niewłaściwe jest rozszerzanie za- kresu ADEM na izolowane zespoły demielinizacyjne – za- palenie nerwu wzrokowego, poprzeczne zapalenie rdzenia kręgowego czy ostrą niezborność móżdżkową. Podstawowymi argumentami w dyskusji na temat związku lub odrębności ADEM i SM są długofalowe bada- nia katamnestyczne przypadków ADEM pod kątem tego, czy po przebyciu ostrego epizodu choroby następuje trwałe wyleczenie, czy też przeciwnie – po krótszym lub dłuższym czasie – rozwija się typowy przebieg SM. Z dyskusji na- leży wyłączyć przypadki izolowanych uszkodzeń demieli- nizacyjnych OUN, które w łączności z wieloogniskowymi zmianami w obrazie rezonansu magnetycznego traktowane są jako pierwszy rzut SM. Z badań katamnestycznych warto przytoczyć wyniki podane przez Schwarza i wsp. (2001), którzy stwierdzili, że w kohorcie 40 przypadków rozpoznanych jako ADEM u 14 rozwinęło się jednoznaczne diagnostycznie SM. Od- nosząc się krytycznie do badań katamnestycznych, należy dodać, że wobec wysokiej zapadalności na SM nie można wykluczyć, że u osoby, która przebyła ADEM, może roz- winąć się – bez związku z tą chorobą – stwardnienie roz- siane. Stąd też można zgodzić się z tezą Hartunga i Gros- smana (2001), że dotychczas nie udało się jednoznacznie rozstrzygnąć stosunku pomiędzy obiema tymi jednostkami chorobowymi. Dodatkową komplikacją jest fakt, że ostat- nio dyskutuje się możliwość heterogenności obrazu morfo- logicznego i klinicznego stwardnienia rozsianego, a nawet podważa się jego jednolitość nozologiczną. EPIDEMIOLOGIA W literaturze przedmiotu istnieją tylko sporadyczne, nie- dające się ująć w pełni liczbowo dane na temat zapadal- ności na ADEM. Z jednej strony wynika to ze względnej rzadkości choroby, z drugiej – z niejasnych w pełni kryte- OSTRE ROZSIANE ZAPALENIE MÓZGU I RDZENIA (ADEM) Mieczysław Wender
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
13
RozdziałRozdział 2
Ostre rozsiane zapalenie mózgu i rdzenia (acute dissemi-nated encephalomyelitis – ADEM) (inne określenia: przy-zakaźne lub poszczepienne zapalenie mózgu i rdzenia, hiper ergiczne rozsiane zapalenie mózgu i rdzenia, ostre okołożylne zapalenie mózgu i rdzenia) jest chorobą zapal-ną charakteryzującą się odczynem zapalnym i demielini-zacją w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN), z ten-dencją do okołożylnej lokalizacji zmian. ADEM występuje w związku czasowym, a prawdopodobnie również przy-czynowym z wirusowymi chorobami wysypkowymi bądź szczepieniami ochronnymi, rzadziej po podaniu surowicy odpornościowej. Pomimo tak pozornie wyraziście rysują-cego się charakteru choroby istnieje szereg – i to bardzo istotnych – kontrowersji co do usytuowania nozologiczne-go ADEM wśród innych chorób zapalnych układu nerwo-wego, szczególnie dotykających istoty białej mózgowia oraz rdzenia kręgowego. Wiele nierozwiązanych dotychczas problemów wiąże się ze stosunkiem ADEM do stward-nienia rozsianego (sclerosis multiplex – SM), zwłaszcza przy wielofazowym rozsianym zapaleniu mózgu i rdzenia (multiphasic disseminated encephalomyelitis – MDEM). Dużo znaków zapytania dotyczy również tych przypadków ADEM, w których nie udało się określić domniemanego czynnika poprzedzającego czy sprawczego. Wariantem, czy też jedynie najbardziej ostrą postacią choroby, jest ze-spół określany jako ostre krwotoczne rozsiane zapalenie mózgu Hursta. Spotyka się też zespoły łączące uszkodze-nie ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego typu Guillaina -Barrégo (Guillain -Barré syndrome – GBS).
Pojęcia ADEM nie należy utożsamiać czy rozszerzać na przypadki zapaleń mózgu dotykających zarówno istoty szarej, jak i białej mózgowia, wywołanych przez określony wirus, jak Epsteina -Barr, opryszczki czy inny, niezależnie od faktu, że u części chorych może wystąpić również rozle-gła demielinizacja. Można również zgodzić się ze zdaniem Tselisa i Lisaka (2005), że niewłaściwe jest rozszerzanie za-
kresu ADEM na izolowane zespoły demielinizacyjne – za-palenie nerwu wzrokowego, poprzeczne zapalenie rdzenia kręgowego czy ostrą niezborność móżdżkową.
