Orvosi és Gyógyszerészeti Egyetem Marosvásárhely Orvosi és Gyógyszerészeti Egyetem Marosvásárhely Gyógyszerészeti Kémiai Tanszék Gyógyszerészeti Kémiai Tanszék Dr. Gyéresi Árpád egyetemi tanár Dr. Gyéresi Árpád egyetemi tanár
Jan 03, 2016
Orvosi és Gyógyszerészeti Egyetem MarosvásárhelyOrvosi és Gyógyszerészeti Egyetem Marosvásárhely
Gyógyszerészeti Kémiai TanszékGyógyszerészeti Kémiai Tanszék
Dr. Gyéresi Árpád egyetemi tanárDr. Gyéresi Árpád egyetemi tanár
-biogén amin ("szöveti hormon"):
emberi/állati szervezetben,
növényekben (anyarozs kivonatban- 1910)
szintézise (Windaus-1907)
CH2-CH2-NH2
N NH
4
3 HN
2
N1
5CH2-CH2-NH2
tautomerizáció
HisztaminHisztamin
- képződése:
-a szervezetben hisztidinből enzimatikus
dekarboxilezéssel
NNH
CH2 CH NH2
COOHNNH
CH2 CH2 NH2[HDC]
- CO2
-inaktív formában a hízósejtekben (mastocyták) és fehérvérsejtekben
-biológiai funkciói: nincsenek teljesen felderítve, de ismert szerepe:
•az allergiás folyamatokban
•a gyomorsav-szekréció szabályozásában
•az immunrendszer összehangolt működésében
•a sejtdifferenciálódási folyamatokban
•neurotranszmitter
-sósavas és foszforsavas sója (diprotonált) hivatalos (EPh7)
HN NH+
CH2-CH2-NH3+
2Cl- / 2H2PO4- . H2O
Histamini dihydrochloridum/Histamini phosphas
Alkalmazása:
•csontvelői eredetű (myeloid) leukémia recidiválásának megelőzésére (inj.oldat), kis adagban interleukin-2-vel (immunostimuláns)
•diagnosztikai szer (gyomorsav-termelés, asztma)
Dr. FALUS A. (SE-Genetikai-, Sejt és Immunbiológiai Intézet) - a hisztamin a H2-receptoron keresztül serkenti a daganatsejtek (melanoma) osztódását.
Metabolizáció:
•N-metil-transzferáz (HNMT) és a MAO-B enzim hatására
•második út: diamin-oxidáz (DAO) enzim hatására
Hisztamin receptorok:
H1 símaizmokban, sejtek endotheliumában
akut allergiás reakció
H2 gyomorfal sejtjeiben gyomorsav-termelés
H3 KIR: neurotranszmisszió modulálása (Alzheimer-kór, Schizofrenia)
H4 mastocyták, eozinofil sejtek, T-sejtek
immunválasz szabályozása (gyulladás-fájdalom-csökkentés)
Allergia - AllergénekAllergia - Allergének
Allergia - a szervezet védekező rendszerének (immun-rendszer) kóros túlműködése: téves riasztás
- már a XVI. század óta ismert
Allergének - allergiás tüneteket kiváltó tényezők:
• "házipor" atka (apró élősdi)
• penészgomba
• állati szőr
• kémiai anyagok (fémek, festékek, ragasztók), köztük gyógyszerek (szulfonamidok, penicillinek, helyi érzéstelenítők, szalicilátok)
• élelmiszerek (tej, tojás, olajos-magvak, liszt, eper, málna, kiwi, paradicsom)
• virágpor (pollen) - leggyakoribb pollinosis ("szénanátha"), szezoniális (de!)
-pollen-térkép, pollen-előrejelzés Magyaroszágon közel 2 millió lakóst érint (ld. parlagfű - Ambrosia sp.)
• diagnosztizálásvédekezéskezelés (H1-antihisztaminok)
deszenszibilizálás (túlérzékenység-csökkentő kezelés, növekvő allergén adagot tartalmazó szérummal), POLLINEX, THYROSIN-allergoid
Allergiás reakció tünetei:Allergiás reakció tünetei:
•értágulat (kapillárisok) - hipotenzió
•ödéma képződés (kapilláris permeabilitás)
•bronchus-szűkület
•mirigyszekréciók (könny, nyál) fokozódása
•gyomorsav termelődés fokozódása
AllergiAllergiás reakciókás reakciók
• A Magyar Gyógyszerkönyv 140 éve. A nemzeti
gyógyszerkönyvtől az Európai Gyógyszerkönyv nyelvi
adaptációjáig (Gyéresi Á. et al.), Erdélyi Múzeum Egyesület
- Tudományos Ülésszaka, Szatmárnémeti, 2011 április 7-9)
- előadás.
A Magyar Gyógyszerkönyv VIII. kiadásA Magyar Gyógyszerkönyv VIII. kiadása a - - IIV A kötet (2010):V A kötet (2010):
•Allergén termékekAllergén termékek cikkely cikkely
•Allergén termékek (Producta allergenica) - általános cikkely
E termékek: -in vivo diagnózis ("pl. bőrpróba") céljaira, illetve:-allergiás (túlérzékenységi) betegség kezelésére szolgálnak (immunterápia)-természetes eredetű allegéneket tartalmazó kivonással előállított gyógyszer- készítmények
Előállításuk forrásai: -leggyakrabban pollenek, penészgombák, atkák, állati hámsejtek, rovarmérgek, élelmiszerek
Az immunterápiában alkalmazott allergén termékek lehetnek:-módosítatlan kivonatok, vagy:-kémiailag módosított-és/vagy különböző hordozókra (pl. Al(OH)3, kalcium-foszfát, tirozin), adszorbeált kivonatok (ld. Thyrosin-Allergoid szérum)
HH11-ANTIHISZTAMINOK-ANTIHISZTAMINOK
H1-receptor antagonisták - alkalmazásukkal visszaszoríthatók a szisztémás és lokális allergiás reakciók (tüneti kezelés)
Előzmények:
•anaphylaxis fogalma (1902-Charles Richet, Paul Portier)
•allergia (1906-Clemens von Pirquet)
•immunterápia (1911-14- Leonard Noon, John Freeman)
Első eredmények:
1937- Daniel Bovet - timolból etanolamin-származék (1957-Nobel díj)
19571957
Daniel BOVETDaniel BOVET(1907-1972)(1907-1972)
Az Eur Európai Gyógyópai Gyógyszerszerkönyv 7könyv 7. kiadásában hivatalos antihisztaminok
Csoport / Hatóanyag Cikkely neve
1. Aminoalkil-éterekDifenhidraminKlemasztin
Diphenhydramini hydrochloridumClemastini fumaras
2. Alkil (propil)-aminokFeniramin Brómfeniramin Klórfeniramin (±) S-izomer (+)
Pheniramini maleasBrompheniramini maleasChlorpheniramini maleas (R, S)Dexchlorpheniramini maleas (S)
3. Etiléndiamin-származékok Antazolin Mepiramin
Antazolini hydrochloridumMepyramini maleas
4. Benzhidril-piperazin származékok Cetirizin (R, S) Ciklizin Klórciklizin Meklozin
Cetirizini dihydrochloridum Cyclizini hydrochloridumChlorcyclizini hydrochloridumMeclozini hydrochloridum
Csoport / Hatóanyag Cikkely neve
5. Triciklusos vegyületek
Fenotiazin-származékok:Prometazin
6-7-6 tagú gyűrűk:CiproheptadinLoratadin(Desloratadin – aktív metabolit)
6-7-5 tagú gyűrűk:Ketotifen
Promethazini hydrochloridum
Cyproheptadini hydrochloridumLoratadinum
Ketotifeni hydrogenofumaras
6. Benzhidril (és benzhidriloxi-piperidin származékok) Terfenadin Fexofenadin - aktív metabolit Ebasztin
TerfenadinumFexofenadini hydrochloridumEbastinum
7. Benzimidazol-származékokEmedasztin Emedastini difumaras
8. Egyéb szerkezetű vegyületek Azelasztin Levokabasztin Kromoglikát (nátrium)
Azelastini hydrochloridum Levocabastini hydrochloridum Natrii cromoglicas
Hatás-mellékhatás szerint:Hatás-mellékhatás szerint:
-első generációs antihisztaminok:-első generációs antihisztaminok:
•hátrányuk: jelentős KIR (szedatohipnótikus) hatás
-második generációs antihisztaminok:-második generációs antihisztaminok:
•nincs számottevő KIR mellékhatás, hatékonyabbak, tartós hatásúak (napi egyszeri adag), pl. loratadin, cetirizin (±, RS)
-harmadik generációs antihisztaminok:-harmadik generációs antihisztaminok:
• a második generációs vegyületek - aktív metabolitjai ("soft" gyógyszerek, ld. retrometabolit-teória- BODOR M. -
Kolozsvár/USA) pl. loratadindesloratadin (hidrolízis)terfenadin fexofenadin (oxidáció)
-enantiomer - tiszta formái: levocetirizin R/-/
H1 antihisztaminok szerkezeti vázlataH1 antihisztaminok szerkezeti vázlata
Aminoalkil-éterekAminoalkil-éterek
Klemasztin
Difenhidramin
Alkil (propil)-aminokAlkil (propil)-aminok
Feniramin
Dimetindén
Klórfeniramin
Etiléndiamin-származékokEtiléndiamin-származékok
Antazolin
Mepiramin
Benzhidril-piperazin származékokBenzhidril-piperazin származékok
Ciklizin
Klórciklizin
Meklozin
Cetirizin
Triciklusos vegyületekTriciklusos vegyületek
Fenotiazin származékokFenotiazin származékok
Prometazin
Ciproheptadin
6-7-6 tagú gyűrűk6-7-6 tagú gyűrűk
LoratadinAzatadin
Ketotifen
6-7-5 tagú gyűrűk6-7-5 tagú gyűrűk
Benzhidril-piperidin származékokBenzhidril-piperidin származékok
Terfenadin
Fexofenadin
Asztemizol
Emedasztin
Benzimidazol származékokBenzimidazol származékok
Egyéb szerkezetű vegyületekEgyéb szerkezetű vegyületek
Azelasztin
Levokabasztin
Kromoglikát (nátrium)
Khellin
Szerkezet-hatás összefüggéseiSzerkezet-hatás összefüggései
• bázikus csoport - (alifás) tercier amin
• geminális diarill (heteroaril/aril) ill. aril-arilmetil csoport (ld.receptorkötődés)
• összekötőlánc 2(4) C atom:alifás aminéteres oxigén, vagy egy másik N atom között
Alapvetően szükségesek:
- az I. generációs szerek a vér-agy gáton átjutnak szedato-hipnótikus mellékhatás (KIR)
- a II. generációs szerek KIR mellékhatásai elhanyagolhatók nem jutnak át a vér-agy gáton:
a nagy molekulaméret miatt (terfenadin, astemizol)
ikerionos forma túlsúlya miatt (cetirizin, fexofenadin)
A ciproheptadin kötődése a H1 receptorhozA ciproheptadin kötődése a H1 receptorhoz
Sav-bázis jellegSav-bázis jelleg
• bázikus vegyületek - tercier aminok:szöveti pH-n protonált (ionos) formában vannak jelen
• a -COOH-csoportot is tartalmazók (cetirizin, fexofenadin) szöveti pH-n anionos formában vannak jelen
- ikerionos állapot - a vér-agy gáton való átjutás gátolt (ld. KIR hatás hiánya)
Vizsgálati módszerek (EPh7)Vizsgálati módszerek (EPh7)
Azonosítás módszerei:Azonosítás módszerei:
• abszorpciós spektrofotometria (infravörös, ultraibolya és látható)
• a vegyületek többségénél a vékonyréteg-kromatográfia
Tisztaság vizsgálataTisztaság vizsgálata
• konkrét közti- és bomlástermékek vizsgálata:
− folyadékkromatográfiás módszer
− egyes esetekben (brómfeniramin-maleát, dexklór-feniramin-maleát, ciklizin-hidroklorid, loratadin) gáz-kromatográfiás módszer
− kapilláris elektroforézis (nátrium-kromoglikát)
• enantiomer-tisztaság vizsgálata (dexklórfeniramin-maleát S/+/):
− folyadékkromatográfiás módszer (R/-/ enantiomer max. 2%)
Tartalmi meghatározásTartalmi meghatározás
• sósavas sóknál többnyire NaOH-dos kiszorításos titrálás (potenciometrikus végpontjelzés)
• nem vizes közegben, perklórsavas titrálás (potencio-metrikus végpontjezés) - szerves savakkal alkotott sóknál
• folyadékkromatográfia (fexofenadin-hidro-klorid)
Ulcus pepticumUlcus pepticum
A H2 receptor aktiválódásának modelljeA H2 receptor aktiválódásának modellje
Sir James BlackSir James Black
HISZTAMIN H2-receptor blokkolókHISZTAMIN H2-receptor blokkolók
•Gyomorsav-szekréció gátlók, fekély (ulcus) kezelése
•Kifejlesztésük az 1970-es években
H2-receptor felfedezése (Black-Nobel díj) gyógyszer-receptor kölcsönhatás
Szelektív H2-receptor-blokkolók kifejlesztése:
5-metil-hisztaminszelektív agonista
guanil-hisztamingyenge antagonista
oldallánc C2 C4 és N-metil-tiokarbamid láncvégantagonista (100x)
oldallánc C2S, hatás fokozódik, de toxikus
tiokarbamidN-ciano-guanidin (1972)- cimetidin
CIMETIDIN (bevezetés - 1976)
RANITIDIN (1981)-Cimetidinhez képest: -imidazolFURÁN -a gyűrűn dimetilaminometil (bázikus) oldallánc is-ciano-guanidin oldallánc részben izoszter csere:
ciano-iminnitrometi(lé)n
FAMOTIDIN (1985) - cimetidinhez képest-imidazol2-guanidino-TIAZOL-ciano-guanidin
láncvégszulfamoil amidin
NIZATIDIN - Ranitidinhez képest:-furánTIAZOL
ROXATIDIN (acetát): -azonos hatásmód: H2-receptorok kompetitív és reverzibilis gátlása
Relatív hatékonyságukRelatív hatékonyságuk:
ranitidin
cimetidin (4-10x) roxatidin (5-10x) famotidin (20-50x)
nizatidin
Illusztrációk:Illusztrációk:
Ernst Mutscler et al.: Arzneimittelwirkung, Stuttgart, 2001.
J.H. Block, J.M. Beale: Organic medicine and pharmaceutical chemistry, Philadelphia, 2004.
Fülöp F. Noszál B., Szász Gy. Takácsné Novák Krisztina: Gyógyszerészi Kémia, Budapest, 2010.
*** European Pharmacopoeia 7., Strasbourg, 2010.
M.J. Neal: Rövid farmakológia, Springer Hungarica, 1995.
Dézsi Csaba A. Szeness Ágnes: 100 év orvosi-élettani Nobel-díjasai, Budapest, 2001.
Köszönöm figyelmüketKöszönöm figyelmüket!!