Osteoporoz Kalsitonin Fiziksel aktivite HRT/östrojen Tedavi Girişimleri Düşmenin önlenmesi RLX Teriparatid Osteoporoz tedavisinde farmakolojik tedavi seçiminde; etkinlik başlama

OSTEOPOROZ Nedir?

“Kırılgan kemik” hastalığı

kemik gücünde azalma, kırık riskinde artış ile karakterize bir iskelet hastalığıdır

Sadece kadınların veya yaşlıların hastalığı değildir! Erkekler ve genç erişkinlerde de gözlenir

Epidemiyoloji Kalça kırığında mortalite

ilk 1 yıl içinde % 25

US’da her yıl 1.3 milyon osteoporotik kırık

50 yaş üzeri kadınların %40’ı osteopenik

50 yaş üzeri kadınların %7 osteoporoz

Osteoporoz varlığında kırık riski 4 kat artar

Kemikler de cildimiz veya kas gibi yaşayan bir dokusu vardır

Kollajen, mineral kompleksleri, ve hücrelerden oluşur

OSTEOPOROZ Nedir?

Kemiğe güç vermek fakat aynı zamanda hafif ve esnek tutmak için devamlı aktif haldedir

OSTEOPOROZ Nedir?

OSTEOPOROZ Nedir?

Osteoblast –yeni kemik oluşumuna yardım eder ("duvarcı“)

Osteoclasts – ("Keski") eski kemiğin rezorbsiyonuna yardım eder resorption of old bone (“chisel”)

Kemiğin Yeniden Oluşumu

Canalis E et al. N Engl J Med 2007;357:905-916

Kemik Oluşumunu Düzenleyen Lokal Büyüme Faktörleri

Canalis E et al. N Engl J Med 2007;357:905-916

Bone morphogenetic proteins : members of TGF

beta superfamily of polypeptides, which includes activins and inhibins.5 These proteins bind to and activate specific

receptors to initiate signal transduction and influence intracellular events leading to osteoblastogenesis 6, 7

Wnt :uses a Wnt– beta-catenin signaling pathway.8 Wnt binds

to specific receptors, and to low-density lipoprotein receptor–related proteins 5 and 6 (LRP5 and LRP6). This stabilizes the beta-catenin which translocates into the nucleus and regulates gene expression.

IGF-I: made in the liver and other tissues, including the

skeleton, mediates the effects of growth hormone on longitudinal bone growth.9 IGF-I exerts direct actions in

bone and is necessary for skeletal development and the maintenance of bone mass.9 It acts both as a circulating growth hormone–dependent hormone and as a local skeletal growth factor influenced by PTH.10,11,12 IGF-I primarily influences the differentiated function of the osteoblast and prevents osteoblast apoptosis

Lokal büyüme faktörleri:

PTH-related protein: produced by bone and cartilage cells has developmental and local

regulatory function.13,14 Its secretion by lactating mammary glands may play a role in the increased rate of bone resorption and rapid bone loss that occurs in lactating women.15

Fibroblast growth factor: produced by bone and connective tissue. Regulated by PTH,

prostaglandin E2, TGF-beta. It decreases collagen synthesis in vitro but can stimulate bone formation in vivo. 16,17

Local cytokines and prostaglandins

Cytokine Bone resorption Bone formation Prostaglandins

Interleukin-1 + - +

TNF-alpha + - +

Interleukin-4 - - -

Interleukin-6 + + +

Interleukin-7 + ? ?

Interleukin-11 + + ?

Interleukin-13 - ? -

Interleukin-18 - ? ?

Leukemia Inhibitory factor

- + +

Interferon-gamma - - -

Uptodate: Pathogenesis of osteoporosis 18

Whyte M. N Engl J Med 2006;354:860-863

RANKL: a member of the TNF superfamily of

ligands and receptors, is essential for the differentiation, activation, and survival of bone-resorbing osteoclasts.19 It is expressed on the surface of marrow stromal cells, activated T cells, and precursors of bone-forming osteoblasts . 19 RANKL accelerates osteoclastogenesis when it binds to its receptor, RANK, on osteoclast precursor cells to enhance nuclear factor- B and other signaling pathways.19 Osteoprotegerin that

is produced by osteoblasts, the key modulator of RANKL, acts as a soluble decoy receptor for RANKL and blocks its effects

Zamanla kemikler gücünü kaybeder

kemik oluşumu ve yıkımı arasındaki denge yıkım yönüne kayar

OSTEOPOROZ Nedir?

