출혈성 질환은 혈액 응고 과정에서의 일부분이 잘못되었을 때 발생한다. 만약 한 가지 요소가 사라지거 나, 부족해지거나, 또는 기능 이상이 있으면, 과다 출혈이 발생할 수 있다. 그러한 출혈은 초기 소아기 때부 터 출혈 발생이 시작될 정도로 출혈이 심하거나, 혹은 출혈을 동반하는 수술이나 치과 시술 후, 또는 외상 후에 국한하여 나타나는 정도로 경미할 수도 있다. 유전성 출혈 질환은 드문 질환이지만 하나의 응고인자 또는 혈전 형성요소의 결핍이나 기능이상에 의해 일어나는 경향이 있다. 가장 흔한 유전질환으로는 혈우병 A(제8응고인자 결핍)와 폰빌레브란트병이 있다. 후천성 출혈 질환은 다양하고 유전성 출혈 질환보다 더 빈번히 발생한다. 이 질환의 원인으로는 간질환 이나 비타민 K 결핍으로 초래되는 수많은 응고 인자의 결핍 및 억제인자(특히 제8 응고인자 억제인자 또는 제8 응고인자에 대한 항체) 등이 있다. 최근 혈우병 A 환자의 예방적 치료약제로서 승인된 헴라(H리브emlibra ® 성분명: 에미시주맙, Emicizumab-kxwh)는 혈액응고인자 혹은 유전자 재조합 혈액응고인자가 아닌 세계 최초의 새로운 계열의 유전자재조합 이중특이성 단클론항체로서 2019년 1월 국내 식약처에서 ‘혈액응고 제 Ⅷ인자에 대해 억제인 자를 보유한 A형 혈우병(선천성 혈액응고 Ⅷ 응고인자 결핍) 환자에서의 출혈 빈도 감소 또는 예방을 위한 일상적인 예방요법(routine prophylaxis)’에 승인되었다. 혈우병 A 환자에서 페길화(PEGylation) 기술을 통해 17.9시간의 반감기를 갖도록 제조된 지비(Jivi ® , 성 분명: antihemophilic factor[recombinant] PEGylated-aucl)는 재조합 DNA 유래 제8응고인자 농축제로서 2018년 8월 미 FDA에서 ‘이전에 치료받은 적이 있는 12세 이상의 성인 및 청소년 혈우병 A 환자를 위한 일상적 예방요법’으로 승인되었고 국내에는 아직 소개되지 않았다. 요약 출혈성 질환(Hemorrhagic Disorders) (2) 저자 최병철 약학정보원 학술자문위원
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출혈성질환(HemorrhagicDisorders)(2)¶œ혈성... · 2019. 6. 3. · 되었고 국내에는 아직 소개되지 않았다. 이와같이 최근 수년간 치료약제가 부족했던
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출혈성 질환은 혈액 응고 과정에서의 일부분이 잘못되었을 때 발생한다. 만약 한 가지 요소가 사라지거
나, 부족해지거나, 또는 기능 이상이 있으면, 과다 출혈이 발생할 수 있다. 그러한 출혈은 초기 소아기 때부
터 출혈 발생이 시작될 정도로 출혈이 심하거나, 혹은 출혈을 동반하는 수술이나 치과 시술 후, 또는 외상
후에 국한하여 나타나는 정도로 경미할 수도 있다.
유전성 출혈 질환은 드문 질환이지만 하나의 응고인자 또는 혈전 형성요소의 결핍이나 기능이상에 의해
일어나는 경향이 있다. 가장 흔한 유전질환으로는 혈우병 A(제8응고인자 결핍)와 폰빌레브란트병이 있다.
후천성 출혈 질환은 다양하고 유전성 출혈 질환보다 더 빈번히 발생한다. 이 질환의 원인으로는 간질환
이나 비타민 K 결핍으로 초래되는 수많은 응고 인자의 결핍 및 억제인자(특히 제8 응고인자 억제인자 또는
제8 응고인자에 대한 항체) 등이 있다.
