OBRANA DOKTORSKE DISERTACIJE UTJECAJ KRONIČNE HEMODIJALIZE NA UTJECAJ KRONIČNE HEMODIJALIZE NA FUNKCIONALNE I MORFOLOŠKE FUNKCIONALNE I MORFOLOŠKE POKAZATELJE ATEROSKLEROZE KOD POKAZATELJE ATEROSKLEROZE KOD UREMIČARA UREMIČARA Vedran Kovačić Klinika za unutarnje bolesti Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Splitu Mentor: prof.dr.sc. Dragan Ljutić Split, svibanj 2009.
79
Embed
OBRANA DOKTORSKE DISERTACIJE UTJECAJ KRONIČNE HEMODIJALIZE NA FUNKCIONALNE I MORFOLOŠKE POKAZATELJE ATEROSKLEROZE KOD UREMIČARA Vedran Kovačić Klinika.
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
OBRANA DOKTORSKE DISERTACIJE
UTJECAJ KRONIČNE HEMODIJALIZE NA UTJECAJ KRONIČNE HEMODIJALIZE NA FUNKCIONALNE I MORFOLOŠKE FUNKCIONALNE I MORFOLOŠKE
POKAZATELJE ATEROSKLEROZE KOD POKAZATELJE ATEROSKLEROZE KOD UREMIČARAUREMIČARA
Vedran Kovačić
Klinika za unutarnje bolesti Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Splitu
Mentor: prof.dr.sc. Dragan Ljutić
Split, svibanj 2009.
Ateroskleroza= lezija velikih i srednjih arterija zbog
intimalnog nakupljanja plakova sastavljenih od kolesterola, drugih lipida i makrofaga
• Posljedica je postupno suženje žilnog lumena ateroskerotskim plakom
za lipoproteine: medijatori su NO, PDGF, AG-II, endotelin
• Povećanje leukocitnih adhezijskih molekula (L-selektin, integrini etc)
• Povećanje endotelnih ial adhezijskih molekula (E-selektin, P-selektin, ICAM-1, VCAM-1)
• nakupljanje leukocita u arterijki zid potpomognuto s oxLDL, MCP-1, IL-8, PDGF, M-CSF.
Ross, NEJM; 1999
Kronično terminalno bubrežno zatajenje
• PATOFIZIOLOGIJA: otrovanje uremičkim toksinima, vodom i elektrolitima.
Hipervolemija, hiperkalijemija, hiperfosfatemija, malnutricija, arterijska hipertenzija, metabolička acidoza, intolerancija glukoze, pad imuniteta sa sklonošću novotvorinama i infekcijama
bubrežna osteodistrofija srčanožilne bolesti i ateroskleroza hematološki poremećaji poremećaji središnjeg i perifernoga živčanoga sustava poremećaji gastrointestinalnog sustava kožni poremećaji Obrador GT,Postgrad Med 2002 Feb;111(2):115-22Obrador GT,Postgrad Med 2002 Feb;111(2):115-22
Fizikalna načela hemodijalize
• Difuzija: uremički toksini iz krvi iz područja veće koncentracije (krv) prelaze u područje manje koncentracije (dijalizna tekućina, odnosno dijalizat)
• Ultrafiltracija: voda se pomiče iz krvi u dijalizat zbog negativnog hidrostatskog ili transmembranskog tlaka
• Konvekcija: toksini se kreću zajedno s protokom vode
ATEROSKLEROZA I UREMIJA
• Godine 1974. Linder i suradnici zapažaju iznimno visoki postotak srčanožilih zbivanja kod bolesnika na hemodijalizi (Seattle, SAD)
• Tada se uvodi pojam akcelerantne ateroskleroze kod kronične bubrežne bolesti
Lindner A, Charra B, Sherrard DJ, Scriber BM. Accelerated atherosclerosis in prolonged hemodialysis. New Engl J Med 1974; 290: 697-701.
