Ormoni pancreatici
Ormoni pancreatici
Due tipi di cellule:
Acinose, secernono enzimi digestivi
Agglomerati sferici concentrici -
isole del Langerhans – sensibili
alla glicemia
Quattro tipi di cellule costituiscono le isole del Langerhans :
Cellule , secernono glucagone (stimola la glicogenolisi epatica e promuove l’immissione
in circolo del glucosio)
Cellule , secernono insulina (permette il metabolismo del glucosio attivando la glicolisi, la
glicogenosintesi epatica, l’immagazzinamento dei grassi)
Cellule , secernono somatostatina (inibisce la secrezione di insulina e glucagone e la
sintesi dell’ormone della crescita ipofisario)
Cellule PP secernono il peptide pancreatico (regola la secrezione pancreatica esocrina)
3
DIABETE MELLITO
Sintomatologia:
polifagia (fame), polidipsia (sete), poliuria (eccesso di urine)
Diabete di tipo 1
• Insulino-dipendente (IDDM), si verifica quando le cellule delle isole del
Langerhans sono distrutte, probabilmente per un processo autoimmune.
• Sintomi acuti, rapido calo di peso e comparsa di glucosio nelle urine
• Sviluppo di -chetoacidosi diabetica.
• Trattato con insulina.
Diabete di tipo 2
• Non insulino-dipendente (NIDDM), spesso associato all’obesità. I livelli serici
di insulina sono normali o elevati (insulino-resistenza)
• Insorgenza insidiosa (spesso asintomatica); si rivela solo con esami clinici di
routine
• Raramente si riscontra -chetoacidosi diabetica.
• Terapia con insulina non sempre necessaria.
Fattori che regolano la secrezione di insulina
Polipeptide amiloide (37 aa) delle
isole, si deposita nel pancreas dei
pazionti affetti da DM-2
I livelli ematici di
glucosio rappresentano
il fattore più importante.
Il glucagone potenzia il
rilascio di insulina, ma
si oppone ad alcuni dei
suoi effetti periferici,
aumentando il glucosio
del plasma.
Insulin
a,
mg/m
L
Grafico delle due fasi di secrezione dell’insulina osservate durante
un’infusione costante di glucosio.
La prima fase è assente nel diabete mellito di tipo 2; entrambe mancano nel
diabete mellito di tipo 1. La prima fase può anche venire stimolata da
amminoacidi, sulfoniluree, glucagone e ormoni del tratto gastrointestinale.
6
Metabolismo del glucosio
Azione dell’insulina (-)
Aminoacidi Glicogeno
Glucosio
Utilizzazione periferica
Aminoacidi Glicogeno
Glucosio
Utilizzazione periferica
Azione del glucagone (+)
7
8
Ormoni pancreatici (Isole di Langherans)
His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-
Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Thr-Leu-Met-Asn-Thr
Glucagone (cellule ), 29 aa, catena singola
Attività: previene l’ipoglicemia; stimola la glicogenolisi e la
gluconeogenesi
Meccanismo: Agisce su recettori specifici nel fegato stimolando l’adenilato
ciclasi (azione simile a quella dell’adrenalina sui recettori β) per dare inizio
alla glicogenolisi ed agli eventi correlati a cAMP (attivazione fosforilasi)
Uso: trattamento dell’ipoglicemia in pazienti in stato di incoscienza;
antidoto di dosi eccessive di insulina; somministrazione i.m. o s.c., ed
anche e.v.
9
Ormoni pancreatici (Isole di Langherans)
Proteina dimerica, 2 catene: A (21 a.a.) e B (30 a.a.); pHi=5,30-5,35; 5733 D (insulina
bovina). Proviene da un precursore inattivo a catena singola (proinsulina) idrolizzato da
enzimi tripsinosimili.
Cristallizza con tracce di Zn; quantità maggiori di Zn stabilizzano la molecola nei confronti
di enzimi idrolitici (insulinasi).
