MARCO TERICO: INDOLES
Propiedades de los ndoles:
El indol es la estructura base para en gran nmero de alcaloides
y compuestos qumicos con inters teraputico. El triptfano, un
aminocido proteicognico, tiene estructuras de indol y es esencial
para promover la liberacin del neurotransmisor serotonina,
involucrado en la regulacin del sueo y el placer. Tanto la
serotonina como la melatonina mantienen la estructura de indol.
La estructura del cido lisrgico tambin contiene indol. Este cido
se obtiene a partir de los alcaloides presentes en el cornezuelo o
ergot (claviceps purpurea) y es precursor de la droga LSD. Fue
sintetizado por primera vez por el qumico suizo Albert Hofmann en
1938 en los laboratorios sandoz de Basilea, durante un programa de
investigacin dirigido a encontrar posibles usos medicinales de los
alcaloides del grupo ergolina, presentes en el cornezuelo del
centeno. Posteriormente se extendi su uso como droga por lo que fue
prohibida en los aos 60 del siglo XX.
La definicin de aromaticidad desarrollada por Hckel solo se
aplica a sistemas monociclicos, pero el indol, es considerado como
la fusin de dos ciclos pirrol y benceno, se considera aromtico
tambin. No obstante la fusin modifica las propiedades de ambos
componentes del sistema bicclico. Las estructuras cannicas muestran
una densidad electrnica entre el nitrgeno y C-3 implicando carcter
de enamina. La deslocalizacin de la carga en el anillo implica una
desestabilizacin de la forma resonante.
REACTIVIDAD QUMICA DE NDOLES
La sustitucin electrfila, a diferencia del pirrol, se da
preferentemente en la posicin C-3 debido al carcter de enamina. La
posicin C-2 no permite la resonancia con el par electrnico del
nitrgeno y la deslocalizacin de la carga positiva en complejo-
interrumpe la aromaticidad del benceno.
En el caso de protn, el equilibrio esta desplazado hacia la
adicin se da tambin la posicin C-3 ms que a N-1.
Nitracin: la reaccin directa de nitracin da lugar a la
introduccin del grupo nitro en el anillo bencnico, en posicin C-5.
La protonacin inicial seguida del ataque nucleofilico del anin
disulfato provoca la eliminacin del sistema -excedente y
posteriormente la nitracin del anillo bencnico en la posicin para
al grupo activante. La nitracin en el pirrol puede conseguirse en
condiciones no acidas con el reactivo nitrante, nitrato de
benzoilo.
Sulfonacin: la sulfonacin de indol solo se da en posicin C-3 y
se consigue utilizando el complejo piridina-trixido de azufre en
piridina como disolvente.
Halogenacin: los derivados halogenados en C-3 o C-2 son
inestables. La reaccin con ndoles sustituidos en C-3 se dan a travs
de la adicin inicial del halgeno sobre C-3 seguida de
transposiciones a posiciones vecinas. La yodacin se consigue
mediante la formacin de I* mediante el uso de yodo en presencia de
KOH en DMF.
Acilacin: la acilacin con anhdrido actico se da a elevadas
temperaturas (140c) dando a lugar a la formacin de 1,3
diacetilindol que tras hidrolisis bsica proporciona 3-acetilindol.
Particularmente eficaz es la reaccin con cloruro de oxarilo cuyo
producto es intermedio en una sntesis de serotonina.
La reaccin de vismeier es la ruta ms eficiente para obtener
3-formilindoles y otro 3-acilidoles usando amidas en lugar de DMF.
La reaccin intramolecular permite la formacin de ciclos
condensados.
A partir de 3-formilindol se puede sintetizar derivados de
triptamina que forman una familia de compuestos con actividad como
neurotransmisor.
Una reaccin interesante es la reaccin con carbenos. En esta
reaccin se da la formacin de cetonas al mismo tiempo que se produce
derivados de quinolinas dependiendo del intercambiado de
reaccin.
Alquilacin: el indol no reacciona con haluros de alquilo a
temperatura ambiente, 3-metilindol puede obtenerse con MeI a 80C en
DMF. Por encima de esta temperatura se observa polimetilaciones
para formar 1,2,3-trimetil-3H-indol, observndose reacciones de
transposicin desde C-3.
La transposicin ha sido comprobada mediante marcaje isotpico
obtenindose mezcla equimolecular de productos finales.
La reaccin de Mannich se da a baja temperatura y en condiciones
neutras se produce al alquilacin en el nitrgeno. A mayor
temperatura en agua o cido actico se obtiene el producto de
sustitucin en C-3. El producto formado, N,N-3(dimetilamino)
metilindol (gramina), puede ser metilado y desplazado el grupo
amino por nuclefilos.
La reaccin con ,- insaturados da a lugar, en condiciones
catalticas de cidos, a la alquilacin en C-3, excepto para
nitroeteno que es suficientemente electrfilo para no necesitar
catlisis.
Los derivados siliados dan preferentemente la reaccin de
ipsosustitucin y son una alternativa a las alquilaciones sin
necesidad de utilizar medio acido.
