Occupational exposure and systemic sclerosis. Literature review and result of a self-reported questionnaire

Disponible en ligne sur www.sciencedirect.com

La Revue de médecine interne 29 (2008) 891–900

Mise au point

Évaluation de l’exposition toxique professionnelle de patients atteints desclérodermie systémique. Revue de la littérature et résultat d’un

auto-questionnaire

Occupational exposure and systemic sclerosis. Literaturereview and result of a self-reported questionnaire

B. Granel a,∗, F. Zemour a, M.-P. Lehucher-Michel b, P. Moulin b, P. Disdier c, J.-M. Durand d,J. Gaudart e, J. Serratrice c, P. Rossi a, P.-J. Weiller c, Y. Frances a

a Service de médecine interne, hôpital Nord, Assistance publique–Hôpitaux de Marseille, chemin des Bourrely,13915 Marseille cedex 15, France

b Service de médecine et santé au travail, centre de consultations de pathologies professionnelles (CCPP), AP–HM,264, rue Saint-Pierre, 13385 Marseille cedex 05, France

c Service de médecine interne, hôpital de la Timone, AP–HM, 264, rue Saint-Pierre, 13385 Marseille cedex 05, Franced Service de médecine interne, hôpital de la Conception, AP–HM, boulevard baille, 13385 Marseille cedex 05, France

e Service de santé publique et information médicale, hôpital de la Timone, AP–HM, 264, rue Saint-Pierre,13385 Marseille cedex 05, France

Disponible sur Internet le 3 juillet 2008

Résumé

La sclérodermie systémique (ScS) est une maladie auto-immune rare. Sa physiopathologie, de mécanisme multifactoriel, implique un terraingénétiquement prédisposé et des facteurs exogènes. Parmi eux, le rôle des toxiques est fortement suggéré par de nombreuses études cas-témoins.L’objectif de ce travail est de proposer une mise au point sur les facteurs toxiques potentiellement impliqués dans le déclenchement de la ScS.Cette revue est complétée par l’évaluation, à partir d’un auto-questionnaire, de l’exposition toxique professionnelle de 82 patients atteints de ScSsuivis à Marseille. La ScS survenant au cours d’une exposition à la silice doit être déclarée en maladie professionnelle. Le rôle des solvants estfortement suspecté et les cas de ScS survenant au cours d’une exposition importante devraient aussi faire l’objet d’une déclaration. Notre enquêtesur Marseille a retrouvé une exposition toxique professionnelle dans près de 10 % des cas (cinq patients présentant une exposition toxique pouvantêtre impliquée dans la genèse de leur pathologie). Un cas d’exposition à la silice a fait l’objet d’une déclaration en maladie professionnelle. Parmiles autres cas, soumis à des expositions multiples et notamment à la manipulation de solvants, un cas a fait l’objet d’une demande de déclaration enmaladie professionnelle au Comité régional de reconnaissance des maladies professionnelles (CRRMP), et deux autres ont été déclarés en maladieà caractère professionnel. L’enquête toxique (professionnelle et non professionnelle) devant tout patient atteint de sclérodermie systémique sejustifie à deux titres : la reconnaissance possible de la ScS en tant maladie professionnelle et une meilleure connaissance des toxiques impliquésdans cette pathologie.© 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Abstract

Systemic sclerosis (scleroderma) is a rare auto immune disease. Its physiopathology, based on various mechanisms, involves a predisposinggenetic background and some exogenous factors. Among them, the role of toxic products is highly suggested according to several case-control
studies. The aim of this study is to review the literature concerning occupational exposure associated with scleroderma. This review is completed bythe results of a self-reported questionnaire on occupational exposures sent to 82 scleroderma patients followed in Marseille. Scleroderma associatedwith silica exposure should be declared as occupational disease. Moreover, the role of other toxic agents such as solvents is highly suspected andscleroderma occurring in case of high exposure should also be declared. Our study performed in Marseilles showed a occupational exposure in
∗ Auteur correspondant.Adresse e-mail : [email protected] (B. Granel).

0248-8663/$ – see front matter © 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.doi:10.1016/j.revmed.2008.03.013

mailto:[email protected]

dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2008.03.013

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10% of cases (five patients having an occupational exposure that could be involved in the genesis of the disease). One had an occupational silicaexposure and was declared as occupational silica disease. Other cases had various toxic exposures including solvents and two were declared asdisease of occupational nature. Occupational exposure (labour and leisure) must be searched for when faced with a scleroderma patient for tworeasons: the possible declaration of an occupational disease and a better knowledge on toxics involved in scleroderma.
© 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Mots clés : Sclérodermie systémique ; Silice ; Solvants ; Maladie professionnelle

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eywords: Scleroderma; Silica; Solvents; Occupational disease

. Introduction

La sclérodermie systémique (ScS) est une maladie auto-mmune caractérisée par une atteinte des artérioles et des

icrovaisseaux, du tissu conjonctif, et par l’existence de mar-ueurs biologiques d’auto-immunité. Les conséquences durocessus pathogénique sont une oblitération vasculaire respon-able de phénomènes ischémiques ainsi qu’une fibrose cutanéet viscérale. Les principaux organes lésés sont la peau, le tubeigestif, le poumon et le rein [1].

La ScS est une maladie rare ; sa prévalence est très variableelon les études, estimée (extrapolation à partir d’un nombre deas limités) entre 2,8 et 29 cas pour 100 000 habitants [1–5]. Sonncidence varie de 0,2 à deux cas pour 100 000 habitants et parn [1–6]. On estime à environ 6000 le nombre de ScS en France.

Sa physiopathologie reste encore à ce jour mal élucidée. Leécanisme de cette maladie est probablement multifactoriel :

ur un terrain génétiquement prédisposé interviendraient cer-ains facteurs exogènes [2]. Parmi eux, le rôle d’une expositiondes toxiques prend une place de plus en plus importante. Si

e rôle de la silice est maintenant bien établi, l’effet d’autresoxiques comme les solvants est fortement suggéré au vu desésultats de la littérature, mais ne permet pas encore l’accès àne reconnaissance en maladie professionnelle (MP) en France.

