Oblikovanje lijekova

FARMACEUTSKI FAKULTET UNIVERZITETA U SARAJEVU

Tema:

OBLIKOVANJE LIJEKOVA

Mentor: Prof. Dr.Student:

Sarajevo, januar 2015 godine

SADRŽAJ

UVOD...............................................................31. SASTAV TABLETE..................................................4

2. ZAHTJEVI ZA TABLETE KAO FARMACEUTSKI OBLIK TIJELA..........43. ZAHTJEVI ZA POMOĆNE TVARI....................................5

4. NAČELO KREIRANJA TABLETNE FORMULACIJE........................64.1. Uloga predformulacijskih ispitivanja i tehnoloških proba. . .7

5. VELIČINA ČESTICA KAO PARAMETAR OBLIKOVANJA LJEKOVITIH PRIPRAVAKA.........................................................8

6. OSTALI FAKTORI KOJI UTJEČU NA ODABIR POMOĆNIH TVARI............96.1. Medicinski faktor...........................................9

6.2. Faktori procesa proizvodnje.................................96.3. Marketinški faktori........................................10

6.4. Ekonomski faktori..........................................117. POLIMERI U FARMACIJI...........................................11

7.1. Primjene polimera u farmaciji..............................127.1.1. Pomoćne tvari...........................................12

7.1.2. Vezna sredstva..........................................127.1.3. Filmske ovojnice.......................................13

7.1.4. Bioadhezivi.............................................147.2. Ostale primjene polimera u farmaciji.......................15

8. ZAKLJUČAK......................................................169. LITERATURA.....................................................17

DODACI LITERATURI.................................................17

2

UVOD

Ovaj rad se piše s ciljem upoznavnja i boljeg shvatanja teme

''Oblikovanje lijekova''. Intencija rada je da pruži odgovore

na pitanja kao što su sastavi tableta, karakteristike tableta

kao farmaceutskog ljekovitog oblika, pomoćne tvari koje se

dodaju pri oblikovanju i dizajniranju tableta i druga slična

pitanja. Glavna razmatranja ovog seminarskog rada su bolje

upoznavanje klasičnih i savremenih ljekovitih oblika te

osnovnih načela, osobine i tehnologije izrade, te kontrole

njihove ispravnosti. U prvom dijelu seminarskog rada su

razmotreni načini na koje se tablete sastavljaju i

udovoljavanje tableta mnogobrojnim fizikalnim, hemijskim i

biološkim standardima, kao i osobine koje pomoćne tvari moraju

ispunjavati. U drugom dijelu rada su predstavljeni načini

kreiranja tabletne formulacije koji uključuju razmotravanje

količine doze ili količinu ljekovite tvari u tableti. Također

su obrađene i uloge predformulacijskih ispitivanja i

tehnoloških proba i različiti faktori koji utječu na odabir

pomoćnih tvari. U posljednjem dijelu su prezentirane primjene

polimera u farmaciji. Polimeri su već neko vrijeme dio3

farmacijskoga oblikovanja lijekova, bilo da se koriste kao

pomoćna sredstva ili kao ambalaža za lijekove. Polimeri imaju

jedinstvene fizikalno-hemijske osobine kao što su molekulska

masa, viskoznost, geliranje ili topljivost, koja uveliko utječu

na njihovu primjenu u farmaciji i medicini. Sve je veća

primjena polimera u naprednim terapeutskim sustavima kao što su

matrični i spremišni sistemi, osmotske pumpe, degradacijski

sistemi te sstemi osjetljivi na okolinu. Poznavanje odnosa

struktura-osobina polimernih tvari te njihova karakterizacija

jedan je od preduvjeta za dizajniranje lijekova pomoću

polimernih tvari.

KLJUČNE RIJEČI: farmacija, lijekovi, oblikovanje lijekova,

pomoćne tvari, polimeri

1. SASTAV TABLETE

Prema definiciji, tablete su dozirani komprimirani pripravci u

obliku pločica okruglog, elipsoidnog ili nekog drugog oblika,

4

ravnih ili ispupčenih površina, oštrih ili zaobljenih krajeva,

koji se sastoje od jedne ili više djelatnih supstancija, s

pomoćnim tvarima ili bez njih. Prema sastavu, postoje tri

moguća slučaja:

1. Sastav tablete čini samo ljekovita tvar (djelatna

supstanca):

Ljekovita tvar obično nema dovoljno dobre tehnološke osobine.

