Ondansetron pada kehamilan dan Resiko yang merugikan hasil
janinBjrn Pasternak, M.D., Ph.D., Henrik Svanstrm, M.Sc.,and Anders
Hviid, Dr.Med.Sci.
AbstrakLatar BelakangOndansetron sering digunakan untuk
mengobati mual dan muntah selama kehamilan, tetapi keamanan obat
ini untuk janin belum diteliti dengan baik.MetodeKami menyelidiki
resiko terjadinya hasil yang merugikan janin terkait dengan
pemberian ondansetron selama kehamilan. Berdasarkan data kohort
dari 608.385 kehamilan di Denmark, wanita yang mengkonsumsi
ondansetron dan mereka yang tidak mengkonsumsi ondansetron
dimasukkan dalam penilaian, dalam rasio 1: 4, dalam analisis
kecenderungan-skor-kecocokan didapatkan pada abortus spontan (1849
mengkonsumsi vs 7396 tidak mengkonsumsi), stillbirth (1915 vs
7660), kecacatan lahir (1233 vs 4932), kelahiran prematur (1792 vs
7168), dan kelahiran bayi pada berat lahir rendah dan kecil untuk
usia kehamilan (1784 vs 7136). Selain itu, perkiraan disesuaikan
untuk pasien rawat inap dengan mual dan muntah selama kehamilan
(sebagai proxy untuk keparahan) dan penggunaan antiemetik
lainnnya.HasilPenggunaan ondansetron tidak berhubungan dengan
peningkatan resiko yang signifikan dariabortus spontan, pada 1,1%
wanita yang mengkonsumsi ondansetron dan 3,7% dari wanita yang
tidak mengkonsumsi ondansetron selama minggu kehamilan 7 sampai 12
(rasio hazard, 0,49; 95% confidence interval [CI], 0,27-0,91) dan
pada 1,0% dan 2,1%, masing-masing, selama kehamilan minggu 13
sampai22 (rasio hazard, 0,60; 95% CI, 0,29-1,21). Ondansetron juga
tidak memberikan hasil signifikan terhadap peningkatan resiko
stillbirth (0,3% untuk wanita yang mengkonsumsi ondansetron dan
0,4% untuk wanita yang tidak mengkonsumsi ondansetron; rasio
hazard, 0,42; 95% CI, 0,10-1,73), kecacatan lahir (2,9% dan 2,9%,
masing-masing; prevalensi odds rasio, 1,12; 95% CI, 0,69-1,82),
kelahiran prematur (6,2% dan 5,2%; prevalensi odds rasio, 0,90; 95%
CI, 0,66-1,25), persalinan bayi berat lahir rendah (4,1% dan 3,7%;
prevalensi odds rasio, 0,76; 95% CI, 0,51-1,13), atau persalinan
bayi kecil usia kehamilan (10,4% dan 9,2%; prevalensi odds rasio,
1,13; 95% CI, 0,89-1,44).KesimpulanPenggunaan ondansetron selama
kehamilan tidak berhubungan dengan peningkatan resiko hasil janin
yang merugikan secara signifikan.
Mual dan muntah merupakan hal yang sering terjadi selama
kehamilan, mempengaruhi lebih dari setengah wanita hamil.1,2
Walaupun gejala ini dapat diobati secara konservatif pada
kebanyakan wanita hamil, 10 sampai 15% menerima pengobatan
medis.1,3 Karena mual dan muntah sering terjadidi awal kehamilan,
dengan onset antara 3 dan 8 minggu kehamilan dan kebanyakan
mengalami gejala puncak pada minggu 7 hingga 12 kehamilan, 1,2,4
pengobatan sering bertepatan dengan periode dimana janin paling
rentan terhadap efek teratogenik. Di antara obat yang tersedia
untuk pengobatan mual dan muntah selama kehamilan,1 penggunaan
5-hydroxytryptamine jenis antagonis reseptor 3 ondansetron menjadi
resep antiemetik yang paling sering digunakan di Amerika.5 Antara
2004 dan 2008, hampir 3% dari perempuan yang terdaftar di Slone
Epidemiology Center Birth Defect Study dilaporkan telah menerima
ondansetron selama trimester pertama; ondansetron merupakan urutan
kelima sebagai resep yang paling sering digunakan.5 Meskipun
terdapat prevalensi penggunaan umum obat ini selama kehamilan, data
yang mendukung mengenai keamanan obat bagi janin terbatas. Sebuah
penelitian kohort menunjukkan tidak ada perbedaan yang signifikan
dalam kehamilan dan hasil janin antara 176 perempuan yang
mengkonsumsi ondansetron dan 352 perempuan yang tidak mengkonsumsi
ondansetron.6 Sebuah studi kasus-kontrol menunjukkan bahwa
penggunaan ondansetron dikaitkan dengan peningkatan risiko bibir
sumbing tapi bukan dari sumbing bibir, hipospadia atau neural-tube
defek.3 Menggunakan daftar penduduk Denmark, kami melakukan
penelitian kohort historikal untuk menyelidiki apakah penggunaan
ondansetron selama kehamilan dikaitkan dengan peningkatan risiko
hasil janin yang merugikan yang dinilai sebagai abortus spontan,
stillbirth, kecacatan lahir, kelahiran prematur, kelahiran berat
badan rendah dan kelahiran kecil untuk usia kehamilan.
