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1998년도 산학협동 연구비 수혜논문 Korean Circulation J
2001;;;;31((((3))))::::359-369
심실세동의 유발과 지속시 KATP 통로의 역할에 관한 연구 - 심실세동 유발의 억제 및 예방을 위한 심근 전기
생리적 특성의 규명 -
고려대학교 의과대학 내과학교실
김영훈·박희남·김세중·황교승·이수진·심완주·오동주·노영무
Role of KATP Channel during Sustained Ventricular Fibrillation
---- Electrophysiologica Characteristics Necessary for the
Inhibition and Prevention of Fibrillation ----
Young-Hoon Kim, MD, Hui-Nam Pak, MD, Se Jung Kim, MS, Gyo-Seung
Hwang, MD, Soo Jin Lee, MD, Wan Joo Shim, MD, Dong Joo Oh, MD and
Young Moo Ro, MD Cardiology Division, Department of Internal
Medicine, College of Medicine, Korea University, Seoul, Korea
ABSTRACT
Objectives:To investigate the role of ATP-sensitive potassium
channel (KATP) during sustained ventricular fibrillation (VF), the
effects of gliburide, a specific blocker of KATP channel and
PCO400, an KATP opener, were studied in isolated and perfused swine
right ventricular free walls (n=8). Methods:Recording of single
cell transmembrane potentials was performed and constructed action
potential duration restitution (APDR) curve by plotting APD 90%
(APD90) versus preceding diastolic interval (DI). Results:All
isolated tissues fibrillated spontaneously. In this preparation,
stable VF could persist over a 4-hour period if it was allowed to
continue undisturbed (n=1). Gliburide (1-5 μM) increased DI without
significant changes in APD 90 during VF, resulting in more
regularization of VF. Higher concentration (10-20 μM) increased
both APD 90 and DI, and converted to monomorphic ventricular
tachycardia (MVT) through the transitional period characterized by
APD alternans. PCO400 (1-2.5 μM) caused a significant shortening of
APD during MVT and a period of APD alternans became more evident
before conversion from MVT to VF. Gliburide eliminated
profibrillatory effect of PCO400. This antifibrillatory action of
gliburide was accompanied by gradual decrease in the maximum slope
of APDR curve during VF. Conclusion:KATP channel blockade causes a
transition from VF to MVT via lengthening of DI and APD alternans,
concomitantly with a reduction of the slope of APD restitution
curve. ((((Korean Circulation J 2001;31((((3)))):359-369)))) KEY
WORDS:Gliburide·Ventricular fibrillation·Membrane
potentials·Potassium channel.
서 론
돌연사 또는 급사(sudden death)의 주된 원인인 심
실세동의 유발과 심실세동이 지속되는 기전은 무엇인
가? 심실세동이 한번 유발된 후 지속되어 심장 정지에
이르게 되는데는 심근의 어떠한 전기생리적(cardiac
electrophysiologic) 변화가 관여하는 것인가? 불규칙
적이고 빠른 심실세동이 지속되는 것은 심근세포내 어
떠한 이온 통로의 활성화에 의한 것이며 이때 심근세포
의 활동전위(action potential)의 특성은 무엇인가? 이
러한 점들은 심실세동의 억제 또는 항 세동(antifibril-
교신저자:김영훈, 136-705 서울 성북구 안암동 126-1
고려대학교 의과대학 내과학교실
전화:(02) 920-5445, 5558·전송:(02) 927-1478
E-mail:[email protected]
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latory action)의 기전을 밝히는데 매우 중요한 과제가
되고 있다.
전산화 mapping 연구에1)2) 의하면 심실세동은 다소
다발성 활동파(multiple wavelets)와 회귀성 활동파
(reentrant wave fronts)에 의해 유지되며 심실세동이
얼마나 다양하고 복잡한 활동파들에 의해 유지되는가
는 심장질량(critical mass)의 크기와 심근세포내 활동
전위(action potential)의 특성에 의해 주로 좌우되는
것으로 알려져 있다.