Podstawowymi argumentami w dyskusji na temat związku lub odrębności ADEM i SM są długofalowe bada-nia katamnestyczne przypadków ADEM pod kątem tego, czy po przebyciu ostrego epizodu choroby następuje trwałe wyleczenie, czy też przeciwnie – po krótszym lub dłuższym czasie – rozwija się typowy przebieg SM. Z dyskusji na-leży wyłączyć przypadki izolowanych uszkodzeń demieli-nizacyjnych OUN, które w łączności z wieloogniskowymi zmianami w obrazie rezonansu magnetycznego traktowane są jako pierwszy rzut SM.
Z badań katamnestycznych warto przytoczyć wyniki podane przez Schwarza i wsp. (2001), którzy stwierdzili, że w kohorcie 40 przypadków rozpoznanych jako ADEM u 14 rozwinęło się jednoznaczne diagnostycznie SM. Od-nosząc się krytycznie do badań katamnestycznych, należy dodać, że wobec wysokiej zapadalności na SM nie można wykluczyć, że u osoby, która przebyła ADEM, może roz-winąć się – bez związku z tą chorobą – stwardnienie roz-siane. Stąd też można zgodzić się z tezą Hartunga i Gros-smana (2001), że dotychczas nie udało się jednoznacznie rozstrzygnąć stosunku pomiędzy obiema tymi jednostkami chorobowymi. Dodatkową komplikacją jest fakt, że ostat-nio dyskutuje się możliwość heterogenności obrazu morfo-logicznego i klinicznego stwardnienia rozsianego, a nawet podważa się jego jednolitość nozologiczną.
EPIDEMIOLOGIA
W literaturze przedmiotu istnieją tylko sporadyczne, nie-dające się ująć w pełni liczbowo dane na temat zapadal-ności na ADEM. Z jednej strony wynika to ze względnej rzadkości choroby, z drugiej – z niejasnych w pełni kryte-
OSTRE ROZSIANE ZAPALENIE MÓZGU I RDZENIA (ADEM)
Mieczysław Wender
Mieczysław Wender
14
riów diagnostycznych. W starszej literaturze Pette (1941), jeden z klasyków neuropatologii, przytacza dane z Holan-dii i Anglii świadczące, że poszczepienne zapalenie mózgu i rdzenia wykazało duże wahania zapadalności w poszcze-gólnych latach, bez dającej się określić przyczyny. Szczyt zapadalności przypadł na lata 1927 -1929. Znane są, jak wy-nika z zestawień zawartych w monografi i Tselisa i Lisaka (2005), dane na temat częstości ADEM w odniesieniu do poprzedzającej choroby wirusowej lub szczepienia ochron-nego (tab. 2.1).
Częstość ADEM po szczepieniu przeciwko ospie i wściekliźnie wykazuje w zestawieniach poszczególnych autorów tak duże różnice, że ich wartość epidemiologicz-na jest bardzo ograniczona. Duża rozpiętość liczbowa jest zapewne uzależniona od technologicznego opracowania szczepionki. Dotyczy to zwłaszcza szczepionki przeciw wściekliźnie, w której już do przeszłości należy duża zawar-tość antygenów mózgowych.
Rozpatrując krytycznie dane na temat trendów cza-sowych i rozmieszczenia geografi cznego ADEM, wydaje się, że duża liczba przypadków po szczepieniach przeciw wściekliźnie występuje w krajach, w których – ze względu na rozpowszechnienie tej choroby – wykonuje się wiele szczepień zarówno terapeutycznych, jak i zapobiegaw-czych, nieraz bez właściwej selekcji medycznej. Jest zro-zumiałe, że dużą zapadalność po szczepieniach przeciw-ospowych obserwowano w tych regionach oraz w krajach, w których szczepienia te stosowano masowo.
ETIOLOGIA
Istnieje wiele danych przemawiających za podobieństwem, chociaż nie identycznością etiologiczną, ADEM u ludzi i doświadczalnym alergicznym zapaleniu mózgu i rdze-nia kregowego u zwierząt (experimental autoimmune en-cephalomyelitis – EAE). Dotyczy to szczególnie przypad-ków poszczepiennych, głównie po podaniu prymitywnej szczepionki przeciw wściekliźnie (nieoczyszczonej tech-nologicznie). Stosując szczepionkę zawierającą wiele frag-mentów mieliny, o właściwościach antygenowych, udaje się u zwierząt wywołać chorobę doświadczalną. Zagadnie-nia dotyczące modelu doświadczalnego są przedstawione szczegółowo w innym rozdziale. Mniej jednoznaczne są procesy immunologiczne prowadzące do ADEM po prze-byciu czy w trakcie wysypkowych chorób wirusowych. Hipotetycznie przyjmuje się, że pod wpływem obcego an-tygenu (wirusa) powstają przeciwciała skierowane przeciw
składnikom mieliny, co wtórnie prowadzi – na drodze re-akcji hiperergicznej – do rozwoju ADEM. Argumentem na rzecz tej tezy jest stwierdzenie w niektórych przypad-kach odry wystąpienie przeciwciał demielinizacyjnych. Istnieją również dane, że mykowirusy mogą przyjmować płaszcz białkowy z błon komórkowych gospodarza, gdy wirus opuszcza komórki. Wtedy antygen wirusowy inkor-porowany do błony komórkowej może ułatwić reakcję go-spodarz–wirus. W części przypadków ADEM nie można znaleźć wyraźnie uchwytnego czynnika poprzedzającego i można tylko domniemywać o roli nieznanego dotychczas wirusa. Istnieją też, ale niewystarczająco udokumentowa-ne, opisy przypadków ADEM związane z przebyciem zaka-żenia bakteryjnego lub innymi czynnikami zakaźnymi, jak krętki czy drożdże.