ATEROSKLEROZA I UREMIJA• Aterosklerotska srčanožilna bolest najčešći je uzrok
smrtnosti kod bolesnika koji se liječe kroničnom dijalizom (40-50%)
•Kod bolesnika na dijalizi vjerojatnost kardiovaskularne smrti je 50% nakon 10 godina•kardiovaskularna smrt je 150 puta veća nego u općoj populaciji
United States Renal Data System 1999. Annual Data Report. Part VI. Causes of death in ESRD. Am J Kidney Dis 1999;34:S87-94
ATEROSKLEROZA I UREMIJA
• učestalost aterosklerotske srčanožilne bolesti kod uremičara teško je objasniti samo s višom prevalencijom tradicionalnih čimbenika rizika
Kardiovaskularni čimbenici rizika kod bubrežne bolesti
TRADICIONALNI• starija dob > 55g. za muškarce, i 65
g. za žene• muški spol• hipertenzija• visok LDL kolesterol • nizak HDL kolesterol • šećerna bolest• pušenje• tjelesna neaktivnost• menopauza• Kardiovaskularna bolest u
glukoze (postreceptorski bloka u djelovanju inzulina)
• Paratiroidni hormon (PTH)• Žilne kalcifikacije
Dušikov oksid (nitric oxide -NO)• Sintetizira se iz L-arginina u endotelnim
stanicama uz pomoć NOS• U uremičara NO sinteza je smanjena jer je
L-arginin sintetaza manje aktivna
•Nakuplja se ADMA (asymmetric dimethyl-L-arginine): endogeni kompeticijski inhibitor NOS
Vallance P, Leone A, Calver A, Collier J, Moncada S. Accumulation of an endogenous inhibitor of nitric oxide synthesis in chronic renal failure. Lancet 1992;339:572-5
UPALA I ATEROSKLEROZA U UREMIJI
• CRP i IL-6 - biljezi sustavne upale kod uremičkih bolesnika
• dokazi o povezanosti navedenih citokina s ateroklerozom, srčanožilnim kompilkacijama i smrtnošću u uremičkih bolesnka
• malnutrition, inflammation and atherosclerosis (MIA syndrome): veza između malnutricije, povišene koncentracije CRP i ateroskleroze
• Ultrazvučni prikaz distalnog dijela zajedničke karotidne arterije i mjerenje njenog IMT
•
Carotid artery intima-media
thickness
Endotelna disfunkcija kao funkcionalni biljeg rane ateroskleroze
• cirkulirajući biljezi (regulacijske bjelančevine endotelnog podrijetla) i mikroalbuminurija
• Neinvazivna funkcionalna ispitivanja - visokorezolucijski UZ - promjene arterijskog promjera (engl. flow-mediated dilatation, FMD)
• Dilatacijski odgovor nadlaktične arterije na reaktivnu hiperemiju
Moens, A. L. et al. Chest 2005;127:2254-2263
The genesis of FMD, in response to different changes in shear stress
Brachial artery flow-mediated
dilation
NEINVAZIVNA PROCJENA ATEROSKLEROZE KOD
BOLESNKA KOJI SE LIJEČE KRONIČNOM HEMODIJALIZOM
Cox proportional hazards survival curves for cardiovascularmortality in the study cohort. Patients were divided in relationship to the tertiles of intima-media thickness. I tertile, 0.95 mm; II tertile0.95; III tertile, 1.10 mm).
Benedetto FA, Mallamaci F, Tripepi G, Zoccali C. Prognostic value of ultrasonographic measurement of carotid intima media thickness in dialysis patients. J Am Soc Nephrol 12: 2458–2464, 2001.