Doğum– 25 yaş

osteoblasts> osteoclasts

Yaş 25-50 yıl

osteoblasts= osteoclast

Yaş 50 yıl ve üzeri

osteoblast < osteoclast Kemiklerin bakımı bir ömür boyu bir süreçtir

OSTEOPOROZ Nedir?

Yaş

Cinsiyet – kadın > erkek

Menapoz

Düşük vücut ağırlığı– az 58kg (VKİ<19)

Etnisite – asya ve caucasian > afriko-amerikan ve hispanik

Aile öyküsü (özellikle annede osteoporoza bağlı kırık)

Medikal durum (RA, celiac sprue, İBH, hypogonadism)

OSTEOPOROZ Risk faktörleri neler?

Kötü beslenme

Kalsiyum ve vitamin D

Yaşam tarzı-alışkanlıklar

Sigara

Alkol

Hareketsizlik

Uzun süreli hipotiroidi veya hipertiroidi, KOAH

İlaçlar

kronik steroid (prednisone; ≥5mg/gün), ≥3 ay)

anti-epileptik ilaçlar (phenytoin)

PPI, troid hormon analogları

OSTEOPOROZ Risk faktörleri neler?

OSTEOPOROZ Nasıl teşhis edilir?

Anamnez ve risk faktörlerinin değerlendirilmesi

FM– Boy ölçümü ve omurganın değerlendirilmesi

X-ray – kemik yoğunluğu hakkında fikir verir

Kemik mineral yoğunluğu (KMY) değerlendirilmesi ve normlarıyla karşılaştırılması

OSTEOPOROZ Nasıl teşhis edilir?

Gold Standard - kemik densiometry (merkezi DEXA) tarama

OSTEOPOROZ Nasıl teşhis edilir?

cDEXA Scan – kalça ve vertebra KMY değerlendirilir

hem erkek hem de farklı etnik gruplardan kadınlar için normlar belirlenmiştir

minimal rahatsızlık

minimal radyasyon

Düşük maliyet

Ciddi artrit veya dejeneratif değişikliklerde duyarlılığı azalır

OSTEOPOROZ Nasıl teşhis edilir?

OSTEOPOROZ Nasıl teşhis edilir?

T skoru –kadın ya da erkek "genç normal" bireylerin değerleriyle karşılaştırıldığındaki standart sapma

Z score – Kendi yaş grubundaki kadın veya erkekle karşılaştırıldığındaki standart sapma

T skoru kırık riskini belirlemede Z skorundan daha önemlidir

OSTEOPOROZ Nasıl teşhis edilir?

T skoru ≤ -2.5 osteoporoz

T skoru -1.0 ila -2.5 ise osteopeni

OSTEOPOROZ Nasıl teşhis edilir?

OSTEOPOROZ Kimleri tarayalım?

65 yaş ve üzeri kadınlar

70 yaş ve üzeri erkekler

Post-menopozal kadınlar <65 ilave risk faktörü varsa

Menopoza giren kadınlarda önemli risk faktörü varsa

50-70 yaş erkeklerde risk faktörleri varsa

Daha öncesinde düşmeye bağlı

Yüksek riskli ilaçların uzun süreli kullanımı

OSTEOPOROZ Önleme

Egzersiz – ağırlık binen ve kas güçlendirme

Kalsiyum – 1200-1500 mg/gün

Vitamin D – 800-1000 IU/gün

OSTEOPOROZ Önleme

Yeterince kalsiyum alıyor muyum?

240 mL süt = 300mg

180mL yoğurt = 300mg

30mL 1 kibrit kutusu peynir = 200mg

240 mL sıkma portakal suyu = 300mg

OSTEOPOROZ Önleme

Tütün ürünleri ve aşırı alkolden kaçınma

Düşmenin önlenmesi, kırığın önlenmesi

İlaçlar – ‘bisphosphonat’ türevleri

OSTEOPOROZ Önleme

Düşme ile ilişkili risk faktörleri

Mobilitenin bozulması,disabilite,

Yürüyüşün ve dengenin bozulması,

Nöromusküler ve muskuloskletal bozukluklar,

Yaş,

Görmenin bozulması,

Nörolojik hst., kalp hst.ları,

Düşme öyküsü,

İlaçlar,

Kognitif bozukluklar,

Ev içi ve dışı engeller

Tedavide amaç;

sadece KMY’nin arttırılması olmamalıdır

Esas amaç;

kırıkların ve komplikasyonların

önlenmesi ve tedavi edilmesidir

OSTEOPOROZ Tedavi Seçenekleri

Bifosfonatlar (alendronate, risedronate, ibandronate, zoledronic acid)

