Olgular Eşliğinde Sık Görülen Antibiyotik Yan Etkileri§... · 2013-01-29 · İlaca bağlı deri reaksiyonları Sülfonamidler Antiretroviraller Sefalosporinler Amoksisilin/ampisil

Dr Emel YILMAZ

UÜTF Enf Hast ve Kl Mik AD

BURSA

29.02.2013

GÜNÜMÜZDEN 5000 YIL ÖNCE SÜMERLER cinleri

kovmak için İBN-İ SİNA

1877 Osmanlı-Rus Savaşı’nda

Nene Hatun

KÜFLENMİŞ PEYNİR YENMESİNİ önermişlerdir

1929 YILINDA A. FLEMİNG STAFİLOKOK

KOLONİLERİNİN ÜREMELERİNİ BAZI

MANTAR SUŞLARININ İNHİBE ETTİKLERİNİ

BULDU

1940 YILINDA FLOREY VE CHAIN İLK KEZ PENİSİLİNİ FARELERDE DENEDİLER İLK KEZ 1941’de KLİNİK UYGULAMA YAPILDI

Antibiyotik Direnci ???

1946 YILINDA PENİSİLİNE BAĞLI İLK ANAFİLAKSİ OLGUSU BİLDİRİLDİ 1949 YILINDA PENİSİLİN ALLERJİSİNE BAĞLI ANAFİLAKSİ SONUCU İLK KEZ ÖLÜM OLDU

İlaç erüpsiyonları

• Makülopapüler / morbiliform

• Ürtiker / anjioödem

• Egzematöz

• Fotosensitivite

• Fiks ilaç erüpsiyonu

• Eritema nodozum

• Likenoid

• Purpurik

• Püstüler / akneiform

• Pigmentasyon

• Eritrodermi / eksfolyatif dermatit

• Stevens-Johnson sendromu • Toksik epidermal nekroliz

(TEN) (Lyell) • İlaç hipersensitivite sendromu Eritema multiforme

İlaca bağlı deri reaksiyonları Sülfonamidler Antiretroviraller Sefalosporinler Amoksisilin/ampisil

in

Fiks ilaç erüpsiyonu Akne Akut generalize egzematöz püstülozis

Akut generalize egzematöz püstülozis

Likenoid Lipodistrofi Eksfolyatif dermatit İlaca bağlı pemfigius

Makülopapüler / morbiliform

Pigmentasyon Fiks ilaç erüpsiyonu

Fiks ilaç erüpsiyonu

Eritema multiforme SJS Morbiliform Püstüler

SJS TEN Pruritis ani Morbiliform

TEN Ürtiker Serum hastalığı Serum hastalığı

Ürtiker Vaskülit Vulvavajinit SJS

Craıg K. Svensson et all. Pharmacol Rev 53:357–379, 2000

Olgu 1 V. C., 33 yaşında, erkek hasta

Doktor

Şikayeti: baş ağrısı, ateş yüksekliği

Hikayesi: 4-5 haftadır diş ağrısı, bir haftadır baş ağrısı, 3 gündür ateşi mevcut

Olgu 1 FM: GD orta, şuur uykuya meyilli, koopere, oryante,

ES şüpheli

Ateş: 38 ˚C TA: 130/80 mm/Hg

NDS: 84/dk SDS: 16/dk

Sol gözde dışa bakış kısıtlı

Sol nazolabiyal sulkusda silinme

Sol hemiparezi (4/5 kas gücü)