IMT i HEMODIJALIZACijeli niz studija koje su pokazale da je karotidni IMT povezan s:
– dobi, spolom, duljinom liječenja dijalizom, uzrocima zatajenja bubrega, nutricijskim parametrima, umnoškom kalcija i fosfora, LDL-kolesterolom, CRP, IL-6, krvnim tlakom, pušenjem i lipidnim parametrima, postojanjem šećerne bolesti, iPTH (engl. intact parathyroid hormone), hipertrofijom lijeve klijetke (LVH) te lipoproteinom (a), asimetričnim dimetilargininom (ADMA), serumskim troponinom (cTnI), β2 mikroglobulinom (β2M), feritinom, koncentracijom staničnih adhezijskih molekula (VCAM-1 i ICAM-1), količinom visceralnog masnog tkiva, oksidativnim stresom -tzv. AOPP (engl. advanced oxidation protein products), Chlamydia pneumoniae IgA protutijelima
Kraniak i sur. Factors involved in vascular calcification and atherosclerosis in maintenance haemodialysis patients. Nephrology Dialysis Transplantation 2007 22(2):515-521
• Correlation between intima–media thickness of the common carotid artery (CCA-IMT) and coronary artery calcification score (CACS) in the entire study population (R = 0.43, P < 0.0002
Baradaran, Nasri. CLOSE RELATIONSHIP OF CAROTID INTIMAE-MEDIATHICKNESS WITH LEFT VENTRICULAR HYPERTROPHY AND EJECTION FRACTION IN END-STAGE RENAL DISEASE PATIENTS UNDERGOING HEMODIALYSIS TREATMENT Pak J Med Sci 2004;20:371-6
•61 patients undergoing regular hemodialysis treatment (50 non DM i 11 DM)
Papagianni i sur. Carotid atherosclerosis is associated with inflammation, malnutrition and intercellular adhesion molecule-1 in patients on continuous ambulatory peritoneal dialysis. Nephrol Dial Transplant (2004) 19: 1258-1263
Zoccali i sur. Asymmetric Dimethylarginine, C-Reactive Protein, and Carotid Intima-Media Thickness in End-Stage Renal Disease.
Am Soc Nephrol 13:490-496, 2002
Kato i sur. Chlamydial infection and progression of carotid atherosclerosis in patients on regular haemodialysis. Nephrology Dialysis Transplantation 2004
19(10):2539-2546
• During 4 years, carotid artery IMT increased significantly from 0.62±0.13 to 0.73±0.12 mm
• IMT progression was significantly and positively correlated with age, CRP; IL-6
• IMT increases were more prominent in patients positive for IgA antibodies
• . positive relation between age and carotid artery IMT progression
BUBREŽNO ZATAJENJE I ENDOTELNA DISFUNKCIJA (ED)
• Značajni stupanj ED dokazan je kod bolesnika koji se liječe hemodijalizom
• Nakupljanje endogenih inhibitora NO sintetaze (NOS), poput ADMA ili pak povećana inaktivacija NO kisikovim radikalima (ROS)
HEMODIJALIZA I ED
• tijekom postupka hemodijalize dolazi do aktivacije leukocita i trombocita, te oksidacije lipida tijekom izvantjelesnog protoka krvi (bioinkopatibilni dijalizatori)
• tijekom postupka hemodijalize dolazi do povećane proizvodnje NO (odstranjenje inhibitora NOS) • “postupak hemodijalize poboljšava o endotelu ovisnu vazodilalataciju” (Cross i sur.)
Cross i sur. Dialysis improves endothelial function in humans.
Nephrol Dial Transplant (2001) 16: 1823-1829
Short-term reduction of circulating inhibitors of endothelial function by haemodialysis is associated with increased flow-mediated dilatation
Kosch i sur. Dialysis filter type determines the acute effect of haemodialysis on endothelial function and oxidative stress. Nephrol Dial Transplant (2003) 18: 1370-1375
• Relative flow-mediated vasodilatation (FMD) of the brachial artery in 12 patients before and after haemodialysis with a polysulphone and a cuprophane membrane dialyser
Miyazaki i sur. Vitamin E–Coated DialyzerHemodialysis Impairs Endothelial Function via Oxidative Stress :
Effects of Vitamin E–Coated Dialyzer Circulation 2000;101;1002-1006
Plasma levels of oxLDL were inversely correlated with magnitudes of flow-mediated vasodilation
PROBLEMATIKA ISTRAŽIVANJA
• većina istraživača smatra kako je uremički bolesnik do dolaska na dijalizu već razvio određen klinički stupanj ateroskleroze (poglavito zbog dugog trajanja kronične bubrežne bolesti), te kako dijaliza sama po sebi nema utjecaja na stupanj ili progresiju ateroskleroze
• UTJECAJ SAMOG POSTUPKA HEMODIJALIZE NA RANE BILJEGE ATEROSKLEROZE GOTOVO JE POTPUNO ZANEMAREN !