Procesiranjem samo ljekovite tvari skoro je nemoguće ispuniti

zahtjeve koji se postavljaju za tabletu kao gotov proizvod te

tijekom proizvodnje osigurati potreban stepen uniformnosti

proizvedenih tableta i reproducibilnost samog proizvodnog

procesa. Osim toga, često je količina ljekovite tvari u tableti

vrlo mala (miligramske količine), pa je tek uvođenjem pomoćnih

tvari moguća izrada tableta veličine praktične za proizvodnju i

primjenu.

2. Sastav tablete čine samo pomoćne tvari (u sastavu nema

ljekovite tvari):

To je slučaj placebo tableta. Izrađuju se samo za određene

specifične potrebe (poput kliničkih ispitivanja, za potrebe

razvoja analitičkih metoda i slično).

3. Tablete koje u svom sastavu imaju ljekovitu tvar (ili više

njih) i pomoćne tvari:

Pomoćne tvari kao nositelji točno određenih funkcija u sastavu

tablete omogućuju da se ljekovita tvar procesira suvremenim

industrijskim metodama. Time se ostvaruje rukovanje materijalom

u toku raznih faza proizvodnje, bolja karakterizacija odnosno

5

fizički izgled i prepoznatljivost proizvoda te postizanje

željenih osobina tablete.

2. ZAHTJEVI ZA TABLETE KAO FARMACEUTSKI OBLIK

TIJELA

Neovisno o sastavnim komponentama i metodi kojom su

proizvedene, tablete moraju udovoljavati brojnim fizikalnim,

hemijskim i biološkim standardima. Karakteristike

prihvatljivosti za tablete kao farmaceutski ljekoviti oblik su:

1. Tablete moraju biti dovoljno čvrste, otporne na mehaničke

utjecaje tijekom proizvodnje, pakiranja, transporta i primjene.

Te se osobine tableta mjere ispitivanjem njihove tvrdoće i

rastrošljivosti.

2. Moraju biti uniformne u pogledu mase i sadržaja lijeka, što

se kontrolira ispitivanjem variranja mase tableta i testom

ujednačenosti sadržaja.

3. Ljekoviti sadržaj tablete mora biti bioraspoloživ. Ta se

osobina ispituje testom oslobađanja ljekovite tvari

(dissolution test). Međutim, bioraspoloživost lijeka iz tablete

vrlo je kompleksan pojam i rezultati ovog testa samo su

određeni pokazatelj, a stvarna bioraspoloživost utvrđuje se

određivanjem razine lijeka u krvi ispitanika nakon primjene

lijeka u kliničkom eksperimentu. Preduvjet ispitivanja

bioraspoloživosti jest postizanje odgovarajuće raspadljivosti

tablete.

6

4. Tablete moraju zadovoljavati u pogledu izgleda i moraju

imati karakterističan oblik, boju i druge nužne osobine za

identifikaciju proizvoda. Često uz ove osobine, zbog bolje

prepoznatljivosti, mogu imati u svoju površinu utisnute

određene brojčane, slovne ili grafičke oznake. Poseban slučaj

predstavlja ugravirana razdjelna crta na jednoj ili obje

strane, koja upućuje na mogućnost doziranja samo dijela

tablete.

5. Moraju odgovarati zahtjevima kvalitete prema specifikaciji

za gotov proizvod u cijelom periodu roka valjanosti, što se

utvrđuje ispitivanjem stabilnosti lijeka.

3. ZAHTJEVI ZA POMOĆNE TVARI

Pomoćne tvari omogućuju oblikovanje lijekova, utječu na

djelovanje ljekovite tvari (oslobađanje i apsorpciju),

stabilnost i osobine gotovog proizvoda. One trebaju biti:

TERAPIJSKI INDIFERENTNE u primjenjenim koncentracijama

FIZIOLOŠKI PODNOŠLJIVE (ne smiju izrazivati nadražaje ili

alergijske pojave)

MIKROBILOŠKI ISPRAVNE

KOMPATIBILNE s ljekovitom tvari i drugim pomoćnim tvarima

STABILNE da ne utječu na promjenu osobina gotovog

proizvoda

7

STANDARDIZIRANE obuhvaćene farmakopejskim ili drugim

specifikacijama.