L’objectif de ce travail est de réaliser une mise au point sures facteurs toxiques associés à la ScS et de décrire, à partir d’unuto-questionnaire appliqué à une série de 82 patients atteintse ScS suivis à Marseille, les cas d’exposition professionnelledes toxiques susceptibles de faire l’objet d’une déclaration enaladie professionnelle ou maladie à caractère professionnel

MCP).

. Rôle des facteurs toxiques professionnels dans laclérodermie

.1. La silice

.1.1. DéfinitionLa silice est le premier facteur d’environnement à avoir été

uspecté d’induire une ScS. La silice est nocive surtout sousa forme cristalline libre dont il en existe trois types : le quartzvariété minéralogique la plus fréquente), la cristobalite et la tri-
ymite (transformation du quartz après chauffage). Les sources’expositions sont classées en deux grands secteurs : les secteursd’extraction » (mines, carrières de roches, creusement de tun-els) et les secteurs « d’utilisation » (fonderies, BTP, industriesu verre, de la céramique, etc.) [2].
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.1.2. Revue de la littératureLa responsabilité de la silice cristalline a été soulevée dès

914 par Bramwell qui notait une fréquence anormalementmportante de ScS chez les tailleurs de pierre [7]. En 1957,rasmus confortait ces données en rapportant 16 cas de ScSans un groupe de 8000 ouvriers travaillant dans des mines d’or’Afrique du Sud ; six d’entre eux avaient une silicose associée8]. Erasmus soulignait la fréquence particulière de la ScS chezes mineurs, comparée à celle observée dans un groupe témoin.’association d’une exposition à la silice (avec ou sans silicose)vec la ScS porte depuis le nom de « syndrome d’Erasmus ».n 1967, Rodnan et al. [9] confirmaient cette association en

apportant, sur 60 cas de sclérodermies masculines, une exposi-ion prolongée à la poussière de silice chez 26 des patients (soit3 %). Pour les auteurs, la prévalence de la ScS parmi les sujetsxposés était de 17/100 000 contre respectivement six et neuf sur00 000 chez l’homme et la femme non exposés. Sluis-Cremert al. [10] en 1985 ont montré dans une étude cas-témoins que lauantité totale d’exposition à la silice était plus importante chezes patients qui développaient une ScS (79 cas) que chez lesémoins (sujets exposés n’ayant pas développé une ScS). Pouraustein et al. [11] dans une étude publiée en 1990, le risquee développer une sclérodermie était 25 fois plus élevé chez lesujets masculins exposés à la silice que chez ceux non exposés.

Depuis, plusieurs études cas-témoins ont été menées, etrouvent en majorité un lien entre une exposition à la silice eta ScS [12–16]. Pour certains, ce lien n’est présent que chez lesommes exposés, pour d’autres uniquement chez les femmes.a disparité de ces résultats tient probablement au profil de laopulation étudiée et à la méthodologie utilisée. Par exemple,iot et al. [12] en 2002 ont quantifié l’exposition à la siliceans une série de 80 sujets atteints de ScS (69 femmes et 11ommes) appariés chacun à deux témoins. Ils ont observé unessociation significative entre l’exposition à la silice cristallinet la ScS (odd ratio [OR] de 5,57, intervalle de confiance [IC]5 % : 1,69–18,37), et ce, particulièrement chez les femmes (ORe 3,74, IC 95 % : 1,54–110,66). Cela est probablement expli-ué par le nombre important d’industries de la porcelaine dans laégion de cette étude (menée au CHU de Tours, département de’Indre et Loire, 37), industries dans lesquelles la main d’œuvrest essentiellement féminine.

.1.3. Physiopathologie
Vigliani et Pernis [17] avaient été les premiers à suggérer
ue les particules de silice cristalline interféraient avec le sys-ème immunitaire. Le pouvoir pathogène de la silice est liéux cristaux de dioxyde de silicium (SiO2). La cellule cible

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st le monocyte-macrophage [18]. Haustein et Anderegg [19]nt suggéré que les petites particules inhalées de quartz deaille inférieure à 10 �m étaient probablement responsablese modifications immunologiques, comme la stimulation eta prolifération des macrophages alvéolaires provoquant ainsia libération d’enzymes lysozomiales et de cytokines inflam-

atoires et profibrosantes comme l’interleukine 1 (IL-1) ete fibroblast growth factor (FGF). Il en résulte une stimula-ion de la prolifération des fibroblastes et de la productione collagène, de fibronectine et de glycoaminoglycanes, com-osants de la matrice extracellulaire. Ainsi, l’inhalation dearticules de silice pourrait induire le développement d’uneéaction inflammatoire au niveau pulmonaire avec possibilité’évolution vers une fibrose secondaire. L’internalisation desarticules de silice par les cellules endothéliales et leur pré-ence au niveau lymphatique seraient responsables d’activationymphocytaire T et B. Ainsi, à partir d’une porte d’entréenitialement située au niveau du poumon, il y aurait uneossibilité de migration vers d’autres sites (foie, moellesseuse, ganglions. . .) par voies lymphatique et sanguine, expli-uant la persistance prolongée du toxique dans l’organisme2].

.1.4. Prise en charge professionnelleL’exposition à la silice cristalline touche de nombreux sec-

eurs d’activité. La ScS a été initialement rajoutée en 1992 auableau 25, sous forme de tableau no 25bis des maladies profes-ionnelles (MP), comme « affection non pneumoconiotique duel’inhalation de poussières minérales renfermant de la silice

ibre » qu’il y ait ou non silicose pulmonaire associée. En 2000,l y a eu une révision du tableau 25 associée à l’abrogation duableau no 25bis et suppression du syndrome d’Erasmus. La ScSalors fait l’objet d’une nouvelle rubrique dans le tableau 25.lle peut être soit une manifestation autonome de l’expositionla silice, soit être associée à une silicose. La découverte d’unecS chez un patient ayant été en contact avec la silice doitonc faire l’objet d’une déclaration en tant que MP et amenerdéalement à un reclassement professionnel [2].