PROBLEMATIKA ISTRAŽIVANJA
• Ne zna se kako doza dijalize (Kt/V) djeluje na karotidni IMT
• Utjecaj postupka hemodijalize na funkciju endotela promatran je do sada samo kvalitativno kroz svijetlo akutnih promjena neposredno nakon postupka hemodijalize,
PROBLEMATIKA ISTRAŽIVANJA
• nije istraživan ni utjecaj ultrafiltracije i heparinizacije u dijalizi na karotidni IMT i brahijalni FMD
• Također ni drugi važni aspekti liječenja takvih bolesnika, poput upotrebe epoetina i lijekova koji djeluju na srčanožilni sustav nisu istraživani u odnosu na na karotidni IMT i brahijalni FMD
PROBLEMATIKA ISTRAŽIVANJA
• utjecaj SAA (serumskog A amiloida), serumskog ceruloplazmina, serumske koncentracije ACE i pokazatelja oksidacijkog stresa na aterosklerotske pokazatelje do sada, također, nisu proučavani u bolesnika na hemodijalizi
HIPOTEZA1. Postoji povezanost između hemodijalize:
– morfoloških pokazatelja ateroskleroze (karotidnog IMT)– funkcionalnog stanja endotela mjerenog kao brahijalni FMD– progresije ateroskleroze izražene kao promjena karotidnog IMT
2. Karotidni IMT i brahijalni FMD u bolesnika na kroničnoj hemodijalizi su međusobno povezani
3. Količina epoetina u liječenju bubrežne anemije je povezana s karotidnim IMT, progresijom IMT te brahijalnim FMD, neovisno o razini hemoglobina
4. Karotidni IMT i brahijalni FMD su manji u onih ispitanika koji uzimaju ACEI ili ARB, blokatore kalcijskih kanala i statine
5. Serumske koncentracije SAA, ceruloplazmina, ACE, te produkti lipidne peroksidacije su povezani s karotidnim IMT, promjenom IMT i brahijalnim FMD
ISTRAŽIVANJE
• CILJ: povezanost IMT/FMD s kliničkim aspektima kronične hemodijalize
• Prospektivno/presječno istraživanje
• Uzorci krvi na početku istraživanja i to prije srednje tjedne HD
• ostalo iz dostupne baze podataka za razdoblje unatrag tri mjeseca od početka istraživanja.
Ultrasonografska mjerenjaodređivana prije druge tjedne hemodijalize
Mjerenje IMT: obje zajedničke karotidne arterije u svom distalnom segmentu 0.5, 1 i 2 cm ispod bifurkacije na mjestima bez vidljivih plakova. Izračunata je srednja vrijednost svih 6 mjerenja (IMTaver), a također je zabilježen i maksimalni IMT (IMTmax).
Dodatna vrijednost karotidnog IMT određena je 15 mjeseci nakon prvog mjerenja.
Zajednička karotidna arterija (I) s bulbusom (O)
Za IMT je smatrana udaljenost između ehogenih crta ruba lumen-intima i ruba medija-adventicija, i mjerena je u fazi dijastole. Dijastola se određivala prema EKG na ekranu.