TVARI KOJE OMOGUĆUJU POSTIZANJE PROCESNIH KARAKTERISTIKA I KOMPRESIBILNIH OSOBINA:

TVARI UZ POMOĆ KOJIH SE DOBIVAJUDODATNE ŽELJENE KARAKTERISTIKE TABLETE:

PUNILA - služe za dopunjavanje mase tablete do dimenzije praktične za kompresijuPrimjer: laktoza monohidrat

SREDSTVA ZA RASPADNJE – olakšavaju raspadanje tablete u kontaktu s vodomPrimjer: kukuruzni škrob

SREDSTVA ZA VEZIVANJE – omogućuju bolje povezivanje praškastog materijala u granule. Uz njih se obično primjenjuje i odovarajući tekući medij, najčešće pročišćena voda.Primjer: povidon

KORIGENSI (BOJE, AROME, SLADILA) -za postizanje željene boje i okusa tableteili maskiranje neugodnog okusa ili mirisaPrimjer boje: žuti željezo-oksidPrimjer arome: eterično ulje paprene metvicePrimjer sladila: fruktoza

GLIDANSI – poboljšavaju karakteristike tečenja smjese praška (granulata)Primjer: silicij-dioksid-stearat

SREDSTVA ZA KONTROLIRNO OSLOBAĐANJE – za postizanje kontroliranog oslobađanjaljekovite tvariPrimjer: hipromeloza

LUBRIKANSI – smanjuju trenje između granulata i dodirnih dijelova tabltnog strojaPimjer: magnezij-stearat TABELA 1. Podjela pomoćnih tvari prema

njihovoj ulozi u tableti

Kod tableta s ovojnicom dodatnu skupinu čine komponente sastava

ovojnice kao što su plastifikatori, boje, pigmenti, otapala,

punila, sredstva za poliranje i druga.

8

4. NAČELO KREIRANJA TABLETNE FORMULACIJE

Pri kreiranju formulacije tableta potrebno je razmotriti

veličinu doze ili količinu ljekovite tvari u tableti; osobine

ljekovite tvari (stabilnost, topljivost, kompresibilnost,

gustoća…); bioraspoloživost ljekovite tvari; mogući izbor

pomoćnih tvari i njihove specifičnosti; moguće metode

granulacije i zahtjeve koje određena metoda zahtijeva; vrstu,

kapacitet i osobine proizvodne opreme; potrebne uvjete u

proizvodnoj okolini (npr. vlaga, temperatura, svjetlost) te

stabilnost gotovog proizvoda.

Već na samom početku bitno je imati pretpostavku o željenoj

veličini i obliku te okvirno tvrdoći i debljini buduće tablete.

Poznavanje glavnih tehnoloških osobina tablete važno je zbog

pravilnog odabira potrebnih vrsta pomoćnih tvari, kao i

procjene njihovog udjela u formulaciji (kvalitativnog i

kvantitativnog sastava). Ovisno o tim osobinama i

pretpostavljenoj metodi proizvodnje, može se definirati masa

koju bi tableta trebala imati.

Masa tablete jest zbir svih sastojaka formulacije. Udio

ljekovite tvari definiran je samom dozom lijeka, a preostalu

količinu čine pomoćne tvari. Udio pojedinih pomoćnih tvari

ovisi o njihovoj ulozi u tableti. Kad se u formulaciju uklope

sve pomoćne tvari tačno definiranih funkcija, preostaje još

postići ciljanu masu tablete odabirom odgovarajućeg punila.

Tabletne osobine (tečenje i kompresibilnost) formulacije koja

sadrži niski udio ljekovite tvari (< 100 mg) primarno su

9

određena tabletnim osobinama pomoćnih tvari koje su u

formulaciji korištene. Formulator u ovom slučaju ima na

raspolaganju širok izbor mogućih pomoćnih tvari budući da

utjecaj same ljekovite tvari na procesne osobine nije

dominantan. Međutim, kada tableta sadrži visoki udio ljekovite

tvari, izbor pomoćnih tvari prilično je ograničen zbog ukupne

dimenzije tablete (veličine tablete) i velikog utjecaja osobina

same ljekovite tvari na procesne osobine. Formulacija tada

treba sadržavati minimalnu količinu pomoćnih tvari koje moraju

efikasno ispunjavati svoje funkcije već u vrlo malim

količinama. Pritom je obično izbor za metodu proizvodnje važna

granulacija budući da pomoćne tvari u tako malim udjelima ne

mogu ispuniti svoju funkciju u metodi direktne kompresije. Pri

formulaciji tableta generičkog lijeka postavljaju se i dodatni

zahtjevi. U ovom slučaju potrebno je poznavati osobine

originalnog lijeka kako bi se mogla postići ekvivalentnost s

originalnim lijekom, vodeći računa da ne bude povrede

zaštićenih prava originalnog proizvođača (patentna zaštita).

4.1. Uloga predformulacijskih ispitivanja i tehnoloških proba

U tabletnu formulaciju mogu se ugraditi samo one pomoćne tvari

za koje je potvrđeno da su fizikalno i kemijski kompatibilne s

ljekovitom tvari. Predformulacijske studije osim ovih

ispitivanja mogu dati informacije o tehnološkim osobinama

ljekovite tvari, npr. sposobnosti tečenja i kompresibilnosti.