Solda Babinski lakayt

Fundoskopik muayene: Normal

Olgu 1 Laboratuvar

Kan biyokimyası : Normal Glikoz: 87 mg/dL; Üre: 19mg/dL; kreatin: 0,9mg/dL

AST: 19IU/L; ALT: 33 IU/L; Na: 135meq/L; K: 4 meq/L; Ca: 8,3 mg/dL

Hemogram BK: 13200/mm3 (%80 PNL) PLT: 123000/mm3

Hb: 15,7 g/dL

TİT: Normal

CRP: 2,29 mg/dL

ESR: 4 mm/saat

Olgu 1-Radyoloji PA Akc grafisi: Normal

Olgu 1 Kraniyal MR 09.4.2008

Sağ serebral hemisferde yaklaşık 3 cm boyutunda kontrast madde tutan çevresinde belirgin ödem

olan kitle

Tedavi-İntrakraniyal Apse Otitis media 3. Kuşak sefalosporin+Metronidazol

Sinüzit 3. Kuşak sefalosporin+Metronidazol

Diş apsesi ????? Penisilin+Metronidazol

Penetran yaralanma ya da nozokomiyal menenjit

3. Kuşak sefalosporin+Vankomisin (klinik florası)

Akciğer apsesi, ampiyem, bronşektazi Penisilin+metronidazol+sülfonamid

Bakteriyel endokardit Vankomisin+Gentamisin

Konjenital kalp hastalığı 3. Kuşak sefalosporin

Nedeni bilinmiyor Vankomisin+metronidazol+3. kuşak sefalosporin

Olgu 1 Seftriakson 2x2 gr IV+metronidazol 3x500 mg IV

Antiödem tedavisi

Eptantoin başlandı (profilaktik)

KBB, Üroloji, Diş muayenesi, Kardiyoloji konsültasyonları : Ek öneri yok

Beyin Cerrahisi: Apsenin bulunduğu yer dolayısıyla girişim tehlikeli olabilir (ventriküle açılma?, yaşam boyu sekel vs)

Etiyoloji??? Kültür

Kan (4 farklı zamanlarda): BÜ

Diğer kültürler: BÜ

İndirekt Tanı

Amip İHA: 1/32 negatif

Ekinokok İHA: 1/32 negatif

AntiHIV: negatif

Toxo IgM: negatif

Toxo Ig G: negatif

Etiyoloji??? Eko: normal

Paranazal sinüs BT: sağ maksiller sinüste 1x1,5 cm retansiyon kisti

Diş muayenesi: aktif enfeksiyon yok, diş çürüğü mevcut (sonrasında müdahale edilecek)

Ürolojik muayene normal Skrotal USG: bilateral varikosel

24.4.2008 Klinik stabil

Tedavinin 15. günü çekilen kraniyal MR

20 gün seftriakson+metronidazol aldı

Apse boyutunda minimal artış

Önce kollarda, sırtta daha sonra tüm vücutta yaygın makülopapüler döküntü

AST: 98 IU/L; ALT: 118 IU/L

BK: 3200/mm3

Seftriakson yapıldıktan sonra döküntü ortaya çıktı

Metronidazol ?

Seftriakson?

Eptantoin vs?

BOS’a geçen antibiyotikler Antibiyotik BOS/Serum (%)

Ampisilin 100

Metisilin 50-100

Penisilin G 100

Sefoksitin 100

Seftriakson 16-32

İmipenem 1-10

Meropenem 12

TMP/SMZ 40-50

Antibiyotik BOS/Serum (%)

Gentamisin 10-30

Doksisiklin 26

Klindamisin minimal

Kloramfenikol 4-89

Metronidazol ≥100

Kolistin minimal

Vankomisin 7,21

Linezolid 20

Apse drenajı yapılamıyor Yeni antibiyotik ilaç erüpsiyonunu arttırabilir? Apseye geçen ve SSS’e geçen antibiyotik sayısı az Karaciğer toksitesi başladı Apse boyutunda artış var

