最新・乳癌の薬物治療...最新・乳癌の薬物治療 〜患者さん1人ひとりにあった個別化治療〜 市立函館病院乳腺外科科長 鈴木伸作 がんとは

最新・乳癌の薬物治療最新 乳癌の薬物治療

〜患者さん１人ひとりにあった個別化治療〜

市立函館病院 乳腺外科 科長

鈴木伸作鈴木伸作

乳がんとは何か乳がんとは何か

統計・定義・種類統計 定義 種類

乳がんの統計 罹患率乳がんの統計・罹患率

乳がんの統計 死亡率乳がんの統計・死亡率

乳房の構造乳房の構造

小葉

胸筋

乳腺 乳管

乳管開口部 肋骨

クーパー靭帯ク 靭帯

脂肪組織

がんとはがんとは

がん細胞 分裂回数

1個1個

1μg 10回 転移開始1μg 10回 転移開始

１ｍｇ 20回

１ｇ 30回 触知可能

１ｋｇ 40回

乳がんの定義乳がんの定義

乳がんの種類非浸潤がん；がん細胞が増え続けるが乳管でと止まっが乳管でと止まっている状態。

浸潤がん がん細浸潤がん；がん細胞が乳管から外に出て、周りに広がった状態。状態。

乳がんの診断乳がんの診断

画像診断・細胞診・生検画像診断・細胞診・生検

画像診断画像診断

画像診断で重要なものはマンモ画像診断で重要なものはマンモグラフィーと超音波検査です。

その他としては、CTやMRI、PET検査などがあります査などがあります。

最近 MRIは乳癌の診断で重要な最近、MRIは乳癌の診断で重要な位置を占めるようになってきております。

マンモグラフィマンモグラフィ

マンモグラフィとラは乳腺専用のレントゲン検査のこントゲン検査のこと。触れることのできない乳癌も見つけることが見つけることができます。

超音波検査

超音波検査では超音波検腫瘤の中の状態がわかり 良性とがわかり、良性と悪性の違いはもとより、組織型もある程度判別である程度判別できます。

MRI磁石を使用して、乳腺内を画像化する検査で内を画像化する検査です。

造影剤を使用し その造影剤を使用し、その染まり方によって、良悪性の鑑別ができます悪性の鑑別ができます。

また、癌の広がりを調べるのにも適しておりべるのにも適しており、立体で表示することもあります。あります。

細胞診・生検• 「穿刺吸引細胞診」

細い針で細胞を吸い取り ライドガラ 上に吹き け細い針で細胞を吸い取り、スライドガラス上に吹きつけたものを顕微鏡で検査する → 情報量は少ないが浸襲も少ない襲も少ない。

「生検（Ｂ ）• 「生検（Ｂｉｏｐｓｙ）」組織のかたまりをとって、それを薄くスライスしたものを顕微鏡で観察する 情報量が多いが浸襲は大きい顕微鏡で観察する → 情報量が多いが浸襲は大きい• 針生検

マンモト ム生検情

• マンモトーム生検• 摘出生検

浸襲

情報量

穿刺吸引細胞診穿刺吸引細胞診

専用の吸引ピストル用いたエコーガイド下の細胞採取

細胞採取エコ ガイド下の細胞採取

針生検針生検

側孔（横に開 た穴）にはまり込んだ組織を側孔（横に開いた穴）にはまり込んだ組織を二重になった針で切り取り、組織を採取する

最終診断最終診断

画像診断と細胞診、組織診が像診断 細 診、組織診一致したときのみ乳癌と診断されるれる。

画像診断と細胞診、組織診の画像診断と細胞診、組織診の結果が一致しないときは、検査をくりかえしたり 経過を見るとをくりかえしたり、経過を見るということが必要になります。