최근 혈우병 A 환자의 예방적 치료약제로서 승인된 헴라(H리브emlibra® 성분명: 에미시주맙,
Emicizumab-kxwh)는 혈액응고인자 혹은 유전자 재조합 혈액응고인자가 아닌 세계 최초의 새로운 계열의
유전자재조합 이중특이성 단클론항체로서 2019년 1월 국내 식약처에서 ‘혈액응고 제 Ⅷ인자에 대해 억제인
자를 보유한 A형 혈우병(선천성 혈액응고 Ⅷ 응고인자 결핍) 환자에서의 출혈 빈도 감소 또는 예방을 위한
일상적인 예방요법(routine prophylaxis)’에 승인되었다.
혈우병 A 환자에서 페길화(PEGylation) 기술을 통해 17.9시간의 반감기를 갖도록 제조된 지비(Jivi®, 성
분명: antihemophilic factor[recombinant] PEGylated-aucl)는 재조합 DNA 유래 제8응고인자 농축제로서
2018년 8월 미 FDA에서 ‘이전에 치료받은 적이 있는 12세 이상의 성인 및 청소년 혈우병 A 환자를 위한
일상적 예방요법’으로 승인되었고 국내에는 아직 소개되지 않았다.
요약
출혈성�질환(Hemorrhagic� Disorders)� (2)
저자 최병철
약학정보원 학술자문위원
또한 재조합 DNA 유래 제8응고인자 농축제인 에스페록트(Esperoct®, 성분명: antihemophilic
factor(recombinant), glycopegylated-exei)는 2019년 2월 미 FDA에서 ‘소아 및 성인 혈우병 A형 환자들에
서 출혈 발생 빈도를 감소시키기 위한 일상적 예방요법제, 필요할 때 사용하는 치료제, 출혈 억제 및 수술
전‧후 출혈 증상의 관리요법제’으로 승인되었고 국내에는 아직 소개되지 않았다.
카블리비(Cablivi®, 성분명: caplacizumab-yhdp)는 von Willebrand factor(vWF)-directed antibody
fragment의 나노바디(nanobody) 기반의 약제로 2019년 2월 미 FDA에서 ‘혈장교환술과 면역억제제 치료와
의 병용하여 후천성 혈전성 혈소판감소성 자반증(acquired thrombotic thrombocytopenic purpura, aTTP)
치료’에 승인되었으며 국내에는 아직 소개되지 않았다.
만성 간질환 환자의 저혈소판증(thrombocytopenia) 치료제로 돕텔레트(Doptelet®, 성분명: 아바트롬보팍,
avatrombopag)는 경구 트롬보포이에틴 수용체 작용제로서 2018년 5월 미 FDA에서 ‘의료 시술을 받을 예정
인 만성 간질환 환자의 저혈소판증(thrombocytopenia) 치료’에 승인되었으며 국내에는 아직 소개되지 않았
다.
또한 동일 기전의 트롬보포이에틴 수용체 작용제로 멀플레타(Mulpleta®, 성분명: 로수트롬보팩,
lusutrombopag)도 2018년 7월 미 FDA에서 ‘수술 계획하고 있는 만성 간질환 환자의 혈소판감소증’에 승인
되었고 국내에는 아직 소개되지 않았다.
이와같이 최근 수년간 치료약제가 부족했던 출혈성 질환 분야에 여러 신약들이 소개되면서 관련 질환 환
자의 치료의 폭이 넓어지고 있다.
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▣ 혈우병(Hemophilia)
혈우병은 히랍어로 ‘피(hemo)를 사랑한다(philia)’라는 뜻이며, 1828년 Shönlein에 의해 Hämophilie(love
of blood)라고 불러지게 되었다. 혈우병은 역사적으로 19세기 말 유럽 왕가의 결혼으로 인하여 영국, 스페
인, 독일, 러시아 등 왕실에서 발생하였기 때문에 ‘왕실병(The royal disease)’이라고도 한다.