Olgu 1 Eptantoin, seftriakson, metronidazol kesildi

Meropenem 3x2 g IV başlandı

Avil 2x1 IV+ yenikuşak antihistaminik 2x1 başlandı

1 mg/kg/gün steroid başlandı

Sorun olmadan tedavi devam etti

Toplam tedavinin 53.günü tekrar vücutta yaygın döküntü oldu

Tedavi kesildi

6.5.2008

Lezyon 1 cm’den küçük, ödem yok

NŞ tarafından da ek öneri yok

Hasta 1,5 yıllık takibinde sorun yok

Kontrol kraniyal MR’larda değişiklik yok

Olgu 2 Ç. V., 19 yaşında, bayan hasta

Yakınması: Vücudunda yaygın döküntü

Öyküsü: Yaklaşık bir hafta önce boğaz ağrısı, ateş yüksekliği ile doktora başvurmuş. ÜSYE tanısı ile hastaya amoksisilin/klavulonat+ parol verilmiş

Tedavinin 3. günü ağız içinde yara ve vücutta döküntüsü olmuş. Hasta döküntüler artınca acile başvurdu

Olgu 2 FM: GD orta, şuur açık, koopere, oryante

Ateş: 37,4 ˚C; TA: 110/70 mmHg; NDS: 88/dk

Göz tutulumu Gövde ön ve arka yüzde , kollarda, uyluk ve kruriste

birbiriyle birleşme eğiliminde eritemli

makülopapüler döküntü, bunların

ortasında veziküller Saçlı deride 8-10 adet 1 cm çaplı eritemli plaklar

Nikolsky (+)

Oral mukoza tutulumu

Oral mukozada

erode alanlar,

dudaklarda kurutlanma

, dilde beyaz

plaklar,

Target lezyon

TEN? SJS? SJS/TEN Eritema multiforme????

Cilt biyopsisi: TEN ile uyumlu

Laboratuvar

Hemogram: BK: 4490/mm3; Hb: 12,7 mg/dL; PLT: 276000/mm3;

ESR: 36 mm/saat

TİT: 57/HPF eritrosit; 5/HPF lökosit

Kan biyokimyası: normal

PA Akc grafisi: Normal

Ürogenital sistem

tutulumu

BASTUJI-GARIN KLİNİK SINIFLANDIRMASI

Eritema multiforme

SJS SJS/TEN overlap sendrom

Spotlu TEN

Spotsuz TEN

Deri ayrışması <%10 <%10 %10 - %30 >%30 >%10

Tipik target lezyon

+ -

-

- -

Atipik target lezyon

Kabarık Düz Düz

Düz -

Spot - + +

+ -

Bastuji-Garin S, Rzany B et all. Arch Dermatol. 1993;129:92-6.

Turan H et al. Güncel Pediatri 2008; 6: 104-10

Patogenez Hastalığın patogenezi kısmen anlaşılabilmiş

İlaçlar ve/veya metabolitleri hapten rolü görerek keratinositlerin yüzeyine bağlanır

SJS-TEN’de epidermal hasarın temel nedeni Keratinosit apopitozu olur

Patogenez 1. Mekanizma

Fas keratinositlerde sürekli gösterimi olan bir ligand FasL

Aktive T hücreleri ve NK hücrelerinde bulunur

Normal deride FasL keratinositlerde düşük düzeyde

Hücre içinde inaktif olarak korunan bir ligand

Keratinositlerin yüzeyinde Fas ve FasL artar

Deriyi infiltre eden lenfositlerde FasL artar

Fas ve FasL kaspaz enzimlerini aktifleştirerek apopitozise yol açar

Patogenez 2. Mekanizma

Hastaların bül sıvısında CD8(+) T hücreleri belirgin artmıştır NK hücre ve sitotoksik T hücre

Granzim B ve perforin

Granzim ve perforin

T hücrelerinin litik granüllerinde bulunur

Perforin hedef hücrenin zarında deliklere yol açar

Bir proteaz olan granzim B bu kanallardan hücre içine girerek kaspaz yolağını aktifleştirir

SJS ve TEN hastalarında granzim B ve perforin mRNA düzeyi artmıştır

Hastalığın aktivitesi ile paralellik gösterir.