乳がんの治療乳がんの治療

手術・放射線・薬物療法手術・放射線・薬物療法

手術療法手術療法

大きくは乳房切除術と乳房温存手術に分けられます。

乳房切除術には胸筋合併乳房切除術乳房切除術には胸筋合併乳房切除術と胸筋温存乳房切除術があります。

乳房温存手術には扇状部分切除と円状部分切除があります。状部分切除があります。

腋窩リンパ節に対しては腋窩郭清術とセンチネルリンパ節生検とがありますセンチネルリンパ節生検とがあります。

乳房切除術乳房切除術

乳房温存手術乳房温存手術

日本の手術術式の動向日本の手術術式の動向

日本の手術術式の動向日本の手術術式の動向

80

506070

拡大乳房切除術

3040

50乳房温存手術

ハルステッド手術

1020 胸筋温存乳房切除術

0

切除術と温存手術乳がん手術

60

70

40

50

症例数 乳房温存

10

20

30症例数 乳房温存

胸筋温存定型手術

0

10

H１０ H１２ H１４ H１６ H１８ H２０ H２２

年

放射線療法放射線治療はがん細胞が放射線の影響を受けやすいことを利用し、正常細胞は傷つけずがん細胞だけを殺す細胞は傷つけずがん細胞だけを殺す治療です。

乳房温存手術の後乳房温存手術の後

乳房切除術の後乳房切除術の後

骨などの再発・転移性乳がん治療

乳がんの薬物治療乳がんの薬物治療

個別化治療個別化治療

乳癌は全身病乳癌は全身病

以前は乳癌は局所病と考えられ、他前 所病 考 、他に転移する前に大きく取れば治ると考えられていたえられていた。

現在は癌ができた早い段階で「癌の現在は癌ができた早い段階で 癌の芽」が全身のどこかに広がっており、乳癌と診断されたときには乳房以外乳癌と診断されたときには乳房以外にも「癌の芽」があるかもしれない。

乳癌は全身病乳癌は全身病

実際、原発性乳癌の30％に、骨髄微小

転移を認め、認めた患者の予後は悪かったが 全員が再発する訳ではなかったが、全員が再発する訳ではなかった。

転移が判明している乳癌患者の血液中には 10mlあたり２個以上のがん細胞には、10mlあたり２個以上のがん細胞が見られた患者は60％にのぼった。

薬物療法薬物療法

薬物療法は乳がん＝全身病との考え薬物療法 身病 考に基づき局所治療では治療できない部位の治療を行うものです部位の治療を行うものです。

内分泌療法内分泌療法

化学療法

分子標的療法

個別化治療個別化治療

同じ疾患に対し、個々の状態に合わせて治療すること。

今までは 年齢や合併症 癌の大きさ今までは、年齢や合併症、癌の大きさリンパ節転移の有無などによって個別化を図 てきた化を図ってきた。

現在は、乳癌の個々の性格にあわせ、現在は、乳癌の個々の性格にあわせ、一番効果でる薬物を選択し治療することと。

個別化治療

リンパ節転移

乳癌

リ 節転移

乳癌

乳癌

薬物療法の変遷薬物療法の変遷

ホ 剤ホルモン剤 抗癌剤

タモキシフェン CMFLH-RHアゴニスト アンスラサイクリンLH RHア スト アンスラサイクリン

第２世代AI剤 タキサン第３世代AI剤 トラスズマブ

内分泌療法乳癌はエスト

視床下部ロゲン依存性に増殖するた

視床下部

×ゾラデックスに増殖するため、エストロゲン産生の抑制

下垂体卵巣 副腎

Aン産生の抑制や作用の阻害を行う治療で

EE

A×フェマーラ

を行う治療である。

E× ×

×タスオミンタスオミン

フェマーラ

乳癌 AE

内分泌療法LH-Rha，AI剤

EE E

E×E E

E

ERER

ER ERE×

×E

EE

E E ER ER

E E

××

× ×× ×

E E EER

E ER ER

×× ×

×E E

EER

EER

ER ER

E E××

× × ×EE ER ER××

内分泌療法タモキシフェン

EE E

ET TE E

E

ERER

ER ERET

T TE

EE

E E ER ER

E ET

TT T

T

E E EER

E ER ERT T

T T

T

E E

EER

EER

ER ER

E ET

T TT

TT T

EE ER ERT

T

内分泌療法の個別化

乳癌全患者乳癌全患者

ホルモン感受性あり70％ 感受性なし30％

閉経前35％ 閉経後65％閉経前35％ 閉経後65％

タモキシフ ンタモキシフェン＋LH-RHa

アロマターゼ阻害剤

新規内分泌療法

フルベストラント2011年11月に薬価収載された。

乳癌治療に登場した初めてのSelective Estrogen Downregulator(SERD) エストロEstrogen Downregulator(SERD)。エストロ