Forma complessi poco solubili con proteine basiche (protamina, globine, istoni), che
migliorano la stabilità.
Insulina (cellule ), 51 aa
Attività: stimola il catabolismo del glucosio, abbassa il tasso glicemico
favorendo la sintesi di glicogeno epatico e inibendo glicogenolisi e
gluconeogenesi
Meccanismo: favorisce la permeazione del glucosio attraverso le membrane.
Uso: cura del diabete mellito di tipo 1, stimolante dell’appetito.
Pericoli: iperdosaggio ipoglicemia con convulsioni; rare reazioni allergiche
con insuline eterologhe, ormai superate con i preparati biotecnologici.
Effetto dell’insulina su uptake e metabolismo del glucosio
Binding al recettore (1) e attivazione a cascata (2) di: translocazione del
trasportatore Glut-4 alla membrana plasmatica e influsso di glucosio (3),
glicogeno sintesi (4), glicolisi (5) e sintesi di acidi grassi (6).
Legenda
Ras: superfamiglia di proteine
(piccole GTPasi) coinvolte nella
trasduzione del segnale
IRS: substrato per il recettore
dell’insulina (parecchie forme 1-4)
Dominio SH2 (Src Homology 2):
dominio altamente conservato,
descritto per la prima volta come
prodotto dell’oncogene Src
Meccanismo d’azione
Il recettore è un complesso
glicoproteico transmembrana
costituito da 2 subunità α
(extracellulari, contengono il sito
di legame dell’insulina) e da 2
subunità β (transmembrana,
manifestano attività tirosin-
chinasica, autofosforlandosi
quando l’ins. si lega al recettore).
Sono schematicamente
rappresentati gli eventi della
trasduzione che mediano le
risposte biologiche dell’insulina.
GLUCOSIO
(livelli ematici elevati)
INSULINA
(cellule )
Insulina RecettoreGLUT-4
(trasporto alla superficie cellulare)
Trasporto di glucosio in:
Cellule epatiche
Cellule adipose
Cellule muscolari
-chetoacidosi (coma
diabetico)
AA Glucosio
NH3 nel sangue
Meccanismo con cui il glucosio entra nelle cellule adipose, muscolari ed
epatiche:
Complicazioni del diabete
A livelli abnormi di glucosio, viene attivato l’enzima aldoso-
reduttasi che trasforma il glucosio in eccesso nel corrispondente
alcool (sorbitolo), molto polare e incapace di attraversare le
membrane biologiche. Il sorbitolo è solo parzialmente
metabolizzato a fruttosio. Quando l’osmolarità cellulare diventa
molto alta si ha lisi cellulare.
Problemi all’apparato visivo
Nefropatia diabetica
Aterosclerosi e altre complicazioni vascolari
14
Struttura dell’insulina umanaLa forma attiva si ottiene dalla proinsulina dopo la eliminazione del peptide connettore.
La catene A e B restano legate fra loro soltanto da due ponti disolfuro.
PheVal
Gln
Asn
CysLeu
His
SerHis Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr
ThrPro
LysThr
ArgGluAla
Glu
Asp
Leu
Gln
Val
GlyGln
ValGlu
Pro Gly GlyGlyLeu
Leu Ser Gly Ala GlyLeu
Ala Leu Pro Gln
Gln
LeuSer
GlyGlu
IleGly
Arg
Lys
CysGlyGluVal
SerThrCys Ile LeuSerCysTyr
GlnLeu
Gln
Asn
AsnCys
TyrNH3+
COO-
1
20
Gly30
Arg
66
86
S - S
ponti S-S: A7-B7
A20-B19
A6-A11
a.a. A8, A9, A10, B30
caratteristici della specie
peptide A: 21 a.a.peptide B: 30 a.a.peptide C : 35 a.a.
insulinaproinsulinaIl peptide C (35 a.a.) viene ulteriormente modificato attraverso ildistacco di un frammento dipeptidico da entrambe le estremità esecreto nel sangue insieme all’insulina in quantità stechiometrica.