Posebno je važan odabir onih pomoćnih tvari koje te osobine10

mogu poboljšati. Također se može donijeti i zaključak o vrsti

proizvodnog procesa pogodnog za proizvodnju. Svi dobiveni

podaci potvrđuju se izradom odgovarajućih laboratorijskih

uzoraka (proba) i izradom preparata u većem mjerilu, koje se

evaluiraju tehnološki, analitički i testovima stabilnosti. U

slučaju neodgovarajućih rezultata potrebno je napraviti

odgovarajuće promjene u formulaciji i provesti sva potrebna

ispitivanja na osnovi novih podataka. (1)

5. VELIČINA ČESTICA KAO PARAMETAR OBLIKOVANJA LJEKOVITIH PRIPRAVAKA

Veličina čestica je važan parametar za oblikovanje ljekovitih

pripravaka, njihovu stabilnost, skladištenje i terapijsku

aktivnost lijeka, te je zbog toga potrebno poznavanje i

određivanje veličine dispergiranih čestica. Metode koje se

koriste za određivanje veličine čestica općenito se mogu

podijeliti na tzv. direktne i indirektne metode. Direktne

metode direktno mjere neku dimenziju čestice koja karakterizira

veličinu te čestice. Najjednostavnija je metoda mikroskopom

kojom se mjeri promjer, ako se npr. radi o kapljicama

emulgirane faze. Većina prašaka, nema dobro definirani oblik,

pa se u tom slučaju dogovorno mjeri neka veličina. Takva je

veličina ''promjer'' prema Martin-u, dM, a to je dužina koja

dijeli česticu na dva površinski jednaka dijela. Indirektne

metode se temelje na mjerenju neke osobine skupa čestica koje

11

zavisi o veličini tih čestica. Na Stokes-ovom zakonu

sedimentacije temelji se sedimentacijska analiza, jer čestice

različite veličine tonu u vanjskom mediju zavisno od mase

(odnosno volumena), pri čemu se dobiveni promjer naziva Stokes-

ov, dSt. Specifična površina praškastog materijala adsorbira

inertni plin i na toj osobini temelji se određivanje površine

čestice metodom prema Brunauer, Emmett i Teller-u (BET metoda),

te se poznavajući broj čestica u uzorku može odrediti

''promjer'' koji odgovara srednjem promjeru svih čestica, a

promjer se naziva srednji volumsko-površinski. Na temelju

promjene električne provodljivosti elektrolita koja nastupa

zbog različito velikih čestica može se odrediti veličina pomoću

Coulter-ovog brojila. Numeričke vrijednosti ''promjera''

dobivenih različitim metodama su neusporedive, tako da uvijek

treba navesti tačnu metodu mjerenja. Najjednostaviji način

određivanja veličine čestica, a ujedno i najčešće upotrebljavan

u praksi je sijanjem na seriji standardnih sita različitih

dobro definiranih otvora. Iz dobivenih promjera za sve klase

zastupanih čestica mogu se izračunati različiti tzv. "srednji"

promjeri. Rezultati određivanja veličina čestica se mogu dati

srednjim ''promjerima'', ali isto tako s nekoliko vrsta krivih

koje karakteriziraju skup čestica. To su diferencijalna kriva,

kumulativne krive (kriva ostatka i prolaza). (2)

12

6. OSTALI FAKTORI KOJI UTJEČU NA ODABIR POMOĆNIH TVARI

6.1. Medicinski faktor

Željeni profil oslobađanja lijeka iz tablete treba biti poznat

u ranoj razvojnoj fazi, npr. tablete kontroliranog oslobađanja

zahtijevaju sasvim drugi pristup razvoju formulacije od običnih

tableta. Kontrolirano oslobađanje obično zahtijeva formiranje

matriksnog sistema uz primjenu raznih polimera i odgađanje

cjelokupnog raspada tablete. Nasuprot tome obične tablete

zahtijevaju visoki udio ili upotrebu posebno efikasnih

sredstava za raspadanje. U mnogim je slučajevima limitirajući

faktor za apsorpciju lijeka brzina oslobađanja lijeka

(dissolution). Zbog toga je potrebno da formulator u izboru

pomoćnih tvari bira one koje će omogućiti odgovarajuće

oslobađanje i apsorpciju lijeka. Bitan utjecaj također ima

veličina čestica lijeka, kao i odabir sredstva za vezivanje.