Conformément au système prévu par la loi du 25 octobre919, une maladie peut être reconnue comme MP si elle figureur l’un des tableaux annexés au Code de la sécurité sociale.es tableaux sont créés et modifiés par décret au fur et à mesuree l’évolution des techniques et des progrès des connaissancesédicales. On notera ici que le délai de prise en charge concer-

ant les affections dues à l’inhalation de poussières de siliceristalline (quartz, cristobalite, tridymite) est différent pour lailicose chronique (35 ans, sous réserve d’une durée minimale’exposition de cinq ans) et pour la ScS (15 ans, sous réserve’une durée minimale d’exposition de dix ans). Les travaux sus-eptibles de provoquer l’affection en cause figurent dans la listeu tableau 25 de MP. Dans certains tableaux, cette liste est limi-ative et seuls les travailleurs affectés aux travaux énumérés ontroit à réparation au titre des maladies professionnelles. Dans
otre cas, cette liste de travaux ou professions est seulementndicative, c’est-à-dire que tout travail où le risque existe peuttre pris en considération, même s’il ne figure pas dans la liste.’une facon générale, toute affection qui répond aux conditions
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édicales, professionnelles et administratives mentionnées danses tableaux est systématiquement « présumée » d’origine pro-essionnelle, sans qu’il soit nécessaire d’en établir la preuve20].

.2. Les solvants

.2.1. Définition et historiqueHistoriquement, la maladie du chlorure de vinyle chez les

écroûteurs d’autoclaves et le syndrome de l’huile toxique espa-nole, tous deux responsables de tableaux cliniques prochese la ScS, suggéraient l’influence de facteurs chimiques danse déclenchement de la ScS. Parmi ces facteurs chimiques,es solvants semblent émerger de plus en plus nettement. En957, Reinl [21] a décrit une première observation de ScS avecxposition à un solvant chez une femme de 24 ans (dégrais-age de plaques en aluminium au trichloréthylène). En 1965,alder [22] décrivait six patients atteints de sclérodermie quianipulaient des solvants. Depuis, de nombreuses études, et

otamment des études cas-témoins, ont été publiées, renforcant’imputabilité des solvants dans la physiopathologie de la ScS.e principal problème dans l’analyse de l’imputabilité de cesomposés chimiques réside avant tout dans leur définition etans l’hétérogénéité d’utilisation de ce terme dans les différentestudes. Un solvant est un liquide utilisé pour dissoudre, dilueru extraire d’autres substances sans les modifier chimiquement.e solvant le plus courant est l’eau, mais l’industrie chimique

equiert fréquemment des solvants dits organiques ou hydrocar-ures (molécules formées d’atomes de carbone et d’hydrogène),n tant que dégraissants, adjuvants et diluants, décapants, puri-ants. Ils sont surtout utilisés dans l’industrie des peintures etevêtements, mais également dans les produits pharmaceutiques,es adhésifs, les encres d’imprimerie, les cosmétiques, le net-oyage industriel des métaux, les caoutchoucs et plastiques, lesesticides et le nettoyage à sec. De plus en plus de solvants sonttilisés en dehors du travail dans les produites de bricolage ou’entretien domestique [2]. Les solvants organiques rassemblentn groupe hétérogène de différentes familles de substances23] :

la principale est celle des hydrocarbures (HC) non substituéssouvent appelés solvants pétroliers : HC aliphatiques saturés(pentane, hexane), HC cycliques (cyclopentane, cyclohexane,essence de térébenthine), HC aromatiques (benzène, toluène,xylène), white-spirit, etc. ;les HC halogénés : les HC aliphatiques chlorés (trichloréthy-lène, perchloréthylène, trichloréthane), les HC aromatiqueschlorés, les chlorofluorocarbones ;les HC oxygénés : les alcools (méthanol, éthanol, etc.), lescétones (acétone, méthyléthylcétone, etc.), les esters, leséthers (méthyl-buthyl-éther, tétrahydrofurane) et les éthers deglycol.

L’exposition est en fait la plupart du temps une expo-ition à des mélanges de solvants compliquant l’analysee l’imputabilité d’un solvant et même d’une catégorie deolvants.

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.2.2. Revue de la littératureDepuis la première description de Reinl [21] en 1957, une

ingtaine de publications ont rapporté des cas de sclérodermiehez des individus qui avaient été professionnellement expo-és à des solvants organiques, ce qui a suscité de nombreusestudes épidémiologiques visant à mesurer le lien potentiel entre’exposition à la nuisance chimique et la maladie [24]. En001, Aryal et al. [25] publiaient une méta-analyse sur le sujetomprenant une étude de cohorte et sept études cas-témoinséalisées entre 1989 et 1998 (722 patients atteints de ScS).es auteurs concluaient à un risque relatif (RR) combiné de,91 (IC 95 % : 1,6–5,3) de ScS en cas d’exposition à des sol-ants, et à un RR de 3,14 (IC 95 % : 1,56–6,33) pour les étudesas-témoins. Cette méta-analyse présentait certaines limites :bsence d’évaluation de la qualité des études, hétérogénéité desas et du type d’exposition.

Depuis 1998, plusieurs études cas-témoins ont renforcé’hypothèse d’une influence de l’exposition aux solvants sur laurvenue d’une ScS. L’étude menée par Diot et al. en 2002 [12]étude cas-témoins portant sur 80 patients) retrouvait un excèse risque significatif de ScS associé à l’exposition à des solvantsuelle qu’en soit la nature (OR de 2,66, IC 95 % : 1,35–5,23), auxydrocarbures aromatiques (OR de 2,67, IC 95 % : 1,06–6,75),u toluène (OR de 3,44, IC 95 % : 1,09–10,90), aux solvantshlorés (OR de 2,61, IC 95 % : 1,20–5,66), au trichloréthylèneOR de 2,39, IC 95 % : 1,04–5,22), au white-spirit (OR de 3,46,C 95 % : 1,48–8,11) et aux cétones (OR de 8,78, IC 95 % :,82–42,38). Le risque était plus élevé chez les individus donte score d’exposition était le plus fort (OR de 3,32, IC 95 % :,50–7,37). Czirják et Kumánovics [26] rapportaient en 2002es résultats d’une étude cas-témoins conduite en Hongrie sur 63as de ScS comparés à 95 témoins appariés sur l’âge : 16/63 case ScS avaient été exposés à des solvants contre 11/95 témoins,ontrant ainsi une association significative entre la maladie et