Patogenez 3. Mekanizma

TNF-α Kaynak keratinositler ve makrofajlar

Keratinositlerin yüzeyindeki MHC I antijen artar

Sitotoksik T hücrelerine daha hassas hale getirir

IFN-γ, IL-6, IL-13 ve IL-18 artar TNF-α ve IFN-γ keratinositlerde FasL artar

Adezyon moleküllerinin salınımı artar

Epidermo-dermal ayrışma ortaya çıkar

Mortalite %20-60 •En sık sepsis •Pulmoner emboli •GIS kanaması •Sıvı elektrolit kaybı •Renal yetmezlik

Olgu 2 Hasta dermatoloji kliniğinde takip edildi

Enfeksiyon konsültasyonu: Hasta günlük görüldü (gelişebilecek enfeksiyonları yakın takip için)

Aldığı tüm ilaçlar kesildi

Yanık

Ünitelerinde izleniyor

Olgu 2

250 mg/gün prednol ilk günler verildi, yeni lezyon çıkması üzerine;

1000 mg/gün pulse (5 gün) daha sonra 300 mg/gün prednol ile devam edildi

IVIG 25gr/gün (0,75 mg/kg/ gün-5 gün)

Plazmaferez (human albümin ya da TDP ile) 3 gün yapıldı

Steroid tartışmalı????? IVIG tartışmalı ??(AntiFasL içerdiği için yararlı) Plazmaferez tartışmalı ?? (sitokin, ilaç, metaboliti uzaklaştırır) Talidomid, siklosporin, siklofosfamid…..???

Gravente G et al Eur Rev Med Pharmacol Sci 2007; 11: 119-27

Olgu 2 Yatışının 10. gününde ateş yüksekliği (38,8 ˚C), TA:

70/50 mm/Hg olması üzerine;

Kan, idrar, kateter (hemodinamisi düzelince) kültürleri alındı

PA Akc grafisi (normal)

CRP: 17,8 mg/dL; PCT: 2,6ng/mL

Antibiyotiğe bağlı ilaç reaksiyonu ?????

İlaç reaksiyonlu hastanın antibiyotik ihtiyacı????

Ne verelim?

TEN listesine bakılarak gram negatif ve gram pozitif bakterilere yönelik ampirik tedavi başlandı

Steroid tedavisi azaltılarak kesildi

Meropenem +teikoplanin (14 gün)+amikasin (5 gün) verildi

Aktif döküntü

olmadı

Kan ve kateter kültürü: MSSA+P aeruginosa İdrar: P aeruginosa üredi

Olgu 2 Antibiyotik tedavisinin 8. gününde

TİT: 556 /lökosit, maya

İdrar kültürü (sonda değişinden önce ve sonra): C albicans 100000 kol/CFU üredi

Flukonazol ilk gün 1x200 daha sonra 1x100 mg oral toplam 7 gün verildi

Hasta tüm vücutta pigmentasyon artışı ile iyileşti

Olgu 3 R. Ç., 62 yaşında, erkek hasta

Yakınması: Karın ağrısı

Hikayesi: Genel cerrahi kliniğinde 10 gündür akut pankreatit nedeni ile takipte

Hastanın ateş yüksekliği, BK: 18600/mm3; CRP: 15,6 mg/dL

Abdominal BT: Peripankreatik koleksiyon, pankreasta %50’nin üstünde nekroz

Dren yerleştirildi: Drenaj mayi pürülan idi

Aldığı ilaçlar: İmipenem (ampirik) + Desal + Bemiks +Asist+Parasetamol

Ranson kriterine göre ≥4 Mortalite yüksek

Tüm vücudunda yaygın target lezyonlar, makülopapüler döküntü, yüzde eritem mevcut

Tanı: Eritema multiforme?