Peptide C
Catena A
Catena B
1
6 7 8 9 10 11
20
21
7
19
30
1PheVal
Gln
Asn
CysLeu
His
SerHis Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr
ThrPro
LysThr
ArgGluAla
Glu
Asp
Leu
Gln
Val
GlyGln
ValGlu
Pro Gly GlyGlyLeu
Leu Ser Gly Ala GlyLeu
Ala Leu Pro Gln
Gln
LeuSer
GlyGlu
IleGly
Arg
Lys
CysGlyGluVal
SerThrCys Ile LeuSerCysTyr
GlnLeu
Gln
Asn
AsnCys
TyrNH3+
COO-
1
20
Gly30
Arg
66
86
S - S
Struttura primaria
determinata da
Sanger negli anni
1950
15
Insuline di varie specie animali
Effetti di variazioni strutturali:
La sostituzione degli NH2 basici (es. acetilazione, carbammilazione o
metilazione) non influenza l’attività
La sostituzione dei gruppi acidi (acetilazione di OH fenolici e/o esterificazione di
COOH) porta ad inattivazione
La riduzione dei legami S-S porta a inattivazione reversibile per la possibilità di
riformare il ponte disolfuro mediante ossidazione (insuline ibride)
Le proprietà immunologiche risiedono nella catena A
Specie
Bue
Pecora
Cavallo
Maiale
Coniglio
Uomo
Pos. 8
Ala
Ala
Thr
Thr
Thr
Thr
Pos. 9
Ser
Gly
Gly
Ser
Ser
Ser
Pos. 10
Val
Val
Ile
Ile
Ile
Ile
Pos. 30
Ala
Ala
Ala
Ala
Thr
Thr
Catena A Catena B Nota la struttura
primaria di almeno
28 specie animali;
quelle di più
grande interesse
sono la bovina e
la porcina
Zn-insulina (esamero)
Immagine generata al computer
(viola: residui His leganti lo ione
Zn++).
Solo come monomero l’insulina è capace di interagire con i recettori (conc.
fisiologiche < 0.1 M). Dimerizza a concentrazioni più alte (0.6 mM), tipiche dei
preparati farmaceutici; a pH neutro in presenza di Zn++ forma esameri (forme di
deposito nell’uomo). A conc. > 0.2 mM, esameri si formano anche in assenza di
Zn.
Modello space-filling del
monomero (C, verde; H,
bianco; N, blu; O, rosso)
Rappresentazione “ribbon”
dell’esamero (catena A, blu;
catena B, celeste; ponti
disolfuro, giallo; ione zinco,
violetto)
• Catena A: in questa conformazione un certo numero
di residui idrofobici sono “coperti” all’interno del
peptide, con conseguente miglioramento di solubilità
in acqua e stabilità
• Catena B: 1 -elica e 1 -turn; regione B21-B30
presente come -strand
Degradazione chimica (pH 2-3)
NH
OH
NH2
O
O
pH 2-3O
O
O
H2O
H2N
HN
R
O
OH
OH
NH
O
O
HN
NH
O
O
OHO
R
Asn A21
(Asn C-terminale)
Phe N-terminale A1
Se conservato a 25 °C, il derivato
deammidato inattivo costituisce il
90% della proteina totale dopo 6
mesi. A 4 °C la reazione di
deammidazione procede ad una
velocità di 1-2% al mese.
-NH3
Degradazione chimica (pH 7)
Aspartato Isoaspartato
NH
N
NH2
O
O
pH 7
H
O
NH
N
O
RR O
O
NH
HN
O R
OOH
O
NH
OH
O
N
OH
R
O
Asn B3
Se l’insulina è conservata a pH neutro, si hanno reazioni completamente differenti. La
deammidazione avviene al residuo Asn B3 e i prodotti, le insuline contenenti aspartato e
isoaspartato, sono attive come l’insulina nativa.