’exposition aux solvants en général. Dans l’étude de Garabrantt al. [27], le risque de ScS était significativement élevé chezes personnes exposées à des solvants organiques (OR de 2, IC5 % : 1,5–2,5), mais les associations avec différents types deolvants étaient non significatives. Bovenzi et al. [13] définis-aient un OR égal à 2,3 (IC 95 % : 1–5,4) en cas d’exposition auxolvants organiques. Enfin l’étude de Maître et al. [28] en 2004ncluait 93 patients atteints de ScS et définissait un OR de 3,2IC 95 % :1,5–6,6) en cas d’exposition aux solvants organiquesans association significative à un type de solvant particulier.a méta-analyse publiée par Kettaneh et al. [3] en 2007 ajoutait

es études cas-témoins citées précédemment à la méta-analyse’Aryal en 2002 : il en ressortait un OR de 2,42 (IC 95 % :,77–3,31) pour les patients exposés aux solvants organiques,ui ajusté après correction du biais de publication était égal à,73 (IC 95 % : 1,25–2,39). Enfin, l’étude cas-témoins publiéear Kutting et al. [6] en 2006 montrait une tendance d’associationntre l’exposition aux solvants professionnels et la ScS, dans leous-groupe masculin des patients.

Ainsi, l’ensemble des études publiées est en faveur d’uneorte imputabilité de l’exposition aux solvants organiquesomme facteur de risque de ScS sans toutefois incriminer deacon fiable un type de solvant particulier.

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.2.3. PhysiopathologieGoldman [29] suggérait que les solvants pouvaient engendrer

ne ScS en pénétrant au travers de la peau et en induisant desénaturations protéiques alors responsables de l’activation deécanismes auto-immuns. Bovenzi et al. [14] soulignaient que

es solvants pouvaient avoir une double pénétration, au traverse la peau et par inhalation, du fait de leur haute volatilité. Aprèsénétration, les solvants peuvent se lier aux acides nucléiquest aux protéines, et déclencher par des mécanismes encoreeu compris une réponse immunitaire cellulaire et humorale2].

.2.4. Prise en charge professionnelleIl n’existe pas actuellement de tableau de MP concernant

es cas de ScS avec exposition aux solvants. En attendant que’ensemble des études publiées fasse évoluer cette situation, ilst possible dans certaines circonstances de faire une demandee reconnaissance en MP auprès du CRRMP.

.3. Autres toxiques

.3.1. Résines époxyLe processus de polymérisation des résines époxy dans

’industrie des colles, vernis et peintures a été rendu respon-able de quelques tableaux en 1980 associant sclérose cutanée,yalgies et arthralgies, mais sans localisation viscérale, syn-

rome de Raynaud ou auto-anticorps sériques [18,30]. Depuises observations, Silman et Jones [31] ont trouvé un OR de,7 (IC 95 % : 0,4–7,3) en cas d’exposition aux résines époxy,ans son étude cas-témoins (56 hommes) et Diot et al. [12], unR de 4,24 (IC 95 % : 1,03–17,44). Le nombre limité d’études

t l’hétérogénéité des résultats ne permettent pas de retenirour l’instant l’imputabilité des résines époxy comme facteure risque.

.3.2. Fumées de soudageDes observations de ScS survenant dans un contexte

’exposition professionnelle intense aux fumées de soudagechantiers navals) ainsi que chez des sujets exposés de faconndirecte, ont été rapportées [18]. Par la suite, seule l’étude deiot et al. [12] a montré un OR significativement augmenté

n cas d’exposition aux fumées de soudage (OR de 3,74, IC5 % : 1,06–13,18). Ces publications isolées ne permettent pasour l’heure de conclure quant à l’imputabilité des fumées deoudage dans la survenue de la ScS.

.3.3. VibrationsDes cas de sclérodermie ont été décrits chez des ouvriers

xposés de facon prolongée à des vibrations [1,2] mais il’agissait plus de tableaux cutanés proches de la sclérodermieocalisée que de véritables ScS. À ce jour, les vibrations neeuvent être considérées que comme un facteur aggravant et nonn facteur de risque, comme en témoignent les études suivantes.
n 2001, Bovenzi et al. [32] menaient deux études cas-témoins
l’une sur 21 patients atteints de ScS ou de sclérodermie locali-ée et 42 témoins, l’autre sur 55 patients et 171 témoins) afin deérifier cette hypothèse : les OR étaient respectivement de 1,4

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IC 95 % : 0,2–9,9) et de 1,5 (IC 95 % :0,5–4,8), résultats nonignificatifs. L’étude de Maître et al. publiée en 2004 ne retrou-ait également pas d’association significative entre les vibrationst la survenue d’une ScS [28].

.3.4. PesticidesEn 1995, Laing et al. [33] et Schaeverbeke et al. [34] ont fait

pparaître dans deux études cas-témoins, la possible implica-ion des pesticides dans la genèse de la ScS. Depuis, aucunees études cas-témoins réalisées n’a confirmé ces données.6,12,28].

.3.5. Relation entre l’exposition aux toxiques et la gravitée la maladie

La silice et les solvants ne participent pas à la maladie par lesêmes mécanismes physiopathologiques : pour la silice, les par-

icules inhalées entreraient en contact direct avec le parenchymeulmonaire alors que pour les solvants la pénétration transcu-anée et la modification des protéines seraient principalementmpliquées. C’est à partir de ce constat que Magnant et al. [35]nt posé la question de la relation entre l’aspect clinique et leype d’exposition auquel les patients sont soumis, et a élargi laéflexion à la recherche d’un lien entre l’exposition aux toxiquest la gravité de la maladie. Une étude a ainsi été menée, pouromparer un groupe de 39 patients atteints de ScS et exposés àes toxiques (poussières de silice, fumées de soudage, solvants,hite-spirit, résines époxy) à un groupe de 66 patients atteints decS mais non exposés, selon les marqueurs de sévérité de la ScS :xtension de l’atteinte cutanée et présence d’une atteinte pulmo-aire infiltrante, évaluation du statut immunologique (anticorpsopo-isomérase I et anti-centromères). Cette étude a montréne relation significative ou une tendance statistique forte entre’exposition toxique et l’atteinte cutanée diffuse (p = 0,06),’atteinte pulmonaire infiltrante (p = 0,10), et l’absence’anticorps anti-centromères (p = 0,03). Les produits les plusmpliqués étaient les résines époxy, le white-spirit, les solvantsromatiques, et la silice associée aux fumées de soudage. Lesgents toxiques pourraient amplifier la réponse immunitaire ettimuler la fibrose aux endroits où ils se déposent (surtout la peaut le poumon) en augmentant la libération de cytokines et fac-eurs de croissance pro-inflammatoires et profibrosants comme’IL-1, l’IL-6 et le transforming growth factor-beta (TGF-�).es résultats sont donc en faveur d’une influence de l’expositionux toxiques occupationnels sur la sévérité de la maladie2].