El indol como pirrol o furano experimenta pocos procesos de
sustitucin nuclefila. La reaccin se favorece en aquellos ciclos con
sustituyentes nitro en el benceno y cuando el protn unido al
nitrgeno se ha sustituido. Esta reaccin se denomina sustitucin
nucleofila vicaria (VNS).
DERIVADOS IMPORTANTES DE INDOL.
Un derivado importante de indol es el escatol (3-metilindol),
que es, junto a la androstenona, responsable del olor sexual de los
cerdos no castrados destinados a consumo humano y causante del
gusto desagradable de la carne del animal. Muchos ndoles son
activos biolgicamente como triptamina precursor de las hormonas
serotonina y melatonina. Pero el derivado mas importante desde un
punto de vista industrial es la indigotina, componente principal de
colorante indigo tradicionalmente usado en el tintado de ropa. La
indigotina puede obtenerse a partir de indicano (3-glucosilindol)
de origen vegetal a partir de reacciones de hidrlisis y posterior
oxidaciones.
SNTESIS DE INDOLES
SISTESIS DE NDOLES DE BARTOLI
LaSntesis de ndoles de Bartolies un mtodo desntesis orgnicaque
consiste en la reaccin de nitroarenosorto-sustituidos con reactivos
vinlicos de Grignard para formar ndoles sustituidos.
La reaccin no se lleva a cabo sin la sustitucinortoen el grupo
nitro. Tres equivalentes del reactivo vinlico de Grignard tambin
son necesarios para obtener buenos rendimientos. ste mtodo se ha
convertido en uno de los mecanismos ms cortos y flexibles para
obtener ndoles hepta-sustituidos. La sntesis de ndoles por el mtodo
deLeimgruber-Batchoda una flexibilidad similar para los derivados
de indol. Una ventaja de la sntesis de ndoles por el mtodo de
Bartoli, es la capacidad para producir ndoles sustituidos en ambos
lados de anillo carbocclico y en el anillo de pirrol, lo que es
difcil de lograr mediante la sntesis de Leimgruber-Batcho.
Mecanismo de reaccin
El mecanismo comienza con la adicin del reactivo de Grignard (2)
al nitroareno (1) para formar un intermediario 3. El intermediario
3 se descompone espontneamente para formar un nitrosoareno (4) y
una sal de magnesio (5). La sal de magnesio libera un compuesto
carbonlico (6). La reaccin del nitrosoareno (4) con un segundo
equivalente del reactivo de Grignard (2) forma un intermediario
(7). El impedimento estrico del grupoortoprovoca un rearreglo
[3,3]-sigmatrpico formando el intermediario 8. La ciclacin y
tautomerizacin dan un intermediario 10, el cual reaccionar con un
tercer equivalente del reactivo de Grignard (2) para dar una sal
dimagnsica de indol (12). En un paso final de la reaccin se elimina
agua y da como producto el indol deseado (13).
Por lo tanto, tres equivalentes del reactivo de Grignard son
necesarios, ya que un equivalente se convierte en un compuesto
carbonlico (6), otro equivalente se protona formando un alqueno
(11), y el tercer equivalente se incorpora al anillo del indol. El
intermediario nitroso (4) ha sido aislado de la reaccin.
Adicionalmente, la reaccin del intermediario nitroso (4) con dos
equivalentes del reactivo de Grignard produce el correspondiente
indol.
SNTESIS DE INDOL DE BISCHLER-MHLAU
LaSntesis de ndoles de Bischler-Mhlauindol es un mtodo desntesis
orgnicaen el que se forma un 2-aril-indol a partir de la
-bromo-acetofenona y una anilina en exceso.
A pesar de su larga historia, esta reaccin clsica ha recibido
relativamente poca atencin en comparacin con otros mtodos para la
sntesis de indol, tal vez debido a las condiciones severas de
reaccin que requiere. Recientemente, mtodos ms suaves se han
desarrollado, incluyendo el uso de bromuro de litio como un
catalizador y un procedimiento mejorado que implica el uso de la
irradiacin de microondas.
MECANISMO DE REACCIN
Los dos primeros pasos implican la reaccin de la
-bromo-acetofenona con dos molculas de la anilina (Una porSN2y la
otra para obtener laN-fenilcetimina) para formar el intermediario4.
El catinanilinioforma un grupo saliente para el ataque electroflico
del otro anillo aromtico para formar el intermediario 5, que
rpidamente se aromatiza y tautomeriza para dar el indol deseado
(7)
Sistesis de ndoles de fukuyama
LaSntesis de ndoles de Fukuyamaes mtodo desntesis orgnicaque
consiste en hacer reaccionar alqueniltioanilidas para obtener
ndoles 2,3-disustituidos.1Por lo general, elhidruro de
tributilestaose utiliza como agente reductor, con
azobisisobutironitrilo (AIBN) como iniciador deradicales
libres.
Ya que es uno de los mtodos ms simples para sintetizar ndoles
polisustituidos, este procedimiento ha sido utilizado en numerosas
sntesis de productos naturales, incluyendo
aspidofitina,vinblastinay la estricnina.