Ako je potrebno, u formulaciju se uvode i odgovarajuće

površinski aktivne tvari (npr. natrij-laurilsulfat) koje

omogućuju bolju solvataciju lijeka, a hidrofobni lubrikansi

mogu imati suprotan učinak, pa u formulaciji dolaze u minimalno

potrebnim količinama (ili ih uopšte nema). Ponekad se zahtijeva

ciljano oslobađanje lijeka na određenom mjestu

gastrointestinalnog trakta kako bi se održala maksimalna

stabilnost, sigurnost ili efikasnost lijeka. Lijekovi koji su

nestabilni u kiselom mediju ili izazivaju želučanu iritaciju ne

bi se trebali oslobađati u želucu. Najčešći način na koji se

13

ciljano postiže oslobađanje lijeka u tankom crijevu jest

oblaganje tableta ovojnicom koja omogućuje zadržavanje

integriteta lijeka tijekom prolaska kroz želudac («enteric

coating»).

6.2. Faktori procesa proizvodnje

Pomoćne tvari koje su formulacijom izabrane moraju omogućiti

proizvodnju tableta koje odgovaraju postavljenim

specifikacijama. Kako u redovitoj proizvodnji ne bi bilo

neočekivanih problema, osiguranje kvalitete proizvoda i

praćenje procesnih parametara provodi se već u fazi razvoja

proizvoda. To je važno iz dva glavna razloga: optimizira se

proces i utvrđuju parametri procesne kontrole koji će se

primjenjivati u redovitoj proizvodnji. Time se omogućuje

prilagodba formulacije i/ili procesa u dovoljno ranoj fazi kada

su pojedine promjene još moguće i kad se one još mogu ugraditi

u proizvodni postupak. Savremena proizvodnja, uz već navedene

zahtjeve u pogledu uniformnosti proizvedenih tableta i

reproducibilnosti samog proizvodnog procesa, podrazumijeva

primjenu tabletnih strojeva velikoga kapaciteta (velike brzine

tabletiranja). Preduvjet je za takvu proizvodnju formulacija

tablete koja će omogućiti izradu granulata koji osim dobre

kompresibilnosti ima dobre osobine tečenja.

6.3. Marketinški faktori

14

Sam izgled tablete, osim u rijetkim slučajevima, nema velik

utjecaj na komercijalni uspjeh nekog proizvoda, ali potrebno je

zadovoljiti standarde u pogledu veličine, oblika, boje

(organoleptičkih osobina) i eventualno nekih posebnih zahtjeva

(npr. ugraviranog ili otisnutog podatka poput imena proizvoda

ili proizvođača). Sve više bezreceptnih proizvoda i tržišna

konkurencija nameću i neke dodatne zahtjeve koji se uglavnom

svode na isticanje različitosti u odnosu na druge postojeće

preparate. To se većinom postiže odabirom praktičnijeg ili

drukčijeg načina primjene već postojećeg lijeka te cjelokupnim

dizajnom i opremom proizvoda. Na završni izgled tablete utječe

svaka od tvari koja je u tabletu ugrađena. Na primjer laktoza,

kukuruzni škrob i mikrokristalična celuloza komprimiranjem daju

bijelu boju tablete. Neke druge pomoćne tvari i djelatna

supstancija mogu imati nijansu neke boje. Kako bi se anulirali

ti utjecaji i dobio željeni izgled tablete, mogu se u sastav

uvesti razne boje. Često se željena boja i izgled tableta (kao

i neke druge osobine) postižu oblaganjem tableta (filmom

obložene tablete). To podrazumijeva kreiranje tabletne

ovojnice, uvođenje dodatnih pomoćnih tvari koje čine sastav te

ovojnice, kao i sam proces oblaganja kao dodatnu fazu

proizvodnje. Osobine ovojnice i tablete moraju biti međusobno

usklađena. Hidrofilni ekscipijensi u sastavu tablete mogu

poboljšati kontakt s ovojnicom, što rezultira boljom adhezijom

ovojnice, odnosno omogućuje bolje oblaganje. Tablete koje se

oblažu moraju biti dovoljno čvrste i imati nizak stepe

rastrošljivosti kako tijekom oblaganja ne bi došlo do gubitka

integriteta odnosno raspadanja tablete, nepravilnog nanošenja

15

ovojnice ili neadekvatnog izgleda obložene tablete. Pojedine

ugravirane oznake (znak, ime, broj itd.) na površini tablete

mogu biti marketinški korisne, no u izradi tableta mogu otežati

proces i rezultirati neadekvatnim izgledom tablete (ako

gravirana oznaka nije prepoznatljiva), lomljenjem i/ili

kalanjem