◦ Kemiğe bağlanır, osteoklast aktivitesini baskılar

◦ Tablet veya enjeksiyon formları vardır

◦ Tablet formunun emilimi zayıf fakat doğru alınırsa iyidir

Aç karnına alın

Aldıktan sonra ½-1 saat aç ve dik kalın

◦ Osteoporotik kırık riskini azaltır ve KMY artırır

Östrojen/Hormon tedavi

Koruyucu anti-rezorbtif etkili

Meme kanseri, koroner kalp hastalığı, inme ve venöz tromboembolizm sıklığında artış

Perimenopozal hastalarda belki ikinci basamak tedavi olarak düşünülebilir

OSTEOPOROZ Tedavi Seçenekleri

Östrojen Agonist/Antagonist (raloxifene vb)

◦ Selektif östrojen reseptör modülatorü

◦ KMY’da artış ve vertebral kırık riskini azaltır

◦ Bisphosphonates ve östrojenden daha az etkilidir

◦ Meme kanseri riskini azaltır

◦ Birinci basamak ajanları (bisphosphonate) tolere edemeyenlerde verilebilir

OSTEOPOROZ Tedavi Seçenekleri

Calcitonin

Osteoklastlara bağlanır ve rezorbsiyonu baskılar

Somon-kaynaklı ; somon allerjisi varsa dikkat

Nazal sprey en tercih edilen uygulamadır

Diğer tedavilerden daha az etkilidir

Vertebra kompresyon kırığına bağlı ağrıyı azaltmada yardımcı

OSTEOPOROZ Tedavi Seçenekleri

Parathyroid Hormon (teriparatide vb.)

Kemik oluşumunu rezorpsiyon daha fazla uyarır

Bisphosphonatları tolere edemeyen veya kullanımı sırasında kırık gelişenlerde kullanılır

Günlük enjeksiyon olarak uygulanır

Sadece 24 aya kadar kullanımı onaylanmıştır

OSTEOPOROZ Tedavi Seçenekleri

OSTEOPOROZ Kimlere tedavi verilmeli?

OSTEOPOROZ – Kalça veya vertebra kemik yoğunluğu T-score ≤ -2.5 (EVET!)

OSTEOPENİ - Kalça veya vertebra kemik yoğunluğu T-score -1.0 ila -2.5 (EVET! Eğer FRAX skoru >3% kalça için veya >20% diğer osteoporoz – ilişkili kırık)

Daha önce vertebral veya kalça kırığı (EVET!)

WHO; “FRAX” ( Kırık Riski Değerlendirme Aracı) kullanıma sunmuştur (2008).

(NOF,ISCD,ASBMR ve IOF destekleri ile) www.shef.ac.uk/FRAX

NOF; şubat 2008 de “Klinisyen için OP Önleme ve Tedavi

Rehberi” ni güncellemiş, (maliyet-yarar analizlerini de yaparak tedavi için uygun

kırık risk seviyesini saptamıştır)

OSTEOPOROZ FRAX nedir?

FRAX’ın kısıtlılıkları ► >1 den fazla kırık,

kırık lokalizasyonu dikkate alınmamış,

► sekonder OP nedenleri tam açıklanmamış

► GK dozu, süresi

► artritli hastalar !

► sigara miktarı,süresi

► düşme sayısı ??

► yaşlı,T skor ›-1.0 olan hastalarda tedavi etkinliği,

► farklı toplumlarda ayni T skorda kırık riski farklı,

► lomber Tskor göz önüne alınmamış

►kırık olasılığı yaşam süresi ile ilişkili, ancak 80-85 yaş, 85-90 yaşta 10 yıllık kırık riski azalmış görünüyor !!

NOF 2003 ve 2008 tedavi rehberlerinin karşılaştırılması 2003 2008

populasyon PM beyaz kadınlar PM kadınlar ve ≥50 yaş erkekler

önceki kırık kalça veya vertebra kalça veya vertebra

KRF.olmaksızın kalçada Tskor ‹-2.0 femur boynu,total kalça veya

vertebrada Tskor ≤-2.5

düşük kemik kütlesi kalçada Tskor-1.5 ile femur boynu, total kalça veya

ve risk faktörleri -2.0 arasında ve klinik vertebrada Tskor -1.0 ile -2.5

risk faktörleri. ve FRAX ile 10 yıllık kırık riski

Major risk faktörleri: kalçada ≥%3, major OP kırık

ailede OP öyküsü,kişide (humerus, önkol, kalça,klinik

frajilite kırığı,sigara öyküsü, vertebra) riski ≥%20

düşük vücut ağırlığı(‹57kg)

WHO kırık riski değerlendirme algoritması

Klinik risk faktörleri

10 yıllık kırık riski (%)