인체 내 혈액응고인자 중 VIII 응고인자(factor VIII, FVIII)가 부족한 경우 혈우병 A, IX 응고인자(factor
IX, FIX)가 부족한 경우 혈우병 B라 하며, XI 응고인자(factor XI, FXI)이 부족한 경우 혈우병 C라 한다.
이중 혈우병 A는 ‘고전적 혈우병’이라고도 하며 전체 혈우병 환자의 80~85%를 차지한다. 또한 혈우병 B는
약 15%를 차지하는데, 처음으로 혈우병 B로 진단을 받은 환자 이름에서 유래하여 ‘크리스마스병
(Christmas’s disease)’이라고도 한다.
혈우병은 대부분 선천성 유전성이지만 일부의 경우 가족력 없이 자연적으로 유전자 변이가 일어났을 때
발생하기도 한다. 혈우병 A와 B의 유전자는 열성 유전이며 X 염색체에 존재하므로 남성에게서 많이 발병하
며, 여성의 경우는 보인자가 되거나 태아 상태에 사망하는 경우가 많다. 하지만 혈우병 C는 4번 염색체의
이상이므로 성별과 관계없이 발생한다.
Hemophilia� Inheritance
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혈우병 외에 폰 빌레블란트병(von Willebrand disease, vWD)은 응고인자 Ⅷ와 결합하는 폰 빌레브란트
인자(von Willebrand factor, vWF)가 부족한 경우로 혈우병과 유사한 부분이 있고, 그 외에 응고인자 결핍
으로 prothrombin(II 응고인자) 결핍, fibrinogen(I 응고인자) 결핍 그리고 V, VII, X, XII, XIII 응고인자의
결핍도 있으나, 이들은 선천성 응고장애 질환으로 분류되며 혈우병에는 포함시키지 않는다.
혈우병의 치료는 부족한 인자를 보충하는 것으로, 혈우병의 중증도와 환자의 몸무게, 출혈의 중증도에 따
라 투여량을 결정하게 된다. 유전자재조합 제품이 출시되게 됨에 따라 조기 관절변형을 막기 위해 예방적으
로 인자를 투여하는 유지요법이 보편화되어 있다.
또한 출혈을 예방하도록 외상을 최대한 막고, 혈소판 기능을 저하시키는 아스피린과 비스테로이드 항염
증제는 절대 복용하지 않도록 한다. 최근에는 분자유전학적인 진단기법의 발달로, 이전보다 손쉽게 산전진단
으로 환자 및 보인자를 발견할 수 있게 되었다.
◾ 혈우병의 증상 및 진단
혈우병은 유전성 중증 출혈 질환 중 가장 흔한 질환으로, VIII, IX 응고인자의 결핍으로 인해 발생하며
성염색체 열성으로 유전되어 아들에서는 병이 발생하지만, 딸은 보인자가 된다. 일반적으로 신생아기에는 출
혈 증상을 보이지 않다가 걷기 시작하는 돌 전후에 출혈 증상이 나타나기 시작하며, 활발하게 걷고 뛰는 3
∼4세에는 관절이나 근육 내 출혈이 자주 발생하게 된다. 초기에는 발목 출혈이 많이 발생하지만, 자라면서
무릎과 팔목 관절의 출혈이 흔하고, 통증으로 자신의 출혈을 인식할 수 있다.
혈우병의 경우 검사실 소견은, 혈소판 수, BT, PT는 정상이나 aPTT는 연장되어 있고, VIII, IX 응고인자
의 활성도 검사로 혈우병을 확진하게 된다. 혼합검사에서 aPTT는 교정되나, 항체가 존재할 경우 교정이 안
될 수 있다. 활성도가 1% 미만일 경우 중증, 1-5%를 중등도, 5-25%를 경증으로 분류한다.