최근 활동전위 기간(action potential duration, APD)
과 바로 직전의 확장기 간격(diastolic interval, DI)의
관계, 즉 APD 상환(restitution) 관계가 심근의 전기
생리적 불안정성의 여부를 결정 짓는 매우 중요한 지표
가 됨이 보고 되어 주목을 끌고 있다.3-5) 상환 현상이
라 함은 조기 수축에서와 같이 짧은 확장기 간격 후에
는 APD가 감소되는 반면 긴 확장기 간격 후에는 APD
가 연장되는 현상으로서 만약 짧은 확장기 간격 다음에
오는 APD가 짧은 것 이외에도 다양한 것이 온다면 짧
은 APD만 오는 경우에 비하여 APD의 분산정도가 커
전기 생리적으로 매우 불안정한 상태라는 것이다.
이러한 상환 현상은 S1∼S2 자극 후에만 관찰되는
것이 아니라 심실세동 중에도 관찰되며 이는 심실 세동
의 전기적 특성을 평가하는 하나의 지표가 될 수도 있
음이 제시되고 있다.4)5) 그렇다면 심실 세동 중 이러한
상환 현상을 가능하게 하는 기전은 무엇인가? 심근세포
개개의 활동전위 기간이 극도로 단축되고 비균일적인
것이 심실세동 중 활동전위의 특성이라 한다면 이러한
활동전위 기간을 단축시키는데 중요한 역할을 하고, 빠
른 심실 빈맥시 심근 관류압의 저하로 인한 심근 허혈로
부터 심근을 보호하는 역할을 하는 것으로 알려진 KATP
통로가6)7) 심실 세동의 유지와 상환 현상의 유발에 어
떻게 관여하는지에 관해서는 이전에 알려진 바가 없었다.
이러한 배경하에 본 연구의 목적은 in vitro 상태의
분리된 우심실 model에서 심근관류를 적절히 유지시킨
상태에서 1) KATP 통로를 억제시켰을때 심실세동 중의
활동전위가 어떻게 변하며 이로 인해 심실세동이 억제
또는 제세동(defibrillation)되는지를 관찰하고 2) 심실
세동을 제세동하여 규칙적인 심실 빈맥으로 전환한 다
음 KATP 통로를 활성화시켰을 때 심실 세동이 다시 유
발될 수 있는지와 이와 같이 인위적으로 KATP 통로를
활성화시켜 유발된 심실 세동이 지속될 때 KATP 통로
를 다시 억제시키면 심실 세동이 어떻게 변하는지를 관
찰함으로써 심실세동에서 KATP 통로의 역할을 구명하
고자 하였다. 또한 3) KATP 통로의 억제와 활성화가
APD 상환현상에 미치는 영향을 관찰하여 심실세동의
억제와 예방을 위한 약제는 심근 내 활동 전위 특성에
어떠한 변화를 유발할 수 있어야 하는지를 제시하기 위
하여 본 연구를 시행하였다.
방 법
In vitro 실험의 준비
돼지(30∼50 kg)를 pentothal sodium 30 mg/kg의
정주로 전신 마취후 중앙 흉벽 절개술을 시행하고 표면
심전도의 지속적인 관찰하에 신속하게 심장을 적출하였
다. 적출된 심장을 37℃의 Tyrode 용액(Nacl, 125.0;
KCl, 4.5;MgCl2, 0.5;CaCl2, 0.54;NaH2PO4, 1.2;
NaHCO3, 24.0;and glucose, 5.5)에 담근 상태에서
우측 관동맥에 6-F polyethylene 도자를 삽입하고 이
를 통해 지속적으로 95% 산소가 용해된 Tyrode 용액
을 분당 15 cc의 속도로 주입시켰다. 그후 우심실만을
심장으로부터 분리시켰으며 분리된 우심실내 분포하고
있는 관상동맥의 노출된 말단부는 3-0 silk로 결찰하
여 전체 심근에 Tyrode 용액이 골고루 관류되도록 하
였다. 우심실의 크기는 약 5×10 cm정도, 두께는 약 6
mm 정도가 되게 하였다. Tissue bath내에 온도 측정
기를 설치하여 실험 전 기간중 tissue bath의 온도가
36.5℃를 유지하도록 하였다.8) Tissue bath내에서는
95% 산소가 혼합되고 히터를 통해 37℃ Tyrode 용
액을 흐르게 하여 관동맥에 의한 심근 관류 이외에도
조직의 표면이 관류(superfused) 되도록 하였다. 세포
막전위(transmembrane potentials)는 통상적인 방법
에 의거해서 glass microelectrode를 이용하여 심내막
표면에서 기록하였다. 우심실 좌우측 말단 부위에 단전
극(unipolar electrode)를 부착하여 pseudo-ECG를
기록하였으며 세포막전위 기록부위의 1 cm이내 부위에
양전극 심전도(bipolar electrogram)를 기록하고 전기
자극(S1-S2)을 위해 또 다른 양전극을 세포막전위 기
록부위의 1 cm이내에 위치시켰다. 심장으로부터 분리
된 우심실은 거의 모든 예에서 심실세동이 발현되므로
이의 제세동을 위해 tissue bath의 좌우측에 제세동 전
극(defibrillator electrode, Endotak, CPI)을 조직과
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접촉되지 않도록 하여 설치하였다.