Dużo uwagi zwróciły przypadki ADEM, w których etiologii wyraźne są czynniki jatrogenne. Opisano to po zastosowaniu środków medycyny naturalnej, np. wycią-gów mózgu owiec albo przysadki mózgowej podanych dla wzmocnienia organizmu bez dostatecznej kontroli i bez szczegółowych badań wstępnych (Goebel i wsp. 1986). Bardzo niepokojące były obserwacje rozwoju ADEM po próbach terapeutycznych leczenia szczepionką choroby
� Tabela 2.1. Częstość ostrego rozsianego zapalenia mó-zgu i rdzenia (ADEM) po przebyciu chorób wirusowych lub szczepień ochronnych (według Tselisa i Lisaka 2005)
Odra 1:1 000Szczepienie przeciw ospie 1:65 -1:300 000*Ospa wietrzna 1:10 000Różyczka 1:20 000Szczepienie przeciw wściekliźnie 1:7 000 -1:500 000*
Rozdział 2 – Ostre rozsiane zapalenie mózgu i rdzenia (ADEM)
15
Alzheimera. Szczepionka składała się z fragmentów amy-loidu β (Ab42), stanowiących główny składnik blaszek amyloidowych w chorobie Alzheimera. Liczby powikłań podane przez Orgagozo i wsp. (2003) są wysokie. ADEM stwierdzono w 6% leczonych przypadków (18 na 298 pa-cjentów), przy braku podobnych powikłań u osób, które otrzymywały placebo. Zespół chorobowy EAE można wy-zwolić u zwierząt doświadczalnych (myszy) po podaniu agregatów Ab42, ale tylko z pełnym adiuwantem Freunda (complete Freund’s adjuvant – CFA), co nasuwa myśl, że po-wikłanie u ludzi było wyraźnie uzależnione od nieznanych czynników usposabiających. W tabeli 2.2 przedstawiono zestawienie domniemanych czynników przyczynowych wyzwalających ADEM.
Osobnym zagadnieniem przy omawianiu przyczyn ADEM jest rola czynników dodatkowych decydujących o rozwoju choroby, ponieważ tylko w małym odsetku u osób, które zachorowały na wysypkową chorobę wiru-sową czy też podlegały szczepieniom ochronnym, rozwi-nęło się ADEM. Jak wiadomo, u zwierząt niezwykle łatwo, chociaż nie jest to warunek bezwzględny, wywołać chorobę doświadczalną przez połączenie szczepionki encefalitogen-nej z całkowitym lub częściowym adiuwantem Freunda. Co może być tym czynnikiem u ludzi – nie wiadomo. Moż-na jedynie przypuszczać, że chodzi o zmianę odporności ustroju po przebytym czy utajonym zakażeniu bakteryj-nym, np. prątkami gruźlicy.
IMMUNOPATOLOGIA
W przeciwieństwie do dobrze opracowanej immuno-patologii choroby doświadczalnej dane na temat proce-sów immunologicznych w ADEM znane są jedynie frag-mentarycznie, tak że można próbować je podsumować tylko hipotetycznie. Limfocyty krwi i płynu mózgowo--rdzeniowego (PMR) pobrane od chorych z ADEM wyka-zują podwyższoną reaktywność limfocytów T w stosunku do białka zasadowego mieliny (Lisak i Zweiman 1977), nie wykazują natomiast analogicznej reaktywności w stosunku do białka proteolipidu (proteolipid protein – PLP), a także glikoproteiny mielina -oligodendrocyt (myelin oligodendro-cyte glycoprotein – MOG).