◾ 혈우병의 임상적 분류
1. 응고인자 활성도에 따라
혈우병 A와 B는 혈액 중에 포함되어 있는 응고인자의 수준에 따라 중증도를 구분한다. 즉 VIII 또는 IX
응고인자의 정상치는 1 unit/mL 또는 100%로 나타내는데, 그 수준(활성도)이 1% 이하이면 ‘중증’, 1.1~5%
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사이이면 ‘중등증’, 5.1% 이상이면 ‘경증’이다.
중증은 외상이나 외부의 충격이 없이도 출혈을 일으킬 수 있는데, 이를 ‘자연 출혈’이라고 한다. 중증에서
는 관절 또는 연조직의 심한 출혈이 저절로 반복하여 발생하고 손상 후 또는 수술 후 심한 출혈이 발생한
다. 중등증은 중간 정도의 출혈 경향을 보이며 출혈이 수술 또는 경미한 손상 후 발생한다. 경증은 정상 생
활 중 저절로 출혈이 발생하는 경우는 드물지만 심한 손상이나 수술 후에는 과도한 출혈이 생길 수 있으며
때로는 평생 출혈 경향을 느끼지 못하는 경우도 있다.
2. 출혈정도에 따라
혈우병에서 출혈은 크게 위중한 출혈과 경미한 출혈로 구분한다. 위중한 출혈(major bleeding)은 중추신
경계 외상 또는 출혈(요추천자, 경막외 마취 등 포함), 수술, 복막 뒤 공간 출혈, 마취를 포함한 발치, 심한
위장관 출혈, 상기도 및 호흡기관 출혈, 진행된 관절강내 출혈 및 근육 출혈, 기타 임상적으로 위중한 출혈
을 총칭한다. 경미한 출혈(minor bleeding)은 경한 관절강내 출혈(대부분 자연 발생한 경우), 표재성 혈종,
구강 내 출혈, 치아 출혈, 비출혈, 경한 혈뇨 등을 말한다.
3. 항체(응고인자 억제인자, Inhibitor) 발생에 따라
항체(Inhibitor)는 VIII 또는 IX 응고인자에 대한 inhibitory IgG antibodies를 줄인 용어로 응고인자 투여
후 응고인자의 응고기능을 중화시켜 출혈을 일으킨다. 항체 발생률은 혈우병 A에서 중증은 30% 미만, 중등
증은 3%, 경증은 0.3% 정도로 총 15∼20% 정도 발생하고, 혈우병 B에서는 1.5∼3% 정도 발생하는 것으로
알려져 있다.
항체는 투여한 응고인자에 대해 외부 물질로 인식하여 만들어지는데, 이때 만들어진 항체는 응고인자를
무력화시켜 지혈을 못하게 만든다. 이러한 항체는 대부분 어릴 때 나타나며, 단지 몇 번의 응고인자 투여한
후에도 나타나기도 한다. 따라서 응고인자 용량증가에도 불구하고 치료에 반응이 없을 때 항체 형성을 의심
할 수 있다.
항체 검사에는 베데스다 분석(Bethesda Assay)가 있으며, 이 검사는 항체의 중화 능력(neutralizing
activity)을 이용하여 항체를 측정한다. 37℃ 수조에서 2시간(혈우병 A) 혹은 10분(혈우병 B) 혈장을 배양한
후 대조군 혈장의 50%까지 응고인자 활성도를 낮추는 항체의 양을 측정한다.
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항체 역가(titer)는 보통 베데스다 역가(Bethesda unit, BU)로 표시하는데, 베데스다 분석 상 항체가가 5
BU/mL 이상인 환자를 고(高)항체(high-titer inhibitor) 환자라고하고, 그 이하를 저(低)항체(low-titer
inhibitor) 환자라고 한다. 1 BU는 corrected residual factor VIII activity가 100에서 50으로 감소할 경우이
다.