-NH3
+H2O
20
Limitazioni: solo via parenterale, insulino-resistenza (produzione di anticorpi).
Insulina ad azione rapida
Insulina regolare amorfa, bassa concentrazione di Zn.
Trattamento di emergenza: coma diabetico
Insulina-Zn-Protamina, modesta concentrazione di Zn e di protamina.
Terapia antiperglicemica
Insulina-Zn-Protamina, alta concentrazione di Zn e di protamina.
Solubile, messa in circolo più lentamente, ha funzione ritardo.
Preparati insulinici
Insulina ad azione media
Insulina ad azione prolungata
Phe
Val
Gln
Asn
Cys
Leu
His
SerHis Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr
ThrPro
LysThr
Arg
Glu
Ala
Glu
Asp
Leu
Gln
Val
Gly
Gln
ValGlu
Pro Gly Gly GlyLeu
Leu Ser Gly Ala Gly
LeuAla Leu Pro Gln
Gln
Leu
SerGly
Glu
Ile
Gly
Arg
Lys
CysGlyGluVal
SerThrCys Ile LeuSerCys
Tyr
Gln
LeuGln
Asn
Asn
Cys
TyrNH3+
COO-
1
20
Gly30
Arg
66
86
Catena A
Catena B
1
6 7 8 9 10 11
20
21
1
7
19
30
S - S
Peptide C
Insuline ricombinanti
Insuline 28 29 30
WT Pro Lys Thr
LISPRO Lys Pro Thr
ASPART Asp Lys ThrAzione rapida
GLARGINE
AsnA21Gly + ArgB31ArgB32
Azione lenta
22
Analoghi insulinici ad azione rapida
Insuline ricombinanti.
LISPRO differisce da quella umana per inversione di due aa nella catena B: Lys28
e Pro29
ASPART differisce da quella umana per la sostituzione con Asp della Pro28 nella
catena B.
Queste modificazioni strutturali riducono la tendenza dell’insulina a formare
aggregati polimerici di più difficile assorbimento.
Si ha quindi assorbimento immediato, azione rapida.
Es. LISPRO: insorgenza d’azione dopo 15 min; durata d’azione 2-4 ore
L’insulina ASPART ha un inizio di azione leggermente più ritardato e una durata di azione
più lunga rispetto all’insulina LISPRO. Possono essere iniettate subito prima del pasto ed
hanno una durata d’azione più breve rispetto all’insulina regolare.
• INSULINA LISPRO (Humalog)
• INSULINA ASPART (Novorapid)
23
Analoghi insulinici ad azione lenta
• Insulina ricombinante.
• Sostituzione della Asn21 (catena A) con una Gly e addizione
di due Arg al residuo C-terminale della catena B (Arg31 e
32). Queste modificazioni aumentano la tendenza
dell’insulina a formare aggregati polimerici ordinati.
• Assorbimento relativamente rapido (2h) ed azione
prolungata (24h). La concentrazione ematica si mantiene
costante per un tempo abbastanza lungo senza mai
raggiungere picchi di rilievo.
INSULINA GLARGINE (LANTUS)
Ipoglicemizzanti orali
25
Ipoglicemizzanti orali
Meccanismo d’azione:
Stimolano la secrezione di insulina , riducendo la conc. plasmatica di glucosio, e la proteggono
dall’azione dell’insulinasi.
Interagiscono con i recettori ad alta affinità sulle cellule del pancreas, bloccando i
canali K+ ATP-dipendenti; di conseguenza, riducono la permeabilità al K+ delle cellule β,
causando depolarizzazione, influsso di Ca2+ e secrezione di insulina.
Sopprimono la gluconeogenesi nel fegato.