실험군
Protocol #1:심실세동의 지속적 유지(대조군)
대조군으로서 우관동맥을 통해 심근관류가 적절히 유
지되는 상태에서 심실세동을 4시간이상 유지시키고 세
포막 전위를 연속적으로 기록하였으며 이는 본 실험에
서 이용된 분리된 우심실 model이 심근관류와 온도조
건을 잘 유지했을 때 심실 세동이 안정적으로 지속될 수
있는지를 확인하기 위한 것이었다.
Protocol #2:지속적 심실 세동에 대한 KATP 통로 비활성화
제(gliburide)의 효과
심실 세동이 적어도 20분이상 안정적으로 지속된후
KATP 통로 비활성화제인 gliburide 1 μM, 2.5 μM, 5
μM, 10 μM 및 20 μM을 각 농도에서 20분동안 연
속적으로 주입하여 심실 세동중 세포막 전위에 대한
gliburide의 효과를 관찰하였다.
Protocol #3:PCO400(KATP 통로 활성제)에 대한 gliburide
의 억제 작용
심장에서 우심실이 분리되면서 나타나기 시작한 심실
세동에서 이미 KATP 통로가 활성화되어 있을 가능성이
있으므로 심실 세동을 제세동한후 600 ms의 주기 간
격(S1)으로 심실을 30분간 자극하여 활동전위기간이 충
분히 연장된 상태에서 빠른 심실자극을 이용하여 심실
빈맥을 유발하였다. 심실 빈맥이 20분 이상 유지되는
상태에서 KATP 통로 활성제인 PCO400 1 μM과 2.5
μM을 주입하여 심실 빈맥이 어떻게 변하는지를 관찰
하였다. 만약 심실 세동이 유발되면 20분 이상 관찰한
후 KATP 통로 억제제인 gliburide를 protocol #2에서
와 같은 방법에 의해 투여하였다.
결과분석
세포막 전위(transmembrane potentials)
심실 세동중 적어도 40초와 60초동안 안정되고 연속
적인 세포막 전위를 기록 분석하였다. 세포막 전위의 분
석은(dv/dt)max의 기준에 의거 제작된 software를 이
용하였다.5)8) 각각의 활동 전위간의 간격(cycle length,
CL)은 가장 근접한 활동전위와 최정점간의 간격으로 산
출하였으며 활동 전위의 90% 재분극기간(action pote-
ntial duration 90%, APD90)과 확장기 간격(diastolic
interval, DI)을 구하였다.
Action Potential Duration 상환곡선(restitution curve)의 분석
약 1분 이상 지속되는 안정된 심실 세동시 현재의
DI을 x축, 다음의 APD90를 y축으로 하여 APD 상환 곡
선을 구하였다. 심실세동의 전기적 제세동후 S1∼S2법
에 의해 APD 상환곡선을 산출하여 KATP 통로 억제와
활성화가 APD 상환곡선에 미치는 영향을 분석하여 비
교하였다. APD 상환곡선의 분석은 통계 프로그램중의
하나인 MicroCal Origin 5.0을 이용하여 DI를 x축, 상
환곡선의 경사치(slope)를 y축으로 하여 DI에 따른 경
사치의 변화양상을 관찰하고(A1/1)*Exp(-DI/1)의
공식에 의해 최고 경사치(maximum slope, Smax)를 구
하였다.