Mjerenja brahijalnog FMD• vizualizirana u B modu nekoliko cm proksimalno od lakatne jame, a kod najboljeg položaja sonde dobivena slika je uvećana i izoštrena
•odredio se promjer arterije sukladan s R valom na EKG-u
•Promjer arterije izračunat je kao srednja vrijednost tijekom 4 srčana ciklusa. Potom se bez pomicanja sonde naglo napuhala manšeta tlakomjera oko 100 mmHg iznad sistoličkog tlaka i tako ostavila 5 minuta, potom se nakon 1., 2., 3. i 4. minute ponovno odredio promjer arterije na isti način kao i u mirovanju
IspitaniciU istraživanje su uključeni svi bolesnici Centra za dijalizu KBC Split koji se
liječe kroničnom hemodijalizom
U istraživanje su ušli svi oni bolesnici Centra za dijalizu KB Split koji su ispunjavali slijedeće kriterije:
• liječe se kroničnom hemodijalizom dulje od dvije godine.• dijaliziraju se 3 puta tjedno.• imaju nativnu AV fistulu kao krvožilni pristup za hemodijalizu.• stabilni su bolesnici koji dobro podnose postupak hemodijalize i ne
zahtijevaju posebne intervencije osoblja tijekom dijalize
Iz istraživanja su isključeni oni bolesnici koji:• nemaju nativnu AV fistulu kao krvožilni pristup, kao i oni bolesnici s
funkcionalnim ili nefunkcionalnim AV fistulama na obje ruke.• su imali manifestnu srčanožilnu bolest (srčani infarkt, moždani udar, srčano
zatajenje, bolesti perifernih arterija).• imaju stanje koje može dovesti do upalnog odgovora, poput malignoma,
akutne ili kronične infekcije (npr. hepatitis), hospitalizacije zbog akutne bolesti ili operacije (u razdoblju od 2 mjeseca prije početka istraživanja do kraja istraživanja).
• uzimaju citostatike, kortikosteroide, imunosupresive, antihistaminike. • tijekom istraživanja su transfudirani.
Ispitanici• Nakon početnog probira, ukupno je u istraživanje
ušlo 52 bolesnika, • 19 žena (36,5%), te 33 muškarca (63,5%)• srednje dobi 60,8815,49 godina (raspon 30 do 85 godina) • Na kroničnoj hemodijalizi 5,653,29 godina (raspon 2 do 15 godina)
•Tijekom 15-mjesečnog praćenja iz istraživanja je isključeno 10 ispitanika, od toga 4 zbog smrtnog ishoda, 4 je tijekom praćenja transplantirano, 1 zbog zatajenja AV fistule i implantacije centralnog venskog katetera
Statistika• podaci prikazani kao aritmetička sredina ± standardna
devijacija. Normalnost raspodjele - Shapiro-Willkovim W test.
• Za testiranje razlika u IMT i FMD između dvaju skupina ispitanika (spol, lijekovi za blokadu angiotenzina, šećerna bolest) - Studentov t test za neovisne uzorke.
• Za određivanje povezanosti među varijablama - test značajnosti Pearsonovog koeficijenta korelacije uz prikaz podataka jednadžbom i grafom linearne regresije
• One varijable koje su univarijatnom modelu pokažu značajnu povezanost s IMT i/ili FMD, - model višestruke (multiple) regresije (ulazni model)
• Vrijednost p < 0.05 smatrat će se statistički značajnom.
REZULTATI
Histogrami distribucije varijabli IMTaver i delta_IMT
delta_IMT IMTaver
Kretanje vrijednosti brahijalnog FMD tijekom 4 minute praćenja nakon
otpuštanja manšete tlakomjera kod svih ispitanika
FMD_4FMD_3FMD_2FMD_1diam_0
5,0
4,8
4,6
4,4
4,2
ari
tme
tič
ka
sre
din
a
ANOVA
F=34,99
p<0,001
Razlika između početne i zadnje srednje vrijednosti intima-medija
debljine; p<0,001
IMT2averIMTaver
1,25
1,00
0,75
Prikazani su aritmetička sredina, standardne devijacije, te minimumi i maksimumi.