Tüm ilaçlar kesildi

Antihistaminik başlandı

Antibiyotik? Drenaj mayi kültürü: MRSA+ Enterobacter

cloacae (sefoksitin, kinolon, birçok sefalosporin

dirençli)

Teikoplanin ve meropenem ile reaksiyon olmadı

Toplam 4 hafta tedavi sonrası hasta taburcu edildi

•İmipenem ?-Meropenem? •Yardımcı maddeler? •Aynı grup ancak ilaç reaksiyonları farklı mı?

Olgu 4 A. E., 52 yaşında, kadın hasta

Yakınması: Döküntü, ağız içinde yara, gözlerde kızarıklık

Hikayesi: Delix+Eklips+Plavix+Cozaar+NPH insülin (4-5 yıldır kullanıyor) son 3 gündür döküntüleri başlamış. Yeni kullandığı ilaç yok

FM:

Tüm vücutta yaygın eritemli makülopapüler döküntü

Konjunktival hiperemi

Nikolsky (+)

Target lezyon (+)

TEN ? SJS?

TEN/SJS?

Prednol 20 mg/kg/gün 3 gün ; Yaklaşık 30 gün azaltılarak kesildi

Plazmaferez (TDP/Human albümin ile) 5 gün

IVIG 30 g/gün (5 gün)

Tedavisinin 20. gününde Ateş: 39 ˚C

BK: 9440/mm3

CRP: (7,1 mg/dL (bir önceki CRP: 1,62 mg/dL)

PCT: 32,23 ng/L (bir önceki PCT: 0,47ng/L)

Kan kültürü: E coli+E feacalis+MRSE

Kateter kültürü: MRSE

Yara kültürü: E coli

Hastaya meropenem+teikoplanin 14 gün verildi

Lezyonlarda artış olmadı

Tedavi kesildikten 2 gün sonra ateş yüksekliği ve hemodinamisinde bozulma oldu

Mantar enfeksiyonu?

Yetersiz tedavi?

Dirençli bakteri???

İnfektif endokardit???

Odak araştırıldı Kültürleri alındı

Meropenem+Teikoplanin+Flukonazol başlandı

Kan kültürü ve kateter kültürü C albicans

Meropenem ve teikoplanin kesildi

Flukonazol devam edildi

Tedavinin 4. günü aktif yeni lezyonlar çıktı

Flukonazol kesildi Lipozomal amfoterisin B başlandı

Listede klasik amfoterisin B var, lipozomal yok

Hastada sorun yaşanmadı Taburcu edildi

Olgu 5 S., E., 42 yaşında, kadın hasta

Yakınması: Tüm vücutta yaygın döküntü, ağız içinde yara, gözlerde kızarıklık

Yaklaşık 4-5 aydır eptantoin ve parol alıyor

İhtimali Tanı: TEN (biopsi ile doğrulandı)

Antiepileptik nörolojinin önerisi ile kesildi

Pulse steroid 1 g/gün prednol başlandı

Plazmaferez (gün aşırı 5 gün yapıldı)

IVIG 30 g/gün (0,6 gr/gün-5 gün) uygulandı

Yatışının 6. günü ateş: 39,2 ˚C, BK: 7440/ mm3;

CRP: 4,8 mg/mL (önceki 1,15 mg/dL)

PCT: 0,13 ng/mL (önceki PCT: <0,008 )

Odak araştırıldı

Kültürleri alındı (kan, idrar, yara, kateter)