Cały szereg badań cytokin i chemokin w surowi-cy i w PMR od pacjentów z ADEM pozwala wniknąć w niektóre etapy procesów immunopatologicznych pro-wadzących do rozwoju choroby. W badaniach Ichiyamy i wsp. (2002) stwierdzono podwyższone stężenie w PMR czynnika martwicy nowotworów alfa (tumor necrosis fac-tor α – TNFα), rozpuszczalnego receptora 1 czynnika mar-twicy nowotworów (soluble tumor necrosis factor -alpha receptor 1 – sTNFR1), interleukiny 6 (IL -6) oraz interleu-kiny 10 (IL -10). Stężenie w PMR IL -10 i sTNFR1 wykaza-ło wzajemnie dodatnią korelację. Interleukina 1β (IL -1β) i IFN -γ nie były podwyższone w ADEM. Interesujące jest to, że poziom białka zasadowego mieliny w PMR u cho-rych ze wzrostem stężenia sTNFR1 był istotnie wyższy niż w tych przypadkach, w których stężenie sTNFR1 odpowia-dało wartościom normalnym. Na podstawie tych wyników
autorzy wysnuwają hipotezę, że IL -6 i TNFα biorą udział w wyzwalaniu reakcji zapalnej w OUN, a także, że TNFα jest powiązany ze zjawiskiem demielinizacji, podczas gdy IL -10 odgrywa modulującą rolę w patogenezie procesu za-palnego.
Rola cytokin i rozpuszczalnych cząsteczek adhezyj-nych została potwierdzona w kolejnych badaniach. Wzrost poziomu w surowicy E -selektyny oraz tendencja do pod-wyższania poziomu rozpuszczalnej międzykomórkowej cząsteczki adhezyjnej 1 były obserwowane w ostrych przy-padkach ADEM (Martino i wsp. 2005). W przeciwieństwie do tego rozpuszczalna cząsteczka adhezji naczyń 1 nie wy-kazała wzrostu ekspresji. Może to sugerować swoistą rolę, jaką odgrywają poszczególne cząsteczki adhezyjne w zja-wisku przenikania limfocytów przez barierę krew–mózg w ADEM.
Mniej przekonywujące, chociaż bardzo ciekawe, są wyniki badań Ichiyamy i wsp. (2006) na temat udziału w ADEM metaloproteinazy 9 (matrix metalloproteina-ses 9 – MMP -9) i jej tkankowego inhibitora (TIMP -1). Autorzy stwierdzili podwyższenie poziomu w surowicy MMP -9 oraz TIMP -1 w ostrym okresie choroby. Ekspre-sja MMP -9 ulegała obniżeniu w stanie zdrowienia, podczas gdy podwyższał się poziom jej inhibitora. Na tej podsta-wie autorzy wysuwają wniosek, że MMP -9 jest powiązany z procesem zapalnym w ADEM, podczas gdy TIMP -1 mo-duluje aktywność MMP -1 w przebiegu choroby.
W ostatnio opublikowanych badaniach Ishizu i wsp. (2006) stwierdzono, że szereg cytokin powiązanych z ak-tywacją makrofagów, mikrogleju oraz komórek Th 1 i Th 2 (IL -1β, IlL -2, IL -4, IL -5, IL -6, IL -8, IL -10, INF -γ, TNF -α) jest wyraźnie podwyższony w PMR u chorych z ADEM. Dodatnia korelacja istniała pomiędzy liczbą komórek i po-ziomem białka w PMR oraz IFN -γ, IL -6 i IL -8. Za swoisto-ścią przytoczonych zmian może świadczyć brak wzrostu IL -17, generowanej przez aktywne komórki CD4.
Bardzo interesujące są wyniki badań Franciotta i wsp. (2006) na temat stężenia cytokin i chemokin w ADEM ze względu na porównanie z analogicznymi badaniami wyko-nanymi u chorych na SM. W uzyskanych wynikach stwier-dzono podwyższenie w ADEM stężenia chemokin o wła-snościach aktywujących neutrofi le (CXCL1 i CXCL7), ak-tywujących monocyty i komórki T (CCL3 i CCL5), komór-ki Th 1 (CXCL10) i komórki Th 2 (CCL1, CCL22 i CCL17). Jak stwierdzono, spektrum chemokin różni pod względem immunologicznym ADEM i stwardnienie rozsiane. Śred-nie stężenie CXCL7, CCL1, CCL22 i CCL17 było zdecydo-wanie wyższe w ADEM niż w SM. Stężenie większości che-mokin wykazujących wzrost w PMR w ADEM wykazało korelację z liczbą komórek, co wskazuje pośrednio na ich związek z procesem zapalnym.