MetodeStudi CohortMenggunakan informasi dari registrasi
kelahiran dan registrasi Pasien Nasional di Denmark, kami membentuk
kelompok historikal kohort nasional dari seluruh kehamilan yang
mengakibatkan kelahiran tunggal hidup atau stillbirth atau berakhir
dengan aborsi pada periode dari 1 Januari 2004 hingga 31 Maret
2011. Sebelum periode studi ini, ondansetron jarang digunakan
selama kehamilan. Sumber data untuk penelitian ini termasuk
Registrasi Resep Nasional,9 Registerasi Perorangan Pusat,10 dan
data Statistik Denmark, dijelaskan dalam Lampiran Tambahan,
tersedia dengan teks lengkap pada NEJM.org. Waktu dimulainya
kehamilan didefinisikan sebagai hari pertama periode menstruasi
terakhir dan diperkirakan dengan mengurangi usia kehamilan dari
tanggal lahir atau hasil yang gagal. Kami tidak mengikutsertakan
data yang tidak memiliki informasi usia kehamilan atau tidak masuk
akal dan kehamilan dengan beberapa catatan pada tanggal yang
tumpang tindih. Untuk analisis abortus spontan dan stillbirth, kami
juga tidak mengikutsertakan perempuan yang mengalami aborsi pada
usia kehamilan kurang dari 6 minggu penuh (karena banyak kehilangan
pada awal kehamilan tidak diakui secara klinis dan hasil tersebut
akan dianggap sebagai kesalahan klasifikasi) dan perempuan yang
menggunakan ondansetron dalam 6 minggu pertama kehamilan. Untuk
analisis yang melibatkan berat badan lahir, kehamilan yang tidak
memiliki informasi
tentang berat badan lahir akan dikeluarkan. Studi ini disetujui
oleh Badan Perlindungan Data Denmark. Di Denmark, persetujuan etika
dan informed consent tidak diperlukan untukpenelitian berbasis
registrasi.Paparan Ondansetron Kami menggunakan informasi dari
Registrasi Peresepan Nasional untuk mengidentifikasi resep untuk
ondansetron yang dibagikan kepada perempuan dalam kelompok. Tidak
ada wanita yang menggunakan 5-hydroxytryptamine jenis antagonis
reseptor 3 lainnya. Kami mendefinisikan waktu jendela paparan
tertentu untuk masing-masing analisis: trimester pertama (hingga
usia kehamilan 12 minggu) untuk kecacatan lahir, setiap saat
sebelum usia kehamilan 37 minggu penuh untuk kelahiran prematur,
setiap waktu selama kehamilan untuk analisis yang melibatkan berat
badan lahir, minggu ke-7 hingga minggu ke-22 untuk abortus spontan
dan minggu 7 sampai kelahiran untuk stillbirth. Waktu paparan
didefinisikan sebagai tanggal resep diberikan. Dalam setiap
analisis, wanita yang tidak menerima ondansetron pada jendela waktu
paparan dikategorikan sebagai "unexposed." Wanita yang mendapat
resep ondansetron selama 1 bulan sebelum waktu kehamilan tidak
diiukutsertakan dalam penelitian.
HasilRegistrasi Pasien Nasional digunakan untuk mengidentifikasi
kasus kecacatan lahir mayor (1 tahun follow-up setelah kelahiran)
dan abortus spontan (kematian janin hingga 22 minggu kehamilan).
Studi validasi dari Registrasi Pasien Nasional menunjukkan bahwa
registrasi benar untuk 99% dari diagnosis abortus spontan dan 88%
dari diagnosis kecacatan lahir.11,12 Kecacatan lahir mayor
didefinisikan menurut klasifikasi European Surveillance of
Congenital Anomalies (EUROCAT),13 dengan beberapa modifikasi,
termasuk pengecualian terhadap bayi dengan penyimpangan kromosom
(seperti Down sindrom) dan orang-orang dengan penyebab kecacatan
lahir mayor yang diketahui (seperti fetal alcohol syndrome) (lihat
Lampiran). Kasus kelahiran prematur (kelahiran sebelum usia 37
minggu penuh), bayi yang lahir kecil untuk usia kehamilan (dibawah
nilai persentil ke-10 dari usia kehamilan- berat lahir tertentu
dalam kohort), bayi lahir pada berat lahir rendah (