Orta

BMD değerlendirilmesi

10 yıllık riskin tekrar değerlendirilmesi (%)

Yüksek Düşük

Tedavi Yaşam tarzı önerileri

Yüksek

Tedavi

Düşük

Yaşam tarzı önerileri

Kanis JA, WHO Study Group (2008)

PM kadınlarda Tedavi Algoritması

Kanis JA,et al. Osteoporos Int.2008; 19:399-428

i

KRF olan kadınlar

Diğer KRF Önceden frajilite kırığı

Tedavi 65 yaş üzeri 65 yaş altı

Tedavi

KMY ölçümü

Ailede kalça kırığı öyküsü

Glukokortikoidler Sekonder OP nedenleri Sigara ›3 unite/gün alkol

T-skor < -1

tedavi

T-skor < -2 tedavi T-skor < -2.5

tedavi

Osteoporoz Tedavisinde Algoritma Hasta öyküsü Risk etkenlerinin

Fizik muayene değerlendirilmesi

Lab.tetkiki

1- Mevcut kalça veya vertebra kırığı

2- DEXA femur boynu veya vertebrada

Tskor ≤-2.5

KMY (DEXA) 3-Düşük kemik kütlesi ve WHO’a göre Tanı

FRAX işlemi 10 yıllık kalça kırık olasılığı ≥%3 veya

10 yıllık major OP kırık olasılığı ≥%20

4- %3 ve %20 nin üstünde ve altındaki

değerlerdeki hasta tercihi

Diyeti düzenle BF.lar

Suplemantasyon Kalsitonin

Fiziksel aktivite HRT/östrojen Tedavi Girişimleri

Düşmenin önlenmesi RLX

Teriparatid

Osteoporoz tedavisinde farmakolojik tedavi seçiminde;

●ilaçların vertebra ve vertebra dışı bölgelerdeki etkinlikleri arasındaki farklılıklar,

● etkinlik başlama süresi,

● tolerabilitesi,

● hastanın tedaviye uyumu ile

● ilaç maliyet-yarar analizleri göz önünde bulundurulmalıdır.

Osteoporozda uzun süreli farmakolojik tedavide önemli noktalar:

► Kırık etkinliği

► Uzun süreli güvenlik

► Uzun süreli uyum

FDA tarafından onaylanmış OP ilaçları Kırık önleyici etkinliğin yeri Kullanım endikasyonu

Kalça vertebra vertebra dışı Tedavi Önleme

Antirezorp(BF.lar)

Alnd. X X X X X

İband. X X

Rised. X X X X X

Zoled. X X X X

Antirezorp.ajanlar

Kalsitonin X X

Öst.+Progest. X X X X

(tüm kırıklar)

Raloxifen X X X

Anabolik ajan

Teriparatid X X X

PM OP tedavisinde sık kullanılan ilaçların kırığa karşı etkinlikleri (Ca ve D vit. ile birlikte kullanıldığında) “Avrupa Tedavi Klavuzu”

Vertebral kırık riskine etkinlik Vertebra dışı kırık riskine etkinlik

OP Yerleşik OPª OP Yerleşik OPª ALN X X KY X (kalça dahil) RSD X X KY X (kalça dahil) İBND KY X KY X² ZLD X X KY KY(X)° HRT X X X X RLX X X KY KY Teriparatid KY X KY X PTH STR-R X X X (kalça dahil) X (kalça dahil) KY: Kanıt yok X : Etkili ilaç ª : Önceden vertebra kırığı bulunan kadınlar ² : Sadece bir alt grup hastada(post-hoc analiz) ° : mevcut vertebra kırığı olan ve olmayan karışık hasta grubunda J. Kanis , N. Burlet C. Cooper, P.D Delmas, JY Reginster, F. Borgstrom, R. Rizzoli . European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women. Osteoporosis International 2008,19: 399-428

PM OP da farmakolojik ajanların kırık riski üzerine etkileri (kalsiyum ve D vit. ile birlikte kullanıldığında)

Vertebra kırığı vertebra dışı kırık kalça kırığı

Alend. A A A

İband. A A¹ YDM

Rised. A A A

Zoled. A A A

RLX A YDM YDM

STR-R A A Aª

Teriparatid A A YDM

PTH(1-84) A YDM YDM

YDM: yeterince değerlendirilemedi

ª : bir alt grup hastada (post-hoc analiz)

Strontium Ranelate

Kemik rezorbsiyonunu önler ve kemik oluşumunu artırır

Yeni vertebral kırık riskini %41 azaltır

Vertebral olmayan kırık riskini %15 azaltır

2g saşe /günlük

Yan etkşleri

Trombo-embolizm

DRESS Sendromu

(Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms)