결 과
Gliburide(KATP 통로 비활성제)가 심실 세동중 세포막
활동전위에 미치는 영향
Protocol #1:심실 세동의 지속적 유지(대조군)
적출된 심장으로부터 우심실을 분리하자마자 발현된
심실 세동은 심근 관류의 속도와 tissue bath내의 온도
를 35.5∼36℃로 적절히 유지시킬때 세포막전위의 특
성에 특이한 변화없이 4시간이상 지속되었다. 기저상태
에서 심실 세동의 CL와 APD90 및 DI은 각각 92.7±
17.1 ms, 78.3±38.4 ms 및 11.8±4.5 ms 이었다
(Fig. 1). 1시간과 4시간이후에는 심실 세동의 CL가
각각 93.9 ±18.6 ms, 94.2±20.4 ms으로서 기저상
태와 비교하여 유의한 차이가 없었다(p=NS vs bas-
eline). 또 APD90는 1시간과 4시간후에 각각 80.1±
28.9 ms, 81.2±34.4 ms이었고 DI도 각각 12.3±7.4
ms, 13.1±3.7 ms으로서 기저상태와 큰 차이가 없었
다(p=NS vs baseline).
Protocol #2:지속적 심실 세동에 대한 gliburide의 효과
심실 세동이 적어도 20분이상 지속된후 gliburide 1
μM, 2.5 μM, 5 μM, 10 μM 및 20 μM을 각 농도
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에서 20분동안 연속적으로 주입했을 때 세포막 전위는
다음과 같이 변하였다. Gliburide의 농도증가에 따라 모
든 예(n=6)에서 심실 세동이 점차 정형화된후 단형 심
실 빈맥으로 전환되었다(Figs. 2 and 4). 단형 심실 빈
맥으로 전환된 농도는 5 μM(2예), 10 μM(3예) 및
20 μM(1예) 이었으며 단형 심실 빈맥의 소실은 2예
에서 10 μM, 4예에서 20 μM의 주입후 관찰되었다.
Fig. 2는 심실 세동중의 세포막 전위에 대한 gliburide
의 효과를 나타내는 1예로서 1 μM 투여후 DI는 기저
상태의 47.9±21.7 ms에서 55.5±20.9 ms로 연장되
나(p
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ms으로서 DI가 APD90에 비해 연장된 것이 특징적이
었다.
Fig. 3은 gliburide투여후 심실 세동에서 심실 빈맥으
로 전환되는 다른 일례로서 gliburide 1 μM과 5 μM
투여후 빈맥 주기가 연장되었는데 이는 주로 DI의 연장
(panel B,C:화살표)에 의한 것이었으며 이때 APD90
의 변화는 미미하였다. 10 μM투여 후에는 panel D
(작은 화살표)에서와 같이 특징적인 활동전위기간의 교
대(APD alternans)가 관찰되다가 교대맥 중 좁은 전
위기간을 가진 전위의 전도가 차단되면서 DI가 연장
(화살표)되는 소견을 보였다. 20 μM투여 후에는 DI와
APD90가 동시에 증가되었다. 이러한 소견은 Fig. 2의
예와 유사하였다.
모든 예에서 gliburide투여 후 CL, DI, and APD 90
는 Fig. 4에서와 같다. CL는 기저상태(126.1±27.6
ms)에 비해 5 μM이후(154.6±48.6 ms)부터 유의
하게 증가되었고(p
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Protocol #3:PCO400(KATP 통로 활성제)에 대한 gliburide
의 억제 작용
기저상태의 심실 세동을 전기적 제세동한후 빠른 전
기 자극(rapid pacing)에 의해 단형 심실 빈맥을 유발
하고 20분 이상 안정적으로 이러한 심실 빈맥이 유지
되는 상태에서 PCO400에 의한 CL, DI 및 APD 90의
변화를 관찰하였다(Fig. 5). 1 μM투여 후부터 CL와
DI가 단축되었으며(panel B) 2.5 μM에서 활동전위기
간의 교대(APD alternans) 현상이 현저해지다(panel
C) 시간 경과후 불규칙적이고 빠른 심실 세동으로 전
환되었다(panel D). 이렇게 인위적으로 KATP 통로 활
성제에 의해 유발된 심실 세동에 대한 gliburide의 효
과는 Fig. 6에서와 같이 농도 증가에 따라 정형화된 빈
맥(panel B and C)으로 변화한 다음 전위기간의 교대
현상이 나타나다가(panel D, E and F) 단형 빈맥으로
전환된 후 소실되었다. 이러한 소견은 기저 상태에서부
터 자연적으로 유발된 심실 세동에 대한 gliburide의 효
과와 유사한 결과이었다(Figs. 2 and 3).