0,930,17 mm
1,030,17 mm
Povezanost između dobi i srednje vrijednosti početnog karotidnog IMT (IMTaver), r=0,595, p<0,001
90807060504030
dob (godine)
1,200
1,000
0,800
0,600
IMT
aver
(mm
)
y=0,006x+0,536
Razlike između skupine pušača (N=13) i nepušača (N=38) u razlika maksimalnim vrijednostima dva
mjerenja intima-medija debljine
0,07
0,17
0
0,02
0,04
0,06
0,08
0,1
0,12
0,14
0,16
0,18
P=0,022
Nepušači Pušači
Delta IMT
(mm)
Razlike između dijabetičara (N=4) i nedijabetičara (N=49) u srednjoj
vrijednosti intima-medija debljine
1,13
0,91
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1,2
IMT
(mm)
dijabetičari nedijabetičari
P=0,046
UTJECAJ POSTUPKA HEMODIJALIZE NA
BILJEGE ATEROSKLEROZE
Povezanost između srednje ostvarene doze hemodijalize (Kt/Vaver) i srednje vrijednosti početnog karotidnog IMT(IMTaver)
r=-0,404, p=0,002
1,751,501,251,000,750,50
Kt_Vaver
1,40
1,20
1,00
0,80
0,60
0,40
IMT
av
er
y=-0,323x+1,333
Razlika u IMT između skupine ispitanika s Kt/V >=1,2 (N=34) i onih s
Kt/V < 1,2 (N=18)
0,87
1,03
0,75
0,8
0,85
0,9
0,95
1
1,05
Kt/V > 1,2 Kt/V < 1,2
P=0,002
IMTaver (mm)
Utjecaj doze hemodijalize (Kt/V) na u promjenu promjera brahijane arterije
Kt/V<1,2
Kt/V>1,2
Povezanost između Kt/V i delFMD1 u podgrupu ispitanika s nestabilnim IMT
(delta IMT >0) (r=-0,332, p=0,032).
Povezanost niskomolekulskog heparina s biljezima ateroskleroze
PP_pre: predijalizni pulsni tlak, CRP: C-reaktivni protein
ZAKLJUČCI
1. Postoji povezanost između liječenja hemodijalizom i biljega ateroskleroze. Učinkovitija hemodijaliza značajni je nezavisni čimbenik povezan s manjim karotidnim IMT. Na progresiju karotidnog IMT i brahijalni FMD djeluje količina niskomolekulskog heparina po dijalizi
2. Karotidni IMT i brahijalni FMD u bolesnika na kroničnoj hemodijalizi su povezani: bolesnici s boljom endotelnom disfunkcijom imaju manje vrijednosti karotidnog IMT, a brahijalni FMD značajno utječe na progresiju karotidnog IMT.
ZAKLJUČCI3. Utjecaj rHuEPO je dvojak: s jedne strane smanjuje karotidni
IMT, a s druge strane djeluje na smanjenje FMD (s tim da se ne smije zanemariti moguć negativni utjecaj hemoglobina na raspoloživost NO).
4. Ovo istraživanje nije ukazalo na utjecaj blokatora kalcijskih kanala, inhibitora angiotenzin konvertirajućeg enzima i inhibirota receptora za angiotenzin II na biljege rane ateroskleroze kod bolesnika na kroničnoj hemodijalizi. Statini djeluju povoljno na brahijalni FMD.
5. Potvrđen je značaj upale na pojavnost i progresiju ateroskleroze. CRP je imao značajan utjecaj na IMT, a beta 2 mikroglobulin i serumski A amiloid utjecali su na progresiju karotidnog IMT. Nismo uspjeli dokazati povezanost upale i brahijalnog FMD. Pokazana je povezanost ateroskleroze i lipidne peroksidacije (mjerene kao FOX).
• Ovo istraživanje jasno je pokazalo povezanost postupka hemodijalize i ranih biljega ateroskleroze
• Stoga je potrebno hemodijalizu promatrati kao još jedan čimbenik koji ima utjecaj na razvoj ateroskleroze