. Évaluation de l’environnement toxique professionneles sclérodermies systémiques suivies à Marseille

Il s’agit d’une étude rétrospective basée sur l’analyse d’unuto-questionnaire d’environnement toxique professionnel. En
as d’exposition, nous souhaitions évaluer avec un médecinu Centre de consultations des pathologies professionnellesCCPP) participant à l’étude l’intérêt et la faisabilité d’uneemande de déclaration en tant que MP ou de maladie à caractèrerofessionnel.
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.1. Patients et méthodes

Les critères de classification proposés par l’Americanheumatism Association (ARA) ont été utilisés [36,37]. Nousvons également utilisé la classification de Leroy et al. [38],ui identifie deux sous-groupes en fonction de l’extension de labrose cutanée : l’un, appelé « ScS cutanée limitée » et l’autreScS cutanée diffuse ».

Nous sommes partis d’une liste de 82 patients, suivis dansifférents services de médecine interne des Bouches du Rhône13], qui avaient été inclus dans un protocole d’étude génétiqueB. Granel). Une étude cas-témoins avait été envisagée dans unremier temps, mais nous avons finalement opté pour une étudeniquement descriptive car notre objectif n’était pas de mettren évidence de nouveaux toxiques, mais seulement de décrirei, dans notre série de ScS, il existait des cas pouvant êtreattachés à une exposition toxique professionnelle. Pour cettetude, les patients ont été recrutés d’avril 2006 à avril 2007.

Notre questionnaire a été mis au point avec les médecinsu Centre de consultations de pathologies professionnellesM.-P. Lehucher-Michel, P. Moulin). Il a été inspiré de l’enquêteUMER 2003 : il s’agit d’un outil d’évaluation, mis en place par

e ministère du Travail, qui permet de dresser un état des lieuxes expositions des salariés aux principaux risques profession-els en France par le biais d’un questionnaire basé sur une listee plus de 200 situations de travail [39–41]. Le questionnaire até adapté à nos besoins, et comprenait les rubriques suivantes :

numérotation de chaque questionnaire par chronologied’arrivée, sexe, année de naissance, date de l’enquête, natio-nalité ;professions exercées et principale tâche effectuée lors dechaque emploi ;catégorie socioprofessionnelle du dernier emploi exercé ;ambiances et contraintes physiques : nuisances thermiques,exposition aux radiations ou aux rayonnements, travail avecmachines et outils vibrants ;exposition à des agents chimiques : acides, bases, carburants,composés organiques volatils, fibres, fluides de lubrificationet de refroidissement, gaz et fumées, halogènes, matièresplastiques, médicaments, métaux, métalloïdes et dérivés, oxy-dants, poussières, produits phytosanitaires, solvants, produitsdivers (ciment, goudrons).

Les patients devaient estimer pour chaque toxique la duréee leur exposition hebdomadaire directe et la traduire par unhiffre :1 : si inférieur à deux heures, 2 : de deux à neuf heures,: de dix à 19 heures, et 4 : si 20 heures ou plus.

Il n’a pas été demandé dans le questionnaire de préci-er d’éventuelles mesures de protection (port de masque, deants. . .). Il a été décidé pour des raisons de faisabilité de procé-er à une enquête sous forme d’auto-questionnaire, c’est-à-dire’envoyer par la poste le questionnaire en expliquant au patient
’objectif de l’étude, et lui demander de renvoyer le questionnaireempli de manière anonyme ainsi que son consentement signéprès la lecture d’une notice d’information. L’enveloppe retourimbrée était envoyée en même temps que le questionnaire et la

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otice d’information. Dans la notice d’information, un numéroe téléphone était également donné en cas de demande de plusmples informations.

Sur les 82 patients atteints de ScS, nous avons trouvé les coor-onnées postales complètes de 78 d’entre eux. Deux patientestant décédées avant l’envoi des questionnaires, 76 patients ontait l’objet de l’envoi du questionnaire par courrier postal. Àoter que l’envoi des questionnaires a eu lieu à deux reprises, unecond envoi ayant été effectué après six mois car nous n’avionsecu dans un premier temps que 35 réponses. Ce second envoi aermis de recueillir au total 55 réponses sur les 76 questionnairesnvoyés (72 % de réponse).

.2. Description de la population

.2.1. Population ayant recu le questionnaire (n = 76)L’âge moyen des patients lors de l’analyse des questionnaires

en 2007) était de 60,4 ans, avec un écart-type égal à 10,8.a population se compose de neuf hommes et 67 femmes, soit8,2 % de femmes. L’âge moyen des patients lors de l’apparitiones premiers signes (syndrome de Raynaud) est de 44,9 ans, avecn écart-type de 12,3.

.2.2. Population de patients n’ayant pas répondu auuestionnaire (n = 21)

L’âge moyen des patients lors de l’analyse des questionnairesen 2007) était de 61,6 ans, avec un écart-type égal à 11,8.a population se compose de cinq hommes et 16 femmes, soit6,2 % de femmes.

.2.3. Population de patients ayant répondu auuestionnaire (n = 55)

L’âge moyen des patients lors de l’analyse des questionnairesen 2007) était de 60 ans, avec un écart-type égal à 10,5. Laopulation se compose de quatre hommes et 51 femmes, soit2,7 % de femmes.

.2.4. Comparaison des populations de patientsépondeurs et non répondeurs

Après analyse de ces données par le test exact de Fisher, on neet pas en évidence de différence significative (p = 0,11) entre

pcré

ableau 1épartition des patients ayant répondu au questionnaire par catégorie socioprofession

. Manœuvre ou ouvrier spécialisé

. Ouvrier qualifié ou hautement qualifié

. Agent de maîtrise dirigeant les ouvriers, maîtrise administrative ou commerciale

. Agent de maîtrise dirigeant des techniciens ou d’autres agents de maîtrise

. Technicien, dessinateur, VRP (non cadre)

. Instituteur, assistant(e) social(e), infirmier(e) et autre personnel de catégorie Bde la fonction publique

. Ingénieur ou cadre

. Professeur et personnel de catégorie A de la fonction publique

. Employé de bureau, employé de commerce, agent de service, aide soignant(e),gardienne d’enfants, personnel de catégorie C ou D de la fonction publique

0. Autres cas (coefficient, niveau, échelon, position hiérarchique, etc.)1. Sans profession

ine interne 29 (2008) 891–900

es deux populations sur le critère du sexe. Le test de Student,près vérification des conditions d’application, ne met égale-ent pas en évidence de différence significative entre ces deux

opulations sur le critère de l’âge (p = 0,56). Après analyse desritères d’âge et de sexe, il n’a donc pas été retrouvé de biaise sélection entre les populations de patients ayant répondu et’ayant pas répondu au questionnaire.

.2.5. Répartition selon la catégorie socioprofessionnelleParmi les 55 patients, 4 n’ont pas donné de renseignement

uant à leur profession et 3 sont sans profession (3/51, soit,9 %) (Tableau 1). Si on considère « arbitrairement » que lesatégories socioprofessionnelles 7 à 10 présentent peu de risque’exposition à des toxiques connus pour être associés à unisque augmenté de sclérodermie ; on peut évaluer à 70,6 %en comptant les patients sans profession) la proportion deatients ayant répondu à l’étude qui ne présente a priori pas’exposition à ces toxiques dans le cadre d’activité profession-elle.

.3. Analyse de l’environnement toxique à partir deséponses de l’auto-questionnaire

Sur les 55 auto-questionnaires de patients, 24 ont au moinsne réponse positive dans le questionnaire d’exposition àes toxiques, soit 43 % des questionnaires répondus. Parmies toxiques, certains étaient d’origine professionnelle et’autres en rapport avec une exposition non professionnelleais mentionnée tout de même par le patient. Ces 24 ques-

ionnaires ont fait l’objet d’une étude sur dossier avec ler M.-P. Lehucher-Michel. Les expositions à des toxiquesécrits dans la littérature mais faisant l’objet d’une expo-ition professionnelle faible et courte ou d’une expositionans un cadre domestique incluant les loisirs n’ont pas étéetenues pour être déclarées en MP. Sur cette étude sur dos-iers, il a été recensé cinq patients exposés à des toxiques
rofessionnels qui pouvaient être potentiellement considérésomme impliqués dans la genèse de leur pathologie. La Fig. 1eprésente sous forme d’organigramme les résultats de notretude.
nelle (n = 51)

3,9 % 29,4 %5,9 %0 %3,9 %2 %13,7 %

2 % 70,6 %5,9 %49 %

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B. Granel et al. / La Revue de médecine interne 29 (2008) 891–900 897

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ig. 1. Représentation sous forme d’organigramme des résultats de notre étudeP : maladie professionnelle ; MCP : maladie à caractère professionnel ; MT

rofessionnelles ; IPP : incapacité permanente partielle ; CCPP : centre de consu

.4. Présentation des cinq cas retenus ayant été exposés àes toxiques

.4.1. Cas 1 (patient no 12) exposé à la siliceIl s’agit d’un homme âgé de 72 ans, chez qui est posé en 2004

e diagnostic de ScS dans sa forme « cutanée limitée » (de typeREST) (Tableau 2). Le bilan retrouve en plus un syndrome

estrictif avec diminution du TLCO et une hypertension pulmo-aire (PAP systolique autour de 40 mmHg) en rapport avec unebrose pulmonaire. Le patient est mis sous protocole iloprost

ntraveineux mensuel durant les mois d’hiver. En mars 2005,l présente des ulcérations des troisième et quatrième doigts de
a main droite malgré la poursuite du traitement par iloprost,écessitant l’introduction du bosentan. Le curriculum laborisu patient est le suivant : travaux de maconnerie pendant 23 ansde 1969–92) et rénovation de facades pendant un an (1968–69),
itsp

ecin du travail ; CRRMP : Comité régional de reconnaissance des maladiesns de pathologies professionnelles.

ctivités présentant un fort risque d’exposition à la silice. Suitenotre enquête, le patient a été vu en consultation de pathologierofessionnelle, consultation qui a conduit à une demande deeconnaissance en MP, la ScS étant reconnue comme MP aprèsxposition à la silice (cf. tableau 25).

.4.2. Cas 2 à 5Les quatre autres patients ont présenté des expositions

ariables à des toxiques au cours de leur activité professionnelleTableau 2). L’exposition professionnelle autre que la silice neermet pas pour l’heure une prise en charge des patients atteintse ScS en MP. Le système complémentaire de réparation des MP
ntroduit par la loi du 27 janvier 1993 (loi no 93–121, codifié auxroisième et quatrième alinéas de l’article L 461-1 du Code de laécurité sociale) permet à des travailleurs dont la maladie n’estas inscrite dans un tableau, ou qui ne répondent pas aux critères

898 B. Granel et al. / La Revue de médecine interne 29 (2008) 891–900

Tableau 2Récapitulatif des patients ayant présenté des expositions toxiques pertinentes

Patient Activité Exposition Déclaration après notre enquête

Cas 1 (patient no 12) : homme, 72 ans Macon, facadier Silice MP tableau 25Cas 2 (patient no 30) : femme, 61 ans Chercheur en neurosciences Paraformaldéhyde éther, alcool,

méthanol, xylène, toluène, benzène.Demande motivée de reconnaissanceen MP devant le CRRMP

Cas 3 (patient no 35) : femme, 68 ans Chimiste Solvants halogénés, n-hexane,benzène, THF, cétones, résinesépoxy, chlorure de vinyle,trichloréthylène.

MCP

Cas 4 (patient no 6) : Homme, 71 ans Contremaître dans des usinesd’huiles hydrauliques et depétrochimie

Fumées de soudage, méthanol,propane et butane, trichloréthylène,white-spirit.

MCP

Cas 5 (patient no 45) : homme, décédé à 67 ans Ouvrier dans les BTP Silice, solvants pétroliers, outilsvibrants.

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P : maladie professionnelle ; BTP : bâtiment et travaux publics ; MCP : maladeconnaissance des maladies professionnelles.

ui y figurent, de prétendre à une réparation au titre des MP, souséserve que l’origine professionnelle de l’affection soit démon-rée à la suite d’une instruction contradictoire de la demande. Ceystème prévoit une procédure complémentaire au système desableaux de MP, qui permet à la caisse primaire de reconnaître’origine professionnelle d’une maladie, après avis motivé d’unomité régional de reconnaissance des maladies profession-elles (CRRMP). Une maladie non désignée par un tableau deP peut donc être reconnue d’origine professionnelle, lorsqu’il

st établi qu’elle est directement et essentiellement causée pare travail habituel de la victime, et qu’elle entraîne le décèse celle-ci ou une incapacité permanente partielle (IPP) d’unaux supérieur ou égal à 25 %. Dans ce cas de reconnaissancehors tableau », la présomption d’origine disparaît également,t par conséquent, la preuve de la relation causale devra êtrepportée.

.4.3. Cas 2 (patiente no 30)Une femme, âgée de 61 ans, chercheur en neurosciences,

ouffre d’une ScS diagnostiquée en 2001 devant un syndromee Raynaud ancien (mégacapillaires à la capillaroscopie), uneclérose cutanée, un reflux gastro-œsophagien (hypotonie du bassophage à la manométrie) associée à une cirrhose biliaire pri-itive (anticorps anti-mitochondrie M2 au 1/800) réalisant ainsi

n syndrome de Reynolds. Cette patiente a été exposée moins deeux heures par semaine aux toxiques suivants : paraformaldé-yde pendant 19 ans, éther pendant 30 ans, alcool et méthanolendant 18 ans, xylène et toluène pendant 19 ans et benzèneendant cinq ans. Lors de la consultation, elle a précisé avoirté protégée par une hotte aspirante de facon régulière, et pare port de gants de facon moins régulière. Cette patiente a étéue en consultation de pathologie professionnelle, qui a aboutiela formulation d’une demande motivée de reconnaissance enP devant le CRRMP, l’IPP de cette patiente ayant été estimée

upérieure à 25 %.

.4.4. Cas 3 (patiente no 35)Une femme, âgée de 68 ans, présente une ScS diagnosti-

uée en 2002 caractérisée par un syndrome de Raynaud évoluant

plIp

aractère professionnel ; THF : tétrahydrofurane ; CRRMP : Comité régional de

epuis 1999, une sclérodactylie, des télangiectasies et un refluxsophagien avec anticorps antinucléaire de type centromérique

u 1/800. Elle a également un vitiligo depuis l’âge de 30 ans etne maladie de Basedow (1980) avec hypothyroïdie secondaire.n 2006, devant la persistance du reflux gastro-œsophagien,ne endoscopie haute est pratiquée et révèle un endobrachyœ-ophage occupant un quart de la circonférence remontant sur 1015 mm (sans dysplasie). Cette patiente chimiste a présenté

lusieurs expositions échelonnées sur trois décennies ; elle aotamment été exposée plus de 20 heures par semaines pen-ant dix ans à des solvants halogénés, des solvants pétroliersn-hexane, benzène), du tétrahydrofurane (THF), des cétones etes résines époxy, et dans une moindre mesure à du chlorure deinyle (dix heures par semaine de facon indirecte) et du trichlor-thylène (dix heures par semaine mais non régulièrement). SonPP a été estimée inférieure à 25 %. Le dossier a néanmoins fait’objet d’une déclaration en maladie à caractère professionnelar l’intermédiaire de son médecin traitant.

.4.5. Cas 4 (patient no 6)Il s’agit d’un homme, âgé de 71 ans, qui présente une sclé-

omyosite diagnostiquée en 2001. Il a travaillé en tant queontremaître dans des usines d’huiles hydrauliques puis dansne usine de pétrochimie pendant 39 ans. Il a été exposé deuxeures par semaine aux fumées de soudage, de facon indirecteu méthanol, au propane et au butane, et de facon occasionnelleu trichloréthylène et white-spirit (lavage de certaines pièces,ne fois tous les 15 jours en moyenne). Son exposition ayant étéstimée comme relativement faible quantitativement, le dossier’a pas été retenu par l’expert en vue d’une demande de recon-aissance en MP ; il a cependant fait l’objet d’une déclarationn MCP par l’intermédiaire de son médecin traitant.

.4.6. Cas 5 (patient no 45)Ce patient étant décédé en mai 2006 à l’âge de 67 ans de com-

lications de sa ScS, c’est la veuve du patient qui a recu et remplie questionnaire et c’est ainsi que son dossier a pu être inclus.l avait présenté une ScS dans la forme « cutanée limitée » avecositivité des anticorps antinucléaire de fluorescence mouchetée

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t nucléolaire. L’évolution s’était compliquée d’une hyperten-ion artérielle pulmonaire qui malgré un traitement médical ethirurgical (atrioseptostomie) avait conduit au décès. Ouvrierans les BTP de 1955 jusqu’en 1994 (soit 39 ans), il avait étéxposé à la silice, aux solvants pétroliers et avait utilisé des outilsibrants. Une déclaration en MP pourrait être effectuée par laeuve qui ne pourra pas bénéficier d’une rente mais d’une prisen charge à 100 % de ses frais médicaux ainsi que d’un départ àa retraite anticipée à l’âge de 60 ans.

.4.7. Résultats des autres expositions à des toxiquesrofessionnels

Il est décelé une exposition aux résines époxy chez un patientCas 3), aux fumées de soudage chez un patient (Cas 4), et auxibrations chez un patient (Cas 5). Ces cas ont déjà été présentési-dessus.

.5. Discussion concernant l’étude menée sur Marseille

Notre enquête a été réalisée sur une population homogènee patients, qui présentaient tous une ScS. Soixante-seize ques-ionnaires ont été adressés par courrier et ont donné lieu à uneéponse dans 72,37 % des cas. Le manque de motivation desatients à répondre à un questionnaire recu par courrier, longdix pages) et fastidieux à remplir a probablement été respon-able d’une partie des cas de « non-réponses ». Le fait que nousyons dû envoyer le questionnaire une seconde fois à 29 patientsn’ayant pas répondu la première fois) conforte cette hypo-hèse. De plus, comme la majorité des patients ayant réponduxercaient des métiers occasionnant peu d’exposition toxique, ilst probable qu’une partie de la population ne se soit pas sentieoncernée par le sujet et n’ait donc pas jugé utile de répondre auuestionnaire. Il est aussi possible que le lien entre l’expositionoxique et leur maladie étant difficile à établir, les patients nee soient pas sentis impliqués. Cela a déjà été décrit comme unbiais propre aux patients volontaires » (volunteer bias, [6]) ouiais de coopération, et fait partie des biais de sélection connus.e recueil des données aurait pu être optimisé s’il avait été effec-

ué par téléphone, ou, mieux, lors d’une consultation, mais ceseux solutions auraient été beaucoup plus difficiles à mettre enlace (difficulté à faire déplacer des patients malades parfois trèsnvalides, série répartie sur différents centres de soins, peu de

édecins disponibles pour l’entretien). On note cependant qu’il’a pas été décelé de biais de sélection entre les patients ayantépondu et n’ayant pas répondu au questionnaire, sur les critèrese l’âge et du sexe.

Il en est ressorti que cinq patients sur les 48 ayant eu une acti-ité professionnelle déterminée (soit 10 %) avaient été exposés àes toxiques potentiellement impliqués dans le développemente la maladie.

Notre série est sur le plan épidémiologique similaire à, celles
éjà rapportées :
avec un âge moyen lors des premiers signes de 44,31 ans,comparable à celles de la revue de la littérature de Fautrel etal. [1] où la maladie débute en général entre 40 et 50 ans ;

drses

ine interne 29 (2008) 891–900 899

elle est également cohérente avec un pic de fréquence du diag-nostic de la maladie (maladie déclarée) entre 45 et 60 ans[2] ;dans notre série, la sex-ratio de la population de départ (n = 76patients) est de 67F/9H soit un homme pour 7,4 femmes. Celatémoigne de la prédominance largement féminine de la ScS,déjà observée dans la littérature ;cependant, notre population n’est peut-être pas représentativede l’ensemble des ScS suivies à Marseille ; en effet, elle neconcerne que les patients atteints de ScS suivis en médecineinterne et pour la grande majorité des cas, des patients suivisen consultations et donc potentiellement moins graves.

Elle a également certaines limites : la principale est le faibleombre de patients interrogés, ce qui limite fortement la portéepidémiologique de l’étude. En effet, la région Provence-Alpes-ôte d’Azur (PACA) comporte environ cinq millions d’habitants

oit environ 1250 patients potentiellement atteints de ScS. Ceravail ne concerne donc que 4 % de l’ensemble de la populationACA atteinte de ScS.

De par l’exhaustivité des expositions toxiques qu’il recher-hait, notre questionnaire ne permettait pas une évaluationrécise sur le plan quantitatif. Il ne recherchait pas le délai entree début de l’exposition et le début de survenue des premiersymptômes. Ce qui pourrait ici apparaître comme une lacunetait en fait un « risque calculé » : en effet, nous avions préféréimplifier la phase de recueil des données par auto-questionnairet préciser l’évaluation quantitative de l’exposition après lahase d’analyse des questionnaires avec l’expert en pathologierofessionnelle. Celle-ci a été réalisée de facon ciblée unique-ent chez les quatre patients qui présentaient une exposition

égulière conforme avec les données de la littérature (le der-ier étant décédé). La limite de cette méthode est la difficultécaractériser l’exposition des patients qui n’ont pas été rete-

us par notre expert, son critère de sélection étant la possibilitée déclaration en MP. Par conséquent, les patients ayant décrites expositions peu importantes sur le plan quantitatif ou rele-ant d’activités non professionnelles (mais mentionnées tout deême dans la réponse) n’ont pas pu faire l’objet d’une évalua-

ion précise. Nous rappelons également le caractère rétrospectife l’étude, qui entraîne un risque d’information (qualitative ouuantitative) insuffisante ou incomplète au moment du recueiles données. De même, certains produits ont pu être manipulésar des sujets qui n’en connaissaient pas la composition. Ce biaistoutefois été identique pour tous les patients ayant répondu auuestionnaire. Notre série n’étant pas une étude cas-témoins,lle n’est pas comparable aux autres séries de la littératureonstruites sur ce modèle. Enfin, cette étude clinique rétros-ective et descriptive ne nous permet pas de présumer d’uneelation de cause à effet entre l’exposition professionnelle auxoxiques étudiés et la ScS, ni de définir des sous-groupes quieraient plus sensibles à cette exposition. Elle permet cepen-ant de rajouter nos cinq observations au nombre de cas déjà
apportés de ScS survenant dans un contexte toxique profes-ionnel, soutenant l’existence de cas de ScS en relation avec unexposition professionnelle toxique, notamment à la silice et auxolvants.

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[40] Guignon N, Sandret N. Les expositions aux produits cancérogènes, enquête


. Conclusion

La connaissance sur le rôle des facteurs toxiques profession-els a beaucoup progressé ces dernières années. Si la silice esteconnue dans le tableau des MP comme associée à la sur-enue d’une ScS, des efforts sont encore à faire pour aboutirla reconnaissance des solvants : la méta-analyse récemment

ubliée par Kettaneh et al. [3] retrouvait sur une population de291 patients sclérodermiques et 3435 témoins un risque majorée trois chez les hommes et de 1,8 chez les femmes exposés deacon professionnelle à des solvants. Notre petite série notaitgalement une exposition fréquente à des solvants. Une étudee l’environnement toxique (professionnel et non profession-el) des patients atteints de ScS à l’échelle nationale serait d’unrand intérêt.

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