ゲン受容体へのエストロゲン結合を阻害するだけでなく 受容体そのものも減少させるけでなく、受容体そのものも減少させる。

進行・再発乳癌の二次治療に有効性が示されています。アロマターゼ阻害剤などが効かなくなった癌に対しても効果がある。

新規内分泌療法

フルベストラント

EE E

EF FE E

E

ERER

ER EREF

F FE

EE

E E ER ER

E EF

FF F

F

E E EER

E ER ERF F

F F

F

E E

EER

EER

ER ER

E EF

F FF

FF F

EE ER ERF

F

化学療法化学療法とは、抗癌剤を用いて直接的に癌細胞の遺伝子（DNA)に働き、がん細胞を死滅させる方法働き、がん細胞を死滅させる方法である。

そのため 分裂が盛んな骨髄細胞そのため、分裂が盛んな骨髄細胞、毛母細胞、粘膜細胞への影響が避けられず、腫瘍選択性は必ずしも高くない。も高くない。

化学療法現在保険上使用可能な抗癌剤は約２０種類存在している。当科ではそのうち１６種類を使用して治療にあたっている。類を使用して治療にあたっている。

アンスラサイクリン系

タ 系タキサン系（DOC、PTXetc）

５FU系（ゼローダ、TS１）５FU系（ゼロ ダ、TS１）

その他（ MMC、GEM、CPT11、VNRetc)