심실 세동중 APD상환 현상에 대한 gliburide의 효과
Fig. 2에서 제시된 예의 각 시기에서 APD상환 곡선을
나타낸 것이 Fig. 7으로서 기저 상태(panel A)에서는
Fig. 5. Changes in tra-nsmembrane potentials after KATP opener
(PCO-400).
Fig. 6. Changes in tra-nsmembrane potentials with increasing
conce-ntration of KATP blocker (gliburide).
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심실 세동중 DI와 APD의 관계가 비선형(non-linear
relation)의 양상을 띄면서 일정한 DI에 대한 APD값
분산의 정도가 컸으며 이때 비선형 분석에 의한 곡선의
최대 경사치는 1.9이었다. Gliburide 1.0 μM투여 후
APD 상환곡선(panel B)은 전체적으로 APD90의 감소
로 인해 하향 이동되었으며 기저 상태에 비해 APD 분
산의 정도가 줄고 곡선의 최대 경사치는 1.3으로 감소
되었다. 2.5 μM(panel C)와 5 μM(panel D)의 투여
후 APD 분산의 정도는 더욱 감소되고 곡선의 최대 경
사치도 각각 1.0, 0.8으로 감소되었으며 일선상의 단순
화 또는 편평해지는 양상을 보였다. 10 μM투여 후
(panel E) 단형 심실 빈맥으로 전환된 다음에는 단순
선형을 보였는데 이는 전기 생리적으로 안정된 상태를
반영하는 것이었다. 모든 예에서 심실 세동 중 APD 상
환 곡선의 최대 경사치는 위의 제시된 일례에서와 같이
gliburide투여 후 농도 증가에 따라 감소되는 결과(2.2
±1.5 at baseline, 1.3±1.3 at 1 μM, 1.2±1.2 at 5
μM, 1.0±1.1 at 10 μM)를 보였으나 각 조직의 기저
Fig. 7. Effects of gliburide on action potential duration
restitution (APDR) curve.
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상태에서의 최대 경사치 편차가 크고(0.3∼3.7) glib-
uride효과 발현시기가 조직마다 차이가 나는 등의 이유
로 인하여 각 농도에서 통계적 유의성은 없었다(Fig. 8).
고 찰
본 연구의 주된 결과는 다음과 같다. 첫째, KATP 통
로 억제제인 gliburide투여시 심실세동이 보다 정형화
된 빈맥으로 변화한 다음 최종적으로 단형 빈맥으로 전
환되면서 소실되었다. 이때 심실 세동중의 활동 전위는
APD에는 큰 변화가 없으나 DI가 늘어나는 특징이 있
었으며 이로 인해 전형적인 APD 교대현상이 있은후
APD가 연장되고 단형 심실 빈맥으로 전환되었다. 둘째,
심실 세동을 제세동하여 규칙적인 심실 빈맥으로 전환
한 다음 KATP 통로를 활성화시켰을때 심실 세동이 다시
유발되었으며 이때 KATP 통로를 다시 억제시키면 심실
세동이 위와 같은 양상에 의해 심실 빈맥으로 전환되었
다. 이는 심실 세동의 유지에 KATP 통로의 활성화가 매
우 중요한 역할을 하고 있음을 보여주는 결과이었다.
셋째, gliburide는 심실 세동중 APD 상환 곡선의 최대
경사치를 감소시켜 APD 상환현상을 억제하는 효과를
보였다.