SO2H2N NHS
NN
R
Gliprotiazolo
Glibutiazolo
CH
CH3
CH3
R=
C
CH3
CH3
CH3R=
S O2
R N H
O
N H R '
Tiadiazolo solfonammidi
SOLFONILUREE
Efficaci anche nei diabetici di tipo 2 (intatta capacità di secernere insulina, perduta capacità
di produrre insulina malgrado alti livelli di glicemia). Si possono avere casi di ipoglicemia.
26
Proprietà chimico-fisiche delle solfoniluree
R1 S NH
O
O
NH
R2
O
R1 S N
O
O
NH
R2
O
+ H
pKa ≈ 5
Forte legame alle proteine plasmatiche (60100%); interazione con dicumarolo
(aumento PT, emorragie)
Effetti collaterali
• Nausea, vomito, diarrea, reazioni allergiche
• Diuretiche (acetoesamide, tolazamide e glibenclamide) o antidiuretiche (clorpopamide)
• Raramente discrasie ematiche
Possibile antagonismo da parte di composti con effetti ipoglicemizzanti
(glucocorticoidi, contraccettivi orali, simpaticomimetici)
27
Solfoniluree – 1a generazione
R1 S NH
O
O
NH
R2
O
Nome genericoNome
commercialeR1 R2
Tolbutamide Orinase
Clorpropamide Diabinese
Tolazamide Tolinase
Acetoesamide Dimelor
CH3 CH2CH2CH2CH3
Cl CH2CH2CH3
CH3 N
CH3
O
• LP = 65 97%
• Durata d’azione = 6 18 ore
(clorpropamide, fino a 60 ore)
Le SU di I e II generazione condividono molte caratteristiche; quelle di III generazione sono notevolmente
differenti.
28
Solfoniluree – 2a generazione
R1 S NH
O
O
NH
R2
O
Nome genericoNome
commercialeR1 R2
Glibenclamide
(Gliburide)
Micronase
Glinase
PresTab
Glipizide Glucotrol
Cl
OCH3
HN
O
N
N HN
O
H3C
• Più attive di quelle di 1a generazione
• LP = 92 99%
• Breve durata d’azione (fino a 24 ore)
Consigliata una sola dose giornaliera. Entrambi disponibili in forma micronizzata. Subiscono
trasformazioni simili a quelli di prima generazione.
29
Solfoniluree di 3a generazione e composti correlati
Rapida insorgenza e lunga durata d’azione
Può legarsi ad una proteina diversa del
recettore delle SU; effetto ipoglicemizzante
con minore secrezione di insulina
Può causare il trasferimento di GLUT-4 dal
citoplasma ad un sito attivo della
membrana cellulare
Azione ipoglicemica dovuta ad effetti
extraepatici (minori effetti collaterali; es.
ipoglicemia)
S NH
O
O
O
NH
CH3
HN
O
N
O
H3C
H3C
Glimepiride
HN
OCOOH
O
N
Repaglinide
• Approvata nel 1998 per NIDDM
• Azione più rapida rispetto agli
altri ipoglicemizzanti orali
• Minori effetti collaterali dovuti ad
iperinsulinemia prolungata (es.
aumento di peso, ipoglicemia)
30
REPAGLINIDE (Novonorm)
Meccanismo d’azione simile alle solfoniluree
Si possono usare in monoterapia o in associazione con
metformina (biguanide)
Nateglinide: insorgenza più rapida e più breve durata di azione
Glinidi
NATEGLINIDE (Fastic, Starsin)
HN
OCOOH
O
NNH
O OHO
H3C
CH3
Phe
31
Biguanidi
• Classificati come Inibitori della produzione di glucosio epatico
• Promuovono l’utilizzazione periferica degli zuccheri (Inib-fosfat-InsulTKR)
• Possono dare acidosi lattica
CH3
CH3
N
H
NC
NH2
C
NH NH
Metformina
CH2
H
N
H
NC
NH2
C
NH NH
CH2
Fenformina
C NH
HN
H2N
(CH2)n NH C
NH
NH2
n = 10: Sintalina A; n = 12: Sintalina B
CH2 NH C
NH
NH2
C
H
C
CH3
CH3
Galegina (naturale)
Introdotti in terapia negli anni 1920 e abbandonati
nel 1930 per la loro tossicità cronica
Introdotta nel 1957 e ritirata dal mercato
nel 1977. Produce aumento di acido
lattico nel siero (acidosi lattica)
Uso approvato
nel 1995 (USA);
incidenza di
acidosi < 1 per
1000
Gli effetti ipoglicemici della guanidina sono noti dal 1918,
ma i suoi effetti tossici ne impedirono l’uso. Le biguanidi
furono introdotte negli anni 1950.