化学療法の個別化

現在、化学療法の個別化は進んでいない。現在、化学療法の個別化は進んで な 。

ホルモン受容体の有無、HER2発現の有無に合わせ、リンパ節転移の有無、増殖因子の有無なわせ、リン 節転移の有無、増殖因子の有無などによって個別化を図っている。

術前化学療法、術後化学療法では、アンスラサ術前化学療法、術後化学療法では、アンスラサイクリン±タキサン系を投与する。

悪性度が低いと考えられるときには、どちらか単悪性度が低 と考えられるときには、どちらか単独で使用することも多い。

再発では、なるべく多くの薬剤を使用するように再発では、なる く多くの薬剤を使用するようにしている。

新規抗癌剤ゲムシタビン（ジュムザール）、2010年使用開始。

ナブパクリタキセル（アブラキサン）ナブパクリタキセル（アブラキサン）、2011年使用開始。

エリブリン（ハラヴェン）、2011年使用開始。2011年使用開始。

カルボプラチン（バラプラチン）、2011年使用開始2011年使用開始。

ナブパクリタキセル人血清アルブミンにパクリタキセルを結合させ、平均130nmにナノ粒子化したもの。粒子化したもの。

アレルギーや副作用の軽減の他に がん細胞内 の薬剤移行がに、がん細胞内への薬剤移行が高まり、奏効率も向上した。

エリブリン海綿動物のクロイソカイメンより抽出された物質で日本で発見された。た。

海外とほぼ同時期に発売された薬で 再発後のサ ドライン以降薬で、再発後のサードライン以降の薬の中で唯一生存率を改善した薬剤として注目されている。

分子標的治療分子標的治療

分子標的治療は 癌細胞に特有の性質を分子標的治療は、癌細胞に特有の性質を見つけ、そこを狙い撃ちする治療法です。

現在乳がんでは、増殖に必要なHER2受容体をブロックする薬が使用されてます容体をブロックする薬が使用されてます。

トラスツズマブは平成20年2月から術後再発 防 的 使 能とな パ ブ発予防目的に使用可能となり、ラパニチブは再発乳癌で使用可能となっております。

抗HER2治療抗HER2治療

T T

HER2 HER3 HER4T

T T TT

HER1

L LL L

×

抗HER2治療の個別化

乳癌全患者乳癌全患者

HER2陽性20％ HER2陰性80％

ER陽性50％ ER陰性50％ 化学療法＋抗HER2ER陽性50％ E 陰性50％

ホ 療法

化学療法＋抗HER2療法

ホルモン療法＋化学療法＋抗HER2療法

新規分子標的治療

ベバシズマブVEGFに対するヒト化モノクローナル抗体である。

血管新生の阻害の他 腫瘍血管を退血管新生の阻害の他、腫瘍血管を退行、正常化し、血流を減少させ、腫瘍を兵糧攻めにする薬剤兵糧攻めにする薬剤。

今までは腎癌、大腸癌などで使用され今 腎癌、大腸癌な 使用ていた。

個別治療個別治療

ホルモン受容体の有無

HER2蛋白の有無HER2蛋白の有無

など 増殖Ki67などの増殖因子

乳癌のサブタイプ乳癌のサブタイプ

陰 Luminal AER陽性(高）、HER2陰性、Ki67低値

陽性（低） 陰性 高値 Luminal B

L l B HER2

ER陽性（低）、HER2陰性、Ki67高値

ER陽性 HER2陽性 Luminal B HER2 type

HER2

ER陽性、HER2陽性

ER陰性 HER2陽性 HER2 type

T i l ti

ER陰性、HER2陽性

ER陰性 HER2陰性 Triple negativeER陰性、HER2陰性

サブタイプ別治療サブタイプ別治療

内分泌療法

Luminal A ±化学療法

内分泌療法Luminal B

L l B HER2

内分泌療法

化学療法

Luminal B HER2 type

HER2

抗HER2療法

HER2 type

T i l ti

抗HER2療法

化学療法Triple negative

化学療法

化学療法

ホルモン感受性のある

化学療法

化学療法追加 内分泌療法単独

組織学的グレード

化学療法追加

３

内分泌療法単独

１

増殖指標Ki67

ER、PgR陽性割合

高い

低い

低い

高いER、PgR陽性割合

腋窩リンパ節転移

瘍 脈管

低い

４個以上

広

高い

０個

腫瘍周囲脈管浸潤

病理学的浸潤径

広汎

＞5cm

なし

2cm以下

患者の意向 希望あり 希望なし

Luminal Aの治療内分泌療法を中心とした治療。

閉経前；術前療法の場合は、化学療法を行う 術後はLH-RHa（２年）＋タモキを行う。術後はLH RHa（２年）＋タモキシフェン（５年）

閉経後；術前術後ともアロマターゼ阻害剤を服用。術後は５年服用害剤を服用。術後 年服用

化学療法を追加する場合は、リスクに応じて、アンスラサイクリン and/or タキサン系を投与する。ンスラサイクリン and/or タキサン系を投与する。

Luminal Bの治療内分泌療法を中心とするが、なるべく抗癌剤を追加する。

閉経前；化学療法→LH-RHa (２年）＋タ閉経前；化学療法→LH RHa (２年）＋タモキシフェ（５年）

閉経後； 化学療法→アロマターゼ阻害剤を５年服用剤を 年服用

化学療法を追加する場合は、リスクに応じて、アンスラサイクリン and/or タキサン系を投与する。ンスラサイクリン and/or タキサン系を投与する。

Luminal B HER2 typepの治療

抗癌剤治療、抗HER2治療、内分泌療法のすべてをを行う。

閉経前；アンスラサイクリン＋タキサン系＋ハーセプチン→LH- RHa (２年）＋タモキシフェン（５年）

閉経後； アンスラサイクリン＋タキサン系＋ハーセプチン→アロマターゼ阻害剤を５年服用ハ セプチン アロマタ ゼ阻害剤を５年服用

術前療法は抗癌剤で行う。ハーセプチンは全部で１年間投与する１年間投与する。

HER2 typeの治療アンスラサイクリン＋タキサン系＋ハーセプチンを基本とする。

タキサンとハ セプチンはなるべく同時投タキサンとハーセプチンはなるべく同時投与を行う。

高齢の場合は、UFTの服用や単独投与も行っている。行 て る。

術前療法も同じ。

Triple negativeの治療アンスラサイクリン＋タキサン系で治療する。

タキサンはweeklyPTXを基本としタキサンはweeklyPTXを基本としている。遠方の場合は3wDOCも考慮にいれている考慮にいれている。

高齢の場合は、UFT単独投与も高齢の場合は、UFT単独投与も行っている。

術前薬物療法術前薬物療法

乳房温存手術を希望するが腫瘍乳房温存手術を希望するが腫瘍径によりできない早期乳癌や局所進行乳癌 炎症生乳癌 対進行乳癌、炎症生乳癌に対しての標準治療である標準治療である。

術前内分泌療法術前内分泌療法

術前化学療法

術前内分泌療法術前内分泌療法

閉経前ではエビデンスが少なく勧閉経前では ビデンスが少なく勧められないが、閉経後では、予後

影響はは きり な が 温存の影響ははっきりしないが、温存率は向上する率は向上する。

タモキシフ ンタモキシフェン

アロマタ ゼ阻害剤アロマターゼ阻害剤

術前内分泌療法

閉経後術前内分泌療法としては、タモキシ閉経後術前内分泌療法としては、タモキシフェンよりレトロゾールの方が効果が高く、アナストロゾールでは効果は同等とされてアナストロゾ ルでは効果は同等とされている。