또한 응고인자를 투여 후 항체 역가 증가가 미미하여 저항체 상태로 유지되는 환자를 저반응자(low
responder), 반대로 응고인자 투여 후 항체역가가 상승하여 한번이라도 고항체 상태가 된 환자를 고반응자
(high responder)으로 분류한다.
따라서 응고인자 투여 후 항체 수치가 저항체/저반응자는 5BU 이상으로 올라가지는 않는 경우, 저항체/
고반응자는 5 BU 이상으로 올라가는 경우이다. 고항체/고반응자는 항체 수치가 5 BU보다 더 높으면서 응고
인자 투여 후 그 수치는 훨씬 더 높이 올라가는 경우이다. 일부 환자는 응고인자 투여 후 일시적으로 항체
가 발생하지만, 시간에 따라 소멸되는 일시적 항체를 보이기도 한다.
◾ 혈우병의 합병증
1) 혈우병성 관절병증(Hemophilic arthropathy)
혈우병성 관절병증은 혈우병의 대표적인 합병증이다. 혈관 밖으로 나온 혈액은 관절 안에 고였다가 서서
히 용혈이 되는데, 이때 용혈되는 피에서 염증을 일으키는 물질들이 나와서 뼈를 파괴한다.
특히 초기에는 활액막에 염증을 일으키는데, 염증이 생긴 활액막은 증식되고 손상에 약해져서 쉽게 재출
혈을 일으키게 된다. 때문에 혈우병 환자의 활액막염은 즉시 치료되어야 한다. 또 활액막염이 없다하더라도
일반 혈액농도의 50% 정도의 혈액에 4일만 관절이 노출되어도 연골의 합성이 감소하고 파괴가 증가된다.
이 때문에 혈우병 치료자들은 심한 관절 출혈의 경우에는 관절에서 직접 혈액을 뽑아내는 시술을 하게 된
다.
대개 어린 시절에는 혈액에 눈에 띄는 차이가 없을지라도 보통 15∼25세 사이에는 혈우병성 관절병증이
뚜렷해진다. 국내의 경우 혈우병 중증 환자의 약 70%가, 중등증 환자의 약 40%가 혈우병성 관절병증에 걸
려 있다.
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2) 항체(Inhibitor)의 생성
응고인자를 투여하면 일부 혈우병 환자는 이것을 내 몸의 성분이 아닌 것으로 인식하여 응고인자를 파괴
하는 항체를 만들게 된다. 그러므로 치료 목적으로 투여한 응고인자가 항체에게 파괴되면 목적을 달성할 수
없게 된다. 이러한 항체는 단 한 번의 투여에 대해서도 만들어질 수 있지만, 가장 많이 생기는 시기는 4번
정도 투여를 했을 때이다.
항체가 만들어진 혈우병 환자의 98%는 50번 투여하기 전에 항체를 만들어진다. 중증 혈우병 A 환자의
경우 항체 발생률은 15∼50%에 이른다. 경증/중등증 혈우병 A의 3∼13%에서 항체가 발생한다. 중증 혈우
병 B 환자는 혈우병 A에 비해 훨씬 적은 3.9%에서 항체가 발생한다.
환자의 연령으로는 대부분 만 20세 이전에 응고인자에 대한 항체가 발생한다. 그러기 때문에 응고인자를
맞았는데도 지혈이 안 되는 느낌이 드는 경우에는 즉시 항체검사를 시행해야 한다. 또한 응고인자 투여 후
에는 일정한 주기로 항체검사를 시행하는 것이 좋다.
우회제제(Bypassing agent)는 항체의 주된 표적이 되는 VIII 응고인자 및 IX 응고인자를 우회하여 지혈이
되도록 유도한다. 특히 이 우회제제는 매우 고가이므로 항체 환자의 치료에는 많은 경제적 부담이 된다. 그