심장에 규칙적인 전기자극을 지속적으로 주었을 때
심근의 불응기(refractory period)는 자극의 빈도 즉,
심박수에 의해 결정된다.9-14) 빠른 심박수에서는 불응
기가 감소되는 반면 느린 심박수에는 불응기가 연장 된
다. 그러나 빠른 주기에 의해 심실을 지속적으로 자극
했을 때는(rapid pacing) 심근의 활동전위 기간(action
potential duration)이 처음부터 감소되는 것이 아니라
대개 40∼50회의 심실자극 후에 서서히 안정되는 것
으로 보아 자극으로 인한 심실의 불응기는 단지 바로
직전의 자극 주기에 의해서만 결정되는 것이 아니라 그
이전의 축적된 자극 주기 즉, 자극주기의 기억현상에
의해 영향받는다고 하겠다.15) 그러므로 전기자극의 주
기를 갑자기 변화시켰을 때는 심장조직의 불응기가 즉
시 변화하기 보다는 서서히 자극 주기에 맞게 적응될
것으로 예상된다. 이에 관한 보고에 의하면 전기자극의
주기를 갑자기 변화시켰을 때 불응기는 대개 100회 정
도의 심박동 이후에 서서히 안정된다고 한다. 자극 주
기를 갑자기 단축시키면 바뀌어진 처음 박동에 의한 불
응기는 처음에는 현저히 감소하여 전체 감소율의 약
30%가 이루어지고 두 번째 박동으로는 10%정도 감소
되며 이로 인해 감소된 불응기로 인해 다음 세번째 박
동 후에는 오히려 불응기가 약간 증가되는 현상인 불응
기의 교대현상(alternation)을 보이고 10번째 박동까
지 이러한 현상이 되풀이 되다가 서서히 소실되는 모습
을 보이게 된다.16) 역으로 자극주기를 갑자기 연장시키
면 이에 따른 불응기는 위에 언급된 바와 같은 단축 때
와는 정반대의 양상을 띄며 서서히 연장된다.
반면, 심근의 전기 자극(S1)에 연이어 조기자극(S2)
후 유발되는 심근세포의 활동전위 기간은 기저 심장 자
극주기와 바로 직전의 자극으로부터 회복되는 기간인
확장기 간격(diastolic interval) 및 APD의 상환(re-
stitution) 현상에 의해 주로 결정된다.3)17)18) 주어진
각각의 확장기 간격에 해당되는 APD를 도식화한 상환
곡선에 의하면 S2후 긴 확장기 간격에서는 APD가 큰
변동을 보이지 않다가 짧은 확장기 간격에서는 다양한
크기의 APD를 보인다. 그러므로 APD 상환 곡선을 이
용하면 주어진 확장기 간격에서 관찰되는 APD의 변동
크기를 정량화 할 수 있게 된다.19)20) 주어진 확장기 간
격에서의 APD변동의 크기는 재분극(repolarization)
의 분산(dispersion) 정도를 나타내는 것으로 분산의
정도가 증가되면 부정맥 유발 기전중의 하나인 회귀
(reentry)가 유발될 수 있는 가능성이 높아지게 된
Fig. 8. Changes in the maximum slope (slopemax) ofAPD
restitution curve during ventricular fibrillation
withgliburide.
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다.21)22) 그러므로 S1∼S2을 이용한 APD 상환 곡선의
양상은 심근의 전기생리적 상태가 회귀성 빈맥이 호발
할 수 있는지를 나타내는 하나의 지표가 될 수 있다.