このため 第 選択ではレトロゾ ルを使このため、第一選択ではレトロゾールを使用する。

期間は か月 上 きれば最大効果が期間は３か月以上、できれば最大効果が得られるまで投与する。

術前内分泌療法術前内分泌療法

術前化学療法術前化学療法

NSABP B-18試験において、術前試験にお て、術前

化学療法と術後化学療法の比較がなされ 生存期間 差がなく 温がなされ、生存期間に差がなく、温存率に優れていた存率に優れていた。

アントラサイクリン系アントラサイクリン系

タキサン系

トラスツマブ

術前化学療法術前化学療法で使用するレジメンはFEC100→タキサン系を基本としている。

HER2陽性の場合はハーセプチンを追加しHER2陽性の場合はハ セプチンを追加し、タキサンはweeklyPTXを使用している。

タ プ 若年者 遠方 方 時Luminalタイプで若年者、遠方の方の時は3wDOCを主に使用している。

術前化学療法術前化学療法

進行再発乳癌における進行再発乳癌 おけ薬物療法

初診時に遠隔転移を認める例は10％。術後に再発する例は30％である。治癒は困難であるため、基本的には延癒は困難であるため、基本的には延命緩和治療である。

内分泌療法内分泌療法

化学療法化学療法

分子標的療法

その他

進行再発乳癌における内分泌療法

内分泌感受性があるluminlタイプが適応になるる。

閉経前ではLH-RHa＋タモキシフェンが基本となる。その後は、トレミフェン、MPA、アロマターゼ阻害剤を使用していく。タ 阻害剤を使用 く。

閉経後はアロマターゼ阻害剤、トレミフェン、MPAを使用していくMPAを使用していく。

Luminl B HER2タイプの場合は化学療法でコントロ ル後内分泌療法を行う場合もあるントロール後内分泌療法を行う場合もある。

進行再発乳癌における化学療法

ホルモン感受性陰性、ホルモン療法無効例、生命 危機が差し迫 る場合などが適応生命の危機が差し迫っている場合などが適応になる。

1st、2nd lineはアンスラサイクリン系、タキサン系薬剤を使用する。ン系薬剤を使用する。

3rd line以降としては、カペシタピン、ビノレルビン ゲムシタビンを使用するビン、ゲムシタビンを使用する。

4th line以降ではTS１、MCC+MTX、CPT11などを使用するなどを使用する。

進行再発乳癌における進行再発乳癌における化学療法、HER2陽性の場合

1st lineはPTX+ハーセプチンとする。

2nd lineにはカペシタピン＋ラパニチブを使用する。チ を使用する。

3rd line以降はハーセプチンと組み合わせてDOC VNR GEMなどを合わせてDOC、VNR、GEMなどを順次使用する。

なるべく多くの種類を使い切るようなるべく多くの種類を使い切るように使用する。

肝転移前期後期の化学療法

前期8例 後期14例 検定

ｱﾝｽﾗｻｲｸﾘﾝ系 6例 2例ｱﾝｽﾗｻｲｸﾘﾝ系 6例 2例

タキソール 1例 10例

タキソテ ル 2例 4例タキソテール 2例 4例

ﾊｰｾﾌﾟﾁﾝ 0例 3例

ゼロ ダ 2例 7例ゼローダ 2例 7例

TS1 0例 2例

ナベルビン 0例 9例ナベルビン 0例 9例

CPT-11 0例 5例 P=0.064

肝転移生存率・期間Kaplan-Meier 生存曲線

80

90

100

50

60

70

生存率

前期群

後期群

10

20

30

40率

P=0.296

0

10

0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 1800

生存期間生存期間

乳癌再発後の生存率

1800

140016001800

80010001200

生存死亡

200400600

0200

é°ó¦äJénéû 16îN儦

治療のバランス治療のバランス

手術：７ 薬剤：２ 放射線：１手術：７ 薬剤：２ 放射線：１

治療のバランス治療のバランス

手術：２ 薬剤：６ 放射線：３手術：２ 薬剤：６ 放射線：３