Oncogenèse ; génétique et épigénétique Mary Callanan MCU-PH Hématologie Laboratoire de génétique onco-hématologique Plateforme INCa de génétique moléculaire des tumeurs CHU de Grenoble et Equipe 7 Centre de Recherche INSERM U823 Institut Albert Bonniot [email protected][email protected]13 Janvier 2011
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Oncogenèse ; génétique et épigénétique · 2012-01-26 · Oncogenèse ; génétique et épigénétique Mary Callanan MCU-PH Hématologie Laboratoire de génétique onco-hématologique
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Oncogenèse ; génétique et épigénétique
Mary Callanan MCU-PH HématologieLaboratoire de génétique onco-hématologique
Plateforme INCa de génétique moléculaire des tumeursCHU de Grenoble
Modifications acétylation / méthylation de la chromatine …
Répression transcriptionnelle par la méthylation de l’ADN (p16…)
(mécanisme épigénétique)
Pré-malin
Progression tumorale
Haut gradeMalin
=> Dérégulation de l’expression génique
L’épigénétique
Cellule
NoyauADN
ChromatineADN / histones -> Nucléosomes
Euchromatine Hétérochromatine
Transcription des gènesARN
Modific histones
MéthylationHydroxyméthylationde l’ADN
Le code épigénétique
Turner BM, Nat Cell Biol, vol 9, no 1, Jan. 2007
L’épigénétique
Cellule
NoyauADN
ChromatineADN / histones -> Nucléosomes
Euchromatine Hétérochromatine
Transcription des gènesARN
Thérapie !VidazaVorinostat …
Thérapie épigénétique – cas de lymphome T
Modèle Hanahan / Weinberg
Cancer signalling – Complex !
Pré-malin
Progression tumorale
Haut gradeMalinBas grade
Intérêt de l’analyse (épi)génétique / anomalies moléculaires des cellules cancéreuses ?
• Les gènes dérégulés et / ou leurs produits constituent des biomarqueurs :
- diagnostiques lorsque leur présence est étroitement associée à un type de cancer particulier- pronostiques (stratification des patients en groupe de risques – thérapeutique adapté à la risque de rechute)
• Syndrome myéloprolifératif7 à 20% des leucémies1 à 2 / 100.000L’âge moyen au diagnostic est 50 ans
• Prolifération maligne, CLONALE de la lignée granuleuseSANS blocage de la maturation
• Mutation au niveau d’une cellule souche hématopoïétique pluripotente -> t(9;22) (BCR/ABL)
Leucémie myéloïde chronique
• Phase chronique (3-5 ans)• Phase d’acutisation ou crise blastique (transformation LA)(précédé parfois par une phase d’accélération)
- formes myéloïdes : 60%- formes lymphoïdes : 30%- autres : 10%
Evolution naturelle de la LMC
Phase chronique
Phase d’accélération Crise blastiqueLAM / LAL
myélofibrose
La t(9;22) / BCR-ABLLeucémie myéloïde chronique
Gène de fusionBCR-ABLProtéine de fusionKinase oncogénique !
95% des LMCLAL (Phi+)
Nowell/Hungerford
Rowley
46,XY, t(9;22)(q34;q11)
t(9;22) (BCR-ABL) – FISH sonde vysis
FISH interphasique
Images – UF d’Hématologie Cellulaire de Moléculaire
Biologie moléculaire de la t(9;22)Les points de cassure dans les gènes ABL et BCR
Chr 9
Chr 22
LMCp210
LALp190
DNA
RNA
Signalisation oncogénique via BCR-ABL
Cible thérapeutique rationale
Protéines…
Roumiantsev et al, Blood, 1 Janv 2001Vol. 97, No. 1, pp. 4-13
Modèles animaux
LAL – Ph1+
LMC – Ph1+
Pouvoir oncogènique de la protéine de fusion BCR-ABLet développement de la première thérapeutique ciblée
TKIInhibiteur des tyrosines kinases
Blocage de l’activité kinase de BCR-ABL
Inhibiteurs des tyrosines kinases « TKI »1ère, 2ème, 3ème génération
Hughes et al, Frequency of major molecular responses to imatinibor interferon alfa plus cytarabine in newly diagnosed chronicmyeloid leukemia.N Engl J Med. 2003 Oct 9;349(15):1423-32.
Traitement par l’Imatinib – suivi moléculaire
Quantification des transcrits BCR-ABL par PCR quantitativedans le sang
12 mois de traitement par Imatinib
Leukemia. 2005 Apr;19(4):507-12.
Suivi moléculaire des transcrits BCR-ABL avec la RT-Q-PCR quantitative
Shah et al, Cancer Cell. 2002 Aug;2(2):117-25
Résistance au Glivecmutations dans le domaine kinase de BCR-ABL
LMC – Recomendations« European Leukemia Net »
Lancet. 2007 Jul 28;370(9584):342-50.
TKIs « nouvelle génération »
Apperley J, Lancet Oncology, Dec. 2007
Liaison des TKIs avec ABL
ConformationInactive d’ABLImatinib
Conformationactive d’ABLPD180970
Cellules souches leucémiques et leucémie myéloïde chronique ?
TKI (imatinib) – ‘declin’biphasique de la population léucémique –cellule souche de la LMC ?
Michor et al, Nature 2005
CML leukemic stem cell compartment …?
- Arrêt d’un traitement type TKI …?
• The HER2 gene (also known as HER2/neu and ErbB2 gene) isamplified in 20-30% of early-stage breast cancers, which makes itoverexpressed