SNTESIS DE NDOLES DE GASSMAN
LaSntesis de ndoles de Gassmanes un mtodo desntesis orgnicaque
consiste en la preparacin de ndoles sustituidos a partir
deanilinassecundarias y metilsulfurocetonas en presencia de
hipohalogenitos orgnicos.
Se trata de una reaccin qumica en donde no se realizan
procedimientos de separacin, es decir, todas las reacciones se
llevan a cabo sobre la misma mezcla. El grupo R1puede ser hidrgeno
o alquilo, mientras que R2funciona mejor con un sustituyente arilo,
pero tambin puede ser alquilo. Las reacciones no proceden con
anilinas ricas en electrones, tales como la 4-metoxianilina.
El grupo metilsulfuro de la posicin 3 del indol formado a menudo
se extrae utilizando nquel Raney para obtener el 3-H-indol.
MECANISMO DE REACCIN
La sntesis de ndoles de Gassman se divide en cuatro
reacciones.
1) Oxidacin de la anilina1utilizando hipoclorito deter-butilo
(tBuOCl) para obtener la cloramina2.
2) Adicin de la cetona para dar el ion sulfonio3, y se realiza
normalmente a bajas temperaturas (-78 C).
3) Adicin de una base, que en este caso es trietilamina. Tras el
calentamiento a la temperatura ambiente, la base desprotona el ion
sulfonio para dar elilurode sulfonio4, que rpidamente se somete a
una transposicionsigmatrpica[2,3] para dar la cetona5.
4) Formacin de labase de Schiffentre la cetona y la anilina, con
su posteriortautomerizacinaenamina, la cual es favorecida por la
ganancia de energa deresonanciadel indol.
SISTESIS DE NDOLES DE HEMETSBERGER
LaSntesis de ndoles de Hemetsberger(tambin llamada lasntesis de
Hemetsberger-Knittel) es un mtodo desntesis orgnicaque consiste en
la preparacin de steres 2-indolcarboxlicos a partir de un ster
3-aril-2-azido-propenoico con aplicacin de calor.
Los rendimientos son generalmente superiores al 70%. Sin
embargo, sta no es una reaccin muy empleada, debido a la baja
estabilidad y la dificultad de sintetizar el material de
partida.
MECANISMO DE REACCIN
El mecanismo es desconocido. Sin embargo, intermediarios de
aziridina3han sido aislados. El mecanismo se postula para continuar
a travs de un intermediario connitreno.
SISTESIS DE NDOLES DE HISBERG
LaSntesis de ndoles de Hinsberg(Osntesis de oxindoles de
Hinsberg) es un mtodo desntesis orgnicaque consiste en la
preparacin de oxindoles a partir de unaanilinay un aducto
delglioxalcon un bisulfito:
SISTESIS DE NDOLES DE FISCHER
La sntesis de ndoles de Fischer es una reaccin qumica que
produce el indol heterociclo aromtico de una fenilhidrazina y un
aldehdo o cetona en condiciones cidas. La reaccin fue descubierta
en 1883 por Hermann Emil Fischer. Hoy en da los medicamentos contra
la migraa de la clase triptano a menudo son sintetizados por este
mtodo.
La eleccin del catalizador cido es muy importante. cidos Brnsted
tales como HCl, H2SO4, cido polifosfrico y cido p-toluenosulfnico
se han utilizado con xito. cidos de Lewis tales como trifluoruro de
boro, cloruro de zinc, cloruro de hierro, y cloruro de aluminio
tambin son catalizadores tiles.
MECANISMO DE REACCIN:
La reaccin de una fenilhidrazina con un aldehdo o cetona forma
inicialmente una fenilhidrazona que isomeriza para dar la enamina
correspondiente. Despus de la protonacin, una reordenacin
cclica-sigmatrpico se produce producir una imina. La imina
resultante forma un aminoacetal cclico, que, bajo catlisis cida
elimina NH3, lo que resulta en el indol aromtico energticamente
favorable.
Estudios de marcaje isotpico muestran que el nitrgeno arilo de
la fenilhidrazina de partida se incorpora en el indol
resultante.
INTRODUCCIN:
Entre los compuestos heterocclicos de 5 miembros
benzofusionados, los ndoles tienen gran importancia debido a su
incidencia en los productos naturales (triptfano) y a su valor
comercial (ndigo). Los mtodos de preparacin en general involucran
la formacin del anillo heterocclico por ciclizacin, tal es el caso
de la sntesis de Madelung (a partir de ortotoluidinas de acilo), de
Reissert (a partir de cido o-nitrofenilpirvico), de Ninitzescu (a
partir de 1,4-benzoquinonas y 3-aminocrotonatos), etc.
La sntesis de Fischer para derivados del indol es uno de los
mtodos ms empleados y comunes. Este mtodo consiste en calentar
fenilhidrazonas de cetonas o aldehdos con cido de Lewis como
cloruro de zinc anhidro o trifluoruro de boro, llevndose a cabo una
transposicin para formar un sistema cclico con eliminacin de una
molcula de amoniaco.