Na podstawie powyższych badań (chociaż nie wy-czerpują one całości zagadnienia) wydaje się, że – przy uwzględnieniu analogii z innymi chorobami autoimmuno-logicznymi – można przyjąć następujący przybliżony prze-bieg kaskady zjawisk prowadzących do rozsianego procesu zapalnego i demielinizacji. Początkową fazą jest przejście do układu nerwowego przez barierę krew–mózg, a być może również w znacznie mniejszym stopniu przez barierę
Mieczysław Wender
16
krew–płyn mózgowo -rdzeniowy, reaktywnych limfocytów T pochodzenia obwodowego. Odbywa się to przy udziale molekuł adhezyjnych, zwłaszcza VCAM -1 (vascular cell adhesion molecule -1) i ICAM -1 (intercellular adhesion mo-lecule -1) oraz być może również metaloproteinaz. Szereg cytokin odgrywa przy tym rolę regulacyjną. W dalszym przebiegu procesu biorą udział, chociaż nie zostało to jesz-cze udokumentowane doświadczalnie, selektyny, jak rów-nież β2 -integryny, a następnie także antygen bardzo późnej reakcji (very late antigen -4 – VLA -4). W regulacji procesu zapalnego, zwłaszcza w początkowej fazie, znamienna jest rola limfocytów Th 1, które generują interleukinę 2, czynnik martwicy nowotworów, interferon γ oraz limfotoksynę α. W dalszej fazie procesu wydaje się, że główna rola przypada limfocytom podfrakcji Th 2, które wytwarzają interleukiny 4, 5, 10 i 15, wpływając na dalszy przebieg procesu zapal-nego. W trakcie tego procesu w ośrodkowym układzie ner-wowym ligandy makrofagów i astrogleju zostają związane z osłonkami mielinowymi, co ułatwia dopływ proteazy wapniowej i metaloproteinaz o znacznym potencjale w sto-sunku do białka zasadowego mieliny. Przy współudziale fosfataz prowadzi to do demielinizacji drogą dekompozycji fi zyko -chemicznej białkowo -lipidowych blaszek mieliny. Można domniemywać, znając wpływ terapeutyczny pla-zmaferezy, że również humoralne procesy immunologicz-ne odgrywają rolę w patogenezie choroby. Nie ma na to jednak wyraźnych dowodów. Nie wiadomo, czy mogą na to wskazywać przypadki posurowiczego ADEM.
Zarysowana w skrótowym ujęciu domniemana kaska-da procesów immunologicznych jest kolejną fazą zjawisk w następstwie działania czynników inicjujących zagadnie-nie, które budzi najwięcej kontrowersji. Najbardziej praw-dopodobne jest to, że zakażenie wirusowe komórek w mó-zgu (nie wiadomo jakich) wyzwala ekspresję cząsteczek należących do II systemu MHC (major histocompatibility complex), które – łącznie z antygenami wirusowymi – pro-wadzą do prezentacji limfocytów typu pomocniczego (ter Meulen 1984). Nie można jednak całkowicie odrzucić tezy o możliwości molekularnej mimikry, w której pew-ne składniki wirusa (peptydy węglowodanowe czy epito-py lipidowe) upodobniają się do epitopów mieliny. Mniej prawdopodobne jest przypuszczenie o nieswoistej aktywa-cji przez wirusy komórek T lub hamowanie ekspresji ko-mórek T supresorowych, czy też bezpośrednie zakażenie oligodendrocytów bądź astrogleju prowadzące do reakcji immunologicznych.
NEUROPATOLOGIA
Obraz makroskopowy mózgowia i rdzenia kręgowego w ADEM jest mało charakterystyczny. Stwierdza się prze-krwienie opon, mogą być obecne zakrzepy żylne oraz drob-ne krwotoki. W badaniu mikroskopowym podstawą obrazu są ogniskowe zmiany zapalne okołożylne (ryc. 2.1), a tak-że pod wyściółką komór mózgu i opon miękkich. Zmiany mają charakter rozsiany, niekiedy zlewają się, zwłaszcza w rdzeniu kręgowym. Ich umiejscowienie wykazuje duże różnice w poszczególnych przypadkach, z wyraźną przewa-
gą dotknięcia istoty białej na granicy korowo -podkorowej, w półkulach mózgu. Duże nasilenie zmian naciekowych może dotyczyć również móżdżku, rdzenia kręgowego i pnia mózgu. Mimo wyraźnej przewagi w większości przy-padków procesu zapalnego w istocie białej zwykle w mniej-szym lub większym stopniu dotknięta jest również istota szara. Proces zapalny wykazuje największe nasilenie w oto-czeniu żył średniego kalibru, chociaż duże nacieki zapalne mogą występować również w otoczeniu dużych żył podko-rowych.
W początkowej fazie choroby wśród komórek nacieków zapalnych przeważają limfocyty, głównie typu T, spotyka się także komórki plazmatyczne. W tym okresie ADEM niewielkie jest jeszcze bujanie komórek mikrogleju. Jest to natomiast cecha charakterystyczna dla rozwiniętej fazy choroby (ryc. 2.2). Mikroglej tworzy początkowo gęste syn-cytia komórkowe, a następnie ulega stopniowo przekształ-ceniu w makrofagi pochodzenia glejowego oraz w komórki pałeczkowate. Nacieki mikroglejowe tylko częściowo mają charakter ogniskowy, często bowiem łączą się ze sobą, zaj-mując większe lub mniejsze obszary ośrodkowego układu nerwowego. W tej fazie zapalenia spotyka się również gęste mufk i nacieków limfocytarnych, zwykle ograniczone do
� Ryc. 2.1. Okołożylny naciek zapalny oraz odczyn mikrogle-jowy w przypadku ADEM (z archiwum Zakładu Neuropatologii Doświadczalnej i Klinicznej IMDiK im. Mirosława Mossakow-skiego PAN w Warszawie) (patrz: Atlas rycin kolorowych).