PM kadınlar ve ≥50 yaş erkekler için “NOF rehberindeki öneriler”

►OP ve kırıklarla ilişkili KRF nin araştırılması,

►OP a yol açan sekonder nedenlerin gözden geçirilmesi,

►Yeterli miktarda Ca (en az 1200mg/g) ve D vit.(800-1000 IU/g), protein alımı(1gm/kg)

►Düşme ve kırık riskini azaltmak için düzenli egzersizler,

►Sigara ve aşırı alkol alımından kaçınma,

►Kadınlarda ≥65 yaş,erkeklerde ≥70 yaş KMY ölçümü,

►PM kadınlar ve 50-69 yaş erkeklerde risk faktör profiline göre KMY ölçümü,

►Kırık geçirmiş olanlarda hst. şiddetini saptamak için KMY ölçümü önerisi,

►Aşağıdakilere dayalı olarak FDA’nın onayladığı medikal tedavilerin göz önüne alınması:

● Vertebra(klinik veya morfometrik) veya kalça kırığı,

● DEXA’da kalça(femur boynu)veya vertebra Tskor ≤-2.5 ise uygun incelemelerden sonra ,

● PM kadın ve ≥50 yaş erkeklerde KMY de femur boynu, total kalça veya vertebrada Tskor -1.0 ile -2.5 arasında ancak FRAX da 10 yıllık kalça kırık olasılığı ≥%3, major OP kırık olasılığı ≥%20 ise tedaviye başla,

► Medikal tedavi dışındaki yaklaşımların ele alınması

●Düşme ile ilgili risk faktörlerinin modifikasyonu,

● Yürümede yardımcı araçlar, kalça koruyucuları dahil FTR uygulamaları,

● Günlük ağırlık yükleyici aktiviteler

►Başlangıç değerlendirmelerde medikal tedavi gereksinimi olmayan hastalar tıbbi gereksinim olduğunda tekrar değerlendirilmeli,

►FDA’nın onayladığı ilaçları kullanan hastaların tıbbi gereksinim durumuna göre 2 yıl sonra veya daha sık laboratuar ve KMY ile değerlendirilmeleri gerekebilir

FIGURE 1. Exposed necrotic bone in the mandible related to pamidronate

FIGURE 2. Draining cutaneous fistulas from secondary infections from exposed

mandible from zoledronate

Marx, Bisphosphonate-Induced Exposed Bone of Jaws. J Oral Maxillofac Surg 2005

Erkeklerde vertebra kırığının ikinci en sık (%50) nedenidir Tony Husband, Private Eye 2005

Erkekleri unutmayın…

ERKEKLERDE OP. NEDENLERİ ►Primer OP Yaş ile ilişkili İdyopatik ►Sekonder OP Alkolizm GK fazlalığı(endojen veya eksojen) Hipogonadizm(örn. prostat ca. için hormon supresif tedavi) Hiperparatiroidizm Hipertiroidizm Gastrointestinal bozukluklar Malabsorpsiyon sendromu İnflamatuar barsak hastalığı, gluten enteropatisi Primer bilier siroz Post gastrektomi

Hiperkalsiüri Kronik obstrüktif akciğer hastalığı Transplantasyon sonrası OP Nöromusküler bozukluklar Sistemik hastalıklar RA Multipl myelom Diğer maligniteler Mastositozis İlaçlar ile ilişkili GK Antikonvülzan Troid hormonu Kemoterapi ilaçları Yaşam tarzı ile ilişkili Sigara Sedanter yaşam

≥70 yaş erkeklerde KMD önerilmektedir.

Sekonder OP yol açan nedenler veya

kırık için diğer risk etkenleri söz konusu ise;

genç erkekler için de KMD ölçümü önerilmektedir.

Olası OP düşük travma kırığı veya ›50 yaş kırık

X-ray km.kaybı bulgusu

risk ile ilişkili tıbbi durum

KMY ölçümü

Normal KMY KMY normal genç erkekten ‹-2,-2.5 SD

koruyucu önlemler ayrıntılı öykü, fizik muayene,rutin lab.

ile izlem (25(OH)D dahil)

km.kayıp nedeni açıklanmış km.kaybı nedeni açıklanmamış

uygun tedaviye başla erkek OP nedeni açıklamak için değerlendir

serum testesteron/LH

24 h.lik idrar Ca.

klinik durumu açıklamak için ilave testler

belirgin açıklama belirgin açıklama yok

ampirik tedavi

Kırık riskinin artmış olduğundan kuşkulanılan erkek hastanın genel değerlendirilme şeması Khosla S et al. Endocrine Rewievs 2008; 29(4):441-64