또 심실세동 중이라도 APD 상환현상이 존재하며 APD
상환 곡선의 경사치는 심실세동 중 존재하는 전기적 파
형의 수와 직접적 연관성이 있음이 보고되었다.4)
그러나 심실세동에서는 심실 불응기 또는 활동전위
기간이 S1∼S2 법에서와는 달리 바로 직전의 심실주기
또는 확장기 간격에 의해서만 영향 받는다고 할 수 없
으며 위에서 언급한 바와 같이 몇 초 동안의 심실주기
가 기억으로 남아 현재의 심실 불응기를 결정하게 될
가능성이 높다.6)23) 심실 세동과 같이 매우 빠른 주기
를 갖는 빈맥에서 이러한 상환 현상은 개개 심근 세포
의 불응기를 결정짓는데 가장 중요한 역할을 하는 이온
통로의 상태에 의해서 좌우 된다고 가정할 수 있다. KATP
통로는 빠른 심실 빈맥으로 인해 심근 관류압의 저하로
인한 심근 허혈시 활동 전위 기간을 단축시키고 심근을
보호하는 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 따라서 본
연구에서는 심실 세동중의 상환 현상을 결정 짓는 가장
중요한 이온 통로가 KATP 통로일 것이라는 가정 하에
KATP의 역할을 규명하고자 한 것이다.
심근 KATP 통로는 심근 허혈시 ATP농도가 어느 정
도 이하로 감소되면 활성화되어 세포내부로부터 K이온
을 방출함으로써 APD를 단축시키며 이로 인해 Ca이
온의 세포내 유입에 필요한 기간 또한 감소되므로24)
심근의 수축력이 저하되어 심근 허혈시 산소 공급과 수
요의 균형을 어느정도 유지시켜 심근을 보호하는 작용
을 하게 된다.25-27) 그러나 이러한 심근 보호 효과는
심실성 부정맥이 호발될 수 있는 조건을 조장하는 것으
로 알려져 있어28-30) 양면의 칼과 같다고 하겠다. 심근
허혈시 KATP 통로 활성화에 의한 심실성 부정맥은 정
상과 허혈 심근간에 불응기의 비연속성 또는 비균일성
에 의해 주로 나타나는 반면 glibenclimide등과 같은
KATP 통로 억제제는 이러한 불응기의 비균일성을 개선함
으로써 부정맥을 감소시키는 것으로 알려져 있다.29)31-33)
KATP 통로 활성화는 심근 유효 불응기의 단축에 의해
회귀성 빈맥의 발생을 촉진하며 회귀 중심 core의 크
기 감소에 의해 회귀 주기를 단축시켜 심실 빈맥의 심
실 세동으로의 전환에도 관여하게 된다.34) 본 연구에서
KATP 통로 활성제 투여 후(protocol #3) 단형 심실
빈맥의 CL, APD 및 DI가 단축되다가 불규칙적이고 빠
른 심실 세동으로 전환된 것은 이러한 기전에 의한 것
이며 전환 직전 보인 APD alternans가 중요한 선행조
건이 됨을 보여주었다.
Gliburide등의 KATP 통로 억제제의 지금까지 알려진
항부정맥 기전으로 불응기의 단순한 균일화(decreased
dispersion of refractoriness)가 주로 알려져 왔으나
본 연구에서는 APD상환 곡선상 일정 DI에 대한 APD
의 분산 정도와 이 곡선의 최대 경사치를 감소시키는
효과 즉, 항 상환 현상(antirestitution phenomenon)
이 이의 항부정맥 기전으로서 중요함을 보여주었다. 또
한 심실 세동중 활동 전위에 대한 효과는 불응기, 즉
APD의 변화보다는 확장기 간격, 즉 excitable gap의
연장이 주된 소견으로서 특이하였다. 저농도에서는 ex-
citable gap의 연장이 일률적이지 못해 길고 짧은 간격
이 교대로 관찰되었으며 이는 곧 APD alternans를 초
래하였고 교대맥중 APD가 짧은것의 전도가 차단되면
서 빈맥중 excitable gap이 더욱 연장되었다. Excitable
gap이 현저하게 연장되면 상환현상에 의해 뒤따르는
APD의 연장이 수반되고 이에 의해 단형 심실 빈맥이
출현하는 결과를 보였다. 그러므로 KATP 통로 억제제
는 심실 세동의 유지를 억제하여 심실 빈맥으로 전환시
키는 항 세동 효과를 가지며 이는 항 상환 기전과 심실
세동중 excitable gap의 연장 및 전환 율동(transi-
tional rhythm)으로서 APD alternans의 유발이 결정
적인 요소가 된다고 하겠다.
따라서 본 연구의 결과는 심실 세동의 지속과 상환
현상에 KATP 통로의 활성화가 매우 중요하며 이의 억
제제는 중요한 항 세동제가 될 수 있음을 보여주는 것
이다. 기존의 항부정맥제 이외에도 KATP 통로의 억제
제가 새롭게 시도해 볼만한 약제가 될 수 있음을 제시
할 수 있는 기초 실험적 연구로서 이 연구의 결과로 볼
때 심실 세동의 치료와 예방을 위한 약제는 대부분의
항 부정맥제(class I, III)와 같이 APD를 반드시 연장
할 필요가 없으며 excitable gap의 연장과 함께 항 상
환 효과가 중요한 기전이 될 수 있다고 하겠다.
요 약
배경과 목적:
심근 허혈시 활동 전위 기간을 단축시키는데 중요한
역할을 하고 빠른 심실 빈맥으로 인해 심근 관류압의 저
-
Korean Circulation J 2001;31(3):359-369 368
하시 심근을 보호하는 역할을 하는 것으로 알려진 KATP
통로가 심실 세동의 유지와 상환 현상의 유발에 어떻게
관여하는지에 관해서는 이전에 알려진 바가 적었다. 이
러한 배경하에 본 연구는 1) KATP 통로를 억제시켰을
때 심실 세동 중의 활동전위가 어떻게 변하며 이로 인
해 심실세동이 억제 또는 제세동(defibrillation)되는지
와 이의 APD 상환현상에 미치는 영향을 관찰하고 2)
심실 세동을 제세동하여 규칙적인 심실 빈맥으로 전환
한 다음 KATP 통로를 활성화시켰을 때 심실 세동이 다
시 유발될 수 있는지와 이와 같이 유발된 심실 세동이
지속될 때 KATP 통로를 다시 억제시키면 심실 세동이
어떻게 변하는지를 관찰함으로써 심실세동에서 KATP
통로의 역할을 구명하고자 하였다.
방 법:
분리된 우심실 model에서 심근 관류압을 적절히 유
지시킨 상태에서 심실 세동이 지속될 때 KATP 통로 억
제제인 gliburide를 투여하여 세포막 전위와 활동 전위
기간의 상환 현상에 미치는 영향을 분석하고 KATP 활
성제인 PCO400의 효과를 억제함으로써 심실 세동을
억제 또는 제세동시킬 수 있는지를 관찰하고자 하였다.
결 과:
모든 조직은 심장에서 분리하자마자 심실 세동을 보
였으며 4시간 이상 세포막 전위의 특성에 큰 변화 없이
유지되는 양상을 보였다. Gliburide는 모든 예(n=6)에
서 심실 세동을 심실 빈맥으로 전환하였다. Gliburide
(1∼5 μM)는 심실 세동중 APD90에 미치는 영향이
미미하였으나 확장기 간격(diastolic interval, DI)을 연
장 시키는 효과에 의해 심실 세동을 보다 정형화된 빈
맥으로 바꾸었다. 고농도의 gliburide(10∼20 μM)는
DI뿐만 아니라 APD90를 연장시키면서 활동 전위 기간
의 교대현상을 초래한 후 단형 심실 빈맥으로 전환하였
다. 이러한 변화와 함께 gliburide는 농도 증가에 따라
APD상환 곡선의 최대 경사치를 감소 시키는 항 상환
효과를 보였다. PCO400(1∼2.5 μM)은 단형 심실 빈
맥을 심실 세동으로 전환하였으며 gliburide는 이러한
PCO400의 효과를 억제하였다.
결 론:
KATP 통로 억제제는 심실 세동 중 확장기 간격의 연
장과 APD교대 현상을 초래하여 심실 세동을 심실 빈
맥으로 전환시키는 효과가 있었으며 이에는 APD 상환
현상의 억제가 동반되었다.
중심 단어:KATP 통로·심실 세동·막 전위·글리부
라이드
감사문 본 연구는 순환기 학회 산학 협동 연구비(종근당(주))의 지원
에 의해 수행되었으며 본 연구의 실험을 수행하는데 많은 도
움을 주신 이 현수 선생과 자료정리에 도움을 주신 고 려진 양
에게 감사를 드립니다.
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