� Ryc. 2.2. Silny odczyn mikroglejowy w otoczeniu naczynia żylnego w przypadku ADEM (z archiwum Zakładu Neuropato-logii Doświadczalnej i Klinicznej IMDiK im. Mirosława Mossa-kowskiego PAN w Warszawie) (patrz: Atlas rycin kolorowych).
Rozdział 2 – Ostre rozsiane zapalenie mózgu i rdzenia (ADEM)
17
przestrzeni Virchowa -Robina. W okolicy naczyń pojawiają się przejaśnienia mieliny, które mogą przechodzić w wy-raźną demielinizację w dalszym rozwoju ADEM (ryc. 2.3). Towarzyszy temu pojawienie się komórek żernych tłusz-czonośnych.
Na ogół nie ma ostrego ograniczenia ognisk demieli-nizacji od zdrowej tkanki nerwowej. Uszkodzeniu mieliny towarzyszą zmiany aksonów, zwykle o niedużym nasileniu, rzadziej ich rozpad, szczególnie we włóknach o mniejszym przekroju. Neurocyty – nawet w dużych ogniskach – są tylko nieznacznie uszkodzone. W dalszej fazie zapalenia reakcja mezodermalna słabnie, natomiast coraz silniejszy jest odczyn glejowy.
Często dyskutowany problem różnic pomiędzy od-miennymi etiologicznie przypadkami ADEM (zakażenie wirusowe czy przebyte szczepienie) nie doprowadził do jednoznacznej opinii. Stąd też można przychylić się do po-glądu, że typ zmian zależy w większym stopniu od indywi-dualnych cech reaktywności chorych, a różnice mieszczą się w skali zmienności obrazu ADEM. Dotyczy to tak roz-mieszczenia zmian w poszczególnych strukturach ośrod-kowego układu, jak i ich rozległości. Można jedynie dodać, że w poszczepiennych zapaleniach mózgu podkreśla się duże nasilenie zmian w rdzeniu kręgowym z demieliniza-cją. U dzieci przed 2. rokiem życia obraz patologiczny ma więcej cech encefalopatii z przewagą zmian zwyrodnienio-wych nad odczynem zapalnym.
W przypadkach gwałtownego przebiegu choroby, w którym w ciągu 2 -3 dni doszło do śmierci chorego, w obrazie patologicznym przeważają przekrwienie opon i mózgu, krwawienia wewnątrzmózgowe, zakrzepy w na-czyniach żylnych, a także duże nacieki limfocytarne około-żylne. Niewiele jest natomiast bujania mikrogleju.
Jeżeli ADEM przebiega pomyślnie z pełnym wyzdro-wieniem chorego, po latach nie ma w OUN cech charakte-rystycznych dla przebytego procesu patologicznego. Spoty-ka się jedynie nieswoisty rozplem gleju. Interesujące jest to, że mielina włókien nerwowych nie wykazuje w tym okresie wyraźnych cech uszkodzenia i nigdy nie spotyka się ognisk demielinizacji. Stanowi to niewątpliwie różnicę pomiędzy ostrymi przypadkami stwardnienia rozsianego a ADEM.
Wyjątkowo spotyka się przypadki ADEM z demielini-zacją o charakterze plak, identycznych jak w świeżych przy-padkach stwardnienia rozsianego.
OBJAWY KLINICZNE
ADEM występuje zdecydowanie częściej u dzieci i mło-dzieży niż u osób dorosłych, chociaż nie jest łatwo to ująć w liczbach. Choroba jest również rzadkością u dzie-ci młodszych, poniżej 2. roku życia, co zdaje się zależeć od niepełnej dojrzałości mechanizmów tworzenia prze-ciwciał. Nie wydaje się natomiast, żeby na ten fakt miało wpływ niepełne wykształcenie ośrodkowego układu ner-wowego, w tym niedojrzałość mieliny. ADEM występu-je zwykle po kilku tygodniach (od jednego do trzech) po przebyciu choroby wirusowej, po szczepieniach ochron-nych lub przyjęciu surowicy odpornościowej. Niezależnie od czynnika wywołującego chorobę jest wiele cech wspól-nych, chociaż opisywane są też pewne różnice. Objawy kli-niczne ADEM zaczynają się najczęściej ostrym wzrostem ciepłoty ciała, bólami głowy, wymiotami, podrażnieniem opon mózgowo -rdzeniowych. Rozwija się senność albo nawet mniej lub bardziej głęboka śpiączka, drgawki oraz występują ogniskowe objawy neurologiczne: niedowłady, zaburzenia mowy różnego typu, zespoły pozapiramidowe. Przebieg choroby jest w 10 -15% przypadków niepomyślny; kończy się śmiercią, chociaż wprowadzenie technik inten-sywnej opieki medycznej wyraźnie poprawiło rokowanie. Przy przebiegu pomyślnym wolniej lub szybciej następuje poprawa, ale nie zawsze pełna. Mogą pozostać neurologicz-ne objawy ogniskowe, utrzymywać się napady padaczkowe, zaburzenia zachowania.
Poodrowe rozsiane zapalenie mózgu i rdzenia rozwija się zwykle już w 2 -7 dni po wystąpieniu wysypki skórnej, i to bardzo gwałtownie, najczęściej po ustąpieniu ogólnych objawów odry. W rzadkich przypadkach ADEM występuje równolegle z wysypką albo nawet ją wyprzedza. Skala obja-wów neurologicznych jest bardzo szeroka, obejmuje zespo-ły mózgowe, móżdżkowe, zapalenie nerwu wzrokowego, jak również objawy rdzeniowe, nieraz o charakterze po-przecznym. Do występujących rzadziej należą zespoły po-zapiramidowe: drżenie, pląsawica, dystonia lub sztywność. Należy dodać, że nie udaje się ustalić żadnej zależności pomiędzy nasileniem odry a wystąpieniem lub ciężkością zapalenia mózgu. Po ostrym okresie może wystąpić daleko idąca poprawa, niezależnie od natężenia zespołu chorobo-wego, nawet przy całkowitym poprzecznym uszkodzeniu rdzenia kręgowego. Dane odnośnie do rokowania są róż-ne – od śmiertelności w granicach 10 -20% aż do braku niepomyślnego przebiegu choroby. Powyższe objawy nie mają charakteru swoistego dla tej postaci ADEM, chociaż jako cechy znamienne wymienia się ostry przebieg choroby i w wielu przypadkach trwałe pozostałości.
ADEM tylko sporadycznie występuje w powiązaniu z ospą wietrzną. Choroba zaczyna się prawie udarowo, często pojawiają się drgawki, i to zwykle w 2 do 8 dni od pierwszych objawów ospy wietrznej. Do wyjątków należy późniejsze pojawienie się ADEM. Obraz kliniczny w ze-
� Ryc. 2.3. Okołożylna demielinizacja w ADEM (z archiwum Zakładu Neuropatologii Doświadczalnej i Klinicznej IMDiK im. Mirosława Mossakowskiego PAN w Warszawie) (patrz: Atlas rycin kolorowych).
Mieczysław Wender
18
spole po ospie wietrznej nie jest również charakterystyczny, ale zwykle bardzo rozległy z objawami mózgowymi i rdze-niowymi. Mogą występować niedowłady połowicze, zespo-ły pląsawiczo -atetotyczne, objawy móżdżkowe. Te ostatnie mogą nawet dominować w symptomatologii choroby. Wy-jątkowo opisano uszkodzenie nerwów czaszkowych – za-palenie nerwu wzrokowego, porażenie nerwów okorucho-wych. Rokowanie jest lepsze niż w wielu innych chorobach wirusowych prowadzących do ADEM. Po przebyciu cho-roby zwykle pozostają tylko nieistotne objawy resztkowe.
Ostre rozsiane zapalenie mózgu i rdzenia w następstwie ospy prawdziwej, mimo iż w niektórych rejonach świata w poprzednich dziesięcioleciach choroba występowała en-demicznie, nie wykazywało wysokiej zapadalności. Cho-roba rozwijała się pomiędzy 2. a 8. dniem od wystąpienia wysypki skórnej z objawami nieróżniącymi się uchwytnie od ADEM innej etiologii. ADEM po różyczce należy do dużej rzadkości, przy czym objawy występują stosunkowo wcześnie, bo nieraz już w 3 lub 4 dni po wystąpieniu cho-roby pierwotnej. Opisywano objawy mózgowo -rdzeniowe. Choroba przebiega na ogół pomyślnie, trwałe następstwa są niewielkie.
Objawy kliniczne po szczepieniach przeciw wściekli-źnie są niezwykle urozmaicone, najczęściej opisywano uogólnione zespoły mózgowo -rdzeniowe (Kowal 1986). Spotykano także zespoły poprzecznego uszkodzenia rdze-nia kręgowego, zespoły wstępujące typu Landry’ego, a także izolowane uszkodzenie nerwów, w tym nerwu wzrokowego. Objawy mogą wystąpić już po pierwszych szczepieniach, czasem jednak spotyka się je w końcowej fazie szczepień. Rokowanie przy ciężkim nieraz przebiegu jest niepewne, część przypadków kończyła się śmiercią, chociaż po mi-nięciu okresu ostrego zwykle obserwowano daleko idącą remisję.
Wystąpienie ADEM po szczepieniach przeciwko ospie budziło duże zainteresowanie ze względu na powszechność szczepień w latach ubiegłych. Obraz kliniczny nie wyka-zywał cech charakterystycznych i odznaczał się ciężko-ścią objawów choroby, nieraz o niepomyślnym przebiegu. W ostatnich latach (Dale i wsp. 2001) zwrócono uwagę na występowanie ADEM po zakażeniach paciorkowcami. Choroba występuje przeważnie u dzieci. Objawy mózgo-we pojawiają się po zapaleniu gardła z podwyższoną cie-płotą ciała. Obraz jest dość charakterystyczny, ponieważ w pierwszym okresie przeważa chwiejność emocjonalna (nieuzasadniony śmiech), do której dołączają się ognisko-we objawy neurologiczne, jak zespoły pozapiramidowe, sztywność, dystonia, drżenia. W niektórych przypadkach występuje senność oraz zaburzenia świadomości, rzadziej drgawki. Rokowanie jest niepewne, może jednak nastąpić pełne wyzdrowienie.
Ostre krwotoczne zapalenie istoty białej Hursta (acute haemorrhagic leukoencephalitis – AHLE). Choroba wyka-zuje tak wiele cech patologicznych identycznych z ostrym rozsianym zapaleniem mózgu i rdzenia, że należy je uważać za nadostrą postać ADEM. Objawy choroby zaczynają się w ciągu 1. do 2. tygodnia po nieswoistym zakażeniu z nie-żytem górnych dróg oddechowych lub po chorobie wysyp-kowej. Opisano również wystąpienie AHLE po posocznicy
wywołanej przez bakterie Gram -ujemne, nieraz z szokiem endotoksycznym i uszkodzeniem nerek. Dominującymi objawami są: gorączka, bóle głowy, zespół oponowy, napa-dy padaczkowe, zaburzenia świadomości, neurologiczne objawy ogniskowe. Mogą wystąpić objawy wzmożonego ciśnienia śródczaszkowego z efektem masy. Rokowanie jest poważne. Choroba często kończy się śmiercią.
Wielofazowe rozsiane zapalenie mózgu i rdzenia (MDEM). Bardzo dużo kontrowersji budzą przypadki ADEM nawracające bądź nawet przebiegające z rzuta-mi choroby, określone jako wielofazowe rozsiane zapale-nie mózgu i rdzenia. Spośród 18 przypadków dziecięcych rozsianego zapalenia mózgu i rdzenia w materiale przed-stawionym przez Dale’a i wsp. (2000) 7 spełniało kryteria MDEM z nawrotem po pełnym lub częściowym ustępowa-niu objawów pierwszego epizodu choroby. U osób doro-słych nawracający zespół ADEM należy do wyjątków. Opi-sane pojedyncze przypadki tego typu niełatwo odróżnić od ostro przebiegającego stwardnienia rozsianego.
Odrębnością objawów klinicznych wyróżnia się rzadko spotykane połączenie ADEM i zespołu Guillaina -Barrégo z objawami zarówno ze strony ośrodkowego, jak i obwodo-wego układu nerwowego.
Do kazuistycznych rzadkości należy też potwierdzony patologicznie przypadek ADEM z objawami wyłącznie za-burzeń sfery poznawczej.
BADANIA LABORATORYJNE W ADEM
W dużej części przypadków ADEM badania PMR wyka-zują odchylenia. Nie mają one cech swoistych. Jest to zwy-kle pleocytoza limfocytarna nieprzekraczająca 10 komórek w μl, a także podwyższenie ogólnego poziomu białka, na ogół poniżej 100 mg/dl. W wielu przypadkach występuje wzrost immunoglobulin, mogą być obecne prążki oligoklo-nalne. Jako wyraz rozpadu mieliny może pojawić się wzrost poziomu białka zasadowego mieliny. W postaci krwo-tocznej Hursta (AHLE) zmiany w PMR są znamienne dla ostrego procesu zapalnego. Często występuje pleocytoza (do 500 komórek w μl) z obecnością komórek wielojądrza-stych i krwinek czerwonych. Jako wyraz wzrostu przepusz-czalności bariery krew–mózg obserwuje się wzrost ogól-nego poziomu białka (50-200 mg/dl). Rzadko natomiast spotyka się wzrost poziomu IgG, jak też obecność prążków oligoklonalnych.
Badania elektrofi zjologiczne [electroencephalography (EEG) oraz potencjały wywołane] nie wykazują większych odchyleń. W badaniu EEG występuje nieswoiste zwolnie-nie rytmu, niekiedy z wysokim woltażem. Nasilenie zmian jest równoległe z ciężkością stanu chorego. Przy dużych ob-jawach ogniskowych spotyka się nieprawidłowe potencja-ły somatosensoryczne. Potencjały innych modalności nie wykazują większych odchyleń z wyjątkiem przypadków z symptomatologią ze strony nerwu wzrokowego czy słu-chowego.