32
Aminoacidi Glicogeno
Glucosio
Utilizzazione periferica
Solfonilureea) stimolano produz. e rilascio di insulina
b) inibiscono la insulinasi
Biguanidia) inibiscono la fosforilazione ossidativa
b) inibiscono la neoglucogenesi
c) aumentano la sensibilità tissutale
all’insulina
d) aumentano l’utilizzazione periferica del
glucosio
insulina
Meccanismi d’azione
33
Pathogenesis of type 2 diabetes with obesity. Genetic factors and environmental impositions confer susceptibility
to weight gain, insulin resistance, and pancreatic β cell dysfunction. Excess adiposity promotes insulin resistance,
which is initially compensated for by increased insulin concentrations. When the insulin concentrations are unable
to overcome the insulin resistance then hyperglycaemia develops. Continued deterioration of β cell function causes
further impairment of glucose homoeostasis into type 2 diabetes
34*Bromocriptine, colesevelam, and pramlintide are not licensed for the treatment of hyperglycaemia
in Europe. DPP-4, dipeptidyl peptidase 4; GLP-1, glucagon-like peptide 1
Main sites of action of agents currently used to treat
hyperglycaemia in type 2 diabetes.
35
Effetto delle incretine
(stimolano il rilascio dell’ insulina)
DDP-4 : Dipeptidil peptidasi ( amminopeptidasi)
36
Meccanismo di azione delle Incretine ed inibizione della DDP-4
X
37
Meccanismo di azione delle Incretine ed inibizione della DDP-4
38
Saxagliptin : inibitore selettivo della DPP4
Usato nel diabete mellito tipo II in monoterapia o, meglio, in combinazione con
Metformina
39
Linagliptin : inibitore selettivo della DPP4
Usato nel diabete mellito tipo II in monoterapia o, meglio, in combinazione con
Metformina
40
Liraglutide (GLP1-like, agonist)
41
Lixisenatide
Lixisenatide is a once-daily injectable GLP-1 receptor agonist ; 44 aas
42
Exenatide
E’ un peptide di 39 aa, analogo dell’ orrmone peptidico GLP-1.
43Virtually all the glucose filtered is reabsorbed, and none appears in the urine.
The locations for sodium–glucose co-transporter 2 (SGLT2) and SGLT1 are shown.
44
Dapaglifozin ( Forxiga) Canaglifozin (Invokana)
Diabete mellito tipo II. Selective Inhibition of human SGLT2
45
Glitazoni (tiazolidindioni)
Meccanismo di azione: Agonisti recettore nucleare PPARg (Peroxisome-Proliferator-Activated
Receptor g) che si lega preferenzialmente al DNA attivando la
trascrizione di una varietà di regolatori metabolici
Uso Terapeutico: Da soli o in associazione con metformina e solfoniluree nel NIDDM
Riducono le concentrazioni di glucosio ematico, migliorando la sensibilità
all’insulina dei tessuti adiposo, muscolo-scheletrico ed epatico
SNH
O
OO
SNH
O
O
OO
HO
SNH
O
O
SNH
O
OO
NN
CH3
ON
CiglitazoneTroglitazone
(epatotossico, rit. 2000)
Rosiglitazone
(Avandia)
Pioglitazone
(Actos)
46
Inibitori dell’-glucosidasi
Metabolismo dei carboidrati complessi
ridotto
assorbimento
Per essere assorbiti dal tratto GI, i carboidrati complessi ingeriti con la dieta (soprattutto
amido e saccarosio) devono essere prima idrolizzati a monosaccaridi. Gli inibitori dell’-
glucosidasi, prevenendo l’idrolisi dei disaccaridi, riducono l’assorbimento dei monosaccaridi.