Tüm kültürlerde MSSA üredi

Ampirik tedavi Sefazol 3x2 g IV ile değiştirildi

Bir gün sonra lezyonlarda artış oldu

Teikoplanin ile sorun yaşanmadı

14 gün tedavi sonrasında hasta iyileşti

Hasta taburcu edildi

olgu cinsiyet yaş Suçlanan ilaç

Kan kx tedavi prognoz

H.T. K 56 NSAİ+fenitoin MSSA

Teikoplanin

iyileşti

E.L.Y. E 58 Cipro+Amok/klav+karbamazepin

MSSA

Teikoplanin

iyileşti

G.B. K 54 amoksisilin

iyileşti

A.Ç. K 16 cipro MRSE Teikoplanin iyileşti

E.Ç. K 41 NSAİ+salzozopril

P aeruginosa

Meropenem iyileşti

D.D. E 58 Cipro+desal+salisilik asit

P aeruginosa+k oxytoca+A baumnannii

Meropenem+Amikasin+Teikoplanin

eks

M.A. E 72 Cipro P aeruginosa Meropenem iyileşti

Ç.V. K 19 Amok/klav MSSA+C albinas+P aeruginosa

Meropenem+Teikoplanin+Flokonazol

iyileşti

S.Ö. K 71 CAZ+amik iyileşti

S.E. K 42 fenitoin MSSA Teikoplanin iyileşti

olgu cinsiyet yaş Suçlanan ilaç

Kan kx tedavi prognoz

H.D. E 46 cipro - iyileşti

S.Ö. K 62 Fenitoin+cipro+sefuroksim

- Sefepim iyileşti

S.A. K 57 Amp/sul+genta+NSAİ

- Amikasin+ iyileşti

A.G. K 31 NSAİ+amok/klav

- Meropenem iyileşti

M.O. K 57 antihipertansif E cloacea Meropenem iyileşti

A.E. K 31 İmipenem+NSAİ

E coli+E fecalis+C albicans

Meropenem+Teikoplanin

iyileşti

R.Ç. E 62 fenitoin Meropenem+Teikoplanin

iyileşti

N.K. K 36 fenitoin MRSE Meropenem+Teikoplanin

iyileşti

18 TEN, SJS/TEN, SJS 12 antibiyotik

Olgu 6 Ş. A., 26 yaşında, erkek hasta

Pr Tanı: Meningomiyelosel zemininde enfekte SCC

Enfeksiyon kliniğine sepsis? menenjit? ile yatırıldı

BK: 23900/mm3, Üre: 84 ; kreatin: 1,9

Lumbosakral MR: L1-2 seviyesinde posteriyor elemanlarda defektif görünüm ve BOS kolleksiyonu

Dış merkezde yatış öyküsü, menenjit? olduğundan menenjit şüphesi ile

meropenem 2x1 g+vankomisin 1x500 mg başlandı

DP: Bol lökosit, hücre içi ve dışı gram negatif basil, gram pozitif kok Yara kültürü: A baumannii+Corynebacterium spp+MRSE+Proteus mirabilis

Tedavinin 25. günü Tedavi devam? Antibiyotik? Kliniği düzeldi

Ateş yanıtı alındı

Lökositoz düzeldi

BOS kolleksiyonu devam ediyor (Apse?????)

SCC üzerinde enfekte görünüm devam ediyor

Cilt biyopsisi: Büllöz ilaç reaksiyonu

Vankomisin kesildi, meropenem devam ederken lezyonlarda artış oldu

İkili antihistaminik başlandı

Meropenem kesildi, döküntüler geriledi

Ateş yüksekliği

Lökositozda artış (BK: 26300/mm3)

CRP: 19,7 mg/dL, PCT: 21,96 ng/mL

Antibiyotik?????

Teikoplanin+amikasin başlandı

Ateş düştü Lökositoz geriledi CRP 3,7 mg/dL PCT: 0,97 ng/mL

1 ay sonra onkolojiye devredildi

Tıp eskiden basit, etkisiz, rölatif güvenliydi, şimdi

kompleks, etkili, ve potansiyel TEHLİKELİ……

Sir Cyril Chantler

24.4.2008

Akut Pankreatitte Profilaktik Olarak Antibiyotik Verilmeli mi?

Çoklu organ yetmezliği

APACHE II 8 ve üzerinde olanlar

Ranson skoru >3

CRP >20mg/dl

Pankreasın 1/3’ünden fazlasında nekroz

Pankreatik dokuya penetrasyonu yüksek olan siprofloksasin, ofloksasin metronidazol, imipenem