L’amido generalmente viene digerito dall’-amilasi salivare e pacreatica per dare disaccaridi
(es. maltosio), trisaccaridi (es. maltotriosio) e oligosaccaridi (destrina). Le oligosaccaridasi
responsabili dell’idrolisi finale di questi materiali sono tutte localizzate nell’orletto a spazzola
dell’intestino tenue. Le -glucosidasi agiscono sugli -zuccheri come maltosio, isomaltosio e
saccarosio.
47
• Sostanza naturale di
origine microbica
(actinomiceti)
• Somministrata per os
non viene assorbita.
Assunto all’inizio dei
pasti.
• Tossicità epatica
• Uso nel diabete
mellito di tipo-2
(NIDDM)
ACARBOSIO (Glucobay)
Inibitori dell’-glucosidasi
NH
OH
OH
OH
OH
O O
OH
OH
CH3
O O
OH
OH
OH
O OH
OH
OH
OH
4,6-didesossi-4-ammino-D-glucosio
Carvosina
Meccanismo d’azione: Inibisce l’amilasi pancreatica e la -glucosidasi.
NH impedisce ad un gruppo COOH essenziale dell’-glucosidasi di protonare
l’O dei legami glicosidici del substrato
VOGLIBOSIO
Derivati semisintetici natura basica. Attivi per os. Stesso effetto
(rallentata idrolisi di zuccheri e polisaccaridi) e stesso meccanismo di
acarbosio (inibizione della -glucosidasi).
Assorbiti parzialmente ed eliminati nelle urine inalterati.
Mostrano maggiore potenza, minori effetti collaterali e minore
epatotossicità.
OH
OH
OH
CH2OH
OH
N
CH2OH
CH2OHH
OH
OH
OH
CH2OH
N
CH2 CH2OH
MIGLITOLO
DIA ADDIZIONALI
49
Metabolismo di glibenclamide e glipizide
R1 S NH
O
O
NH
R2
O
R1 S NH
O
O
NH
O
OH
R1 S NH
O
O
NH
O OH
S NH
O
O
O
NH
HN
H3C
O
trans-4’-OH (maggiore)
“attiva” (15%)
cis-4’-OH (minore)inattiva
Metabolismo di tolbutamide e tolazamide
H3C S NH
O
O
NH
R2
O
H3C S NH
O
O
O
NH
N
OH
HOH2C S NH
O
O
NH
R2
O
HOOC S NH
O
O
NH
R2
O
“Attiva” (35%)
Inattiva4-OH-tolazamide
(“attiva”)
La tolbutamide (R2 = n-Bu) è metabolizzata nel fegato a idrossi-tolbutamide (ritiene il 35%
dell’attività del suo precursore) che viene rapidamente convertito ad acido carbossilico
inattivo. Perciò la tolbutamide è la meno potente delle SU. La 4-OH-tolazamide è meno
potente della tolazamide, ma più della tolbutamide.
Metabolismo di pioglitazone
RON
OH
SNH
O
OON
RON
OH
RON
O
RON
HOOC
RON
HOOC
Pioglitazone
Solfato coniugato
Glucuronide coniugato Taurina coniugato
M-1
M-2
M-3 M-4
M-5
I metaboliti M-1, M-2 ed M-3 sembrano contribuire all’attività biologica del pioglitazone.
Studiato in ratti e cani, ha condotto alla scoperta di oltre 8 metaboliti risultanti dall’ossidazione
di entrambi gli atomi di C adiacenti all’anello piridinico (variamente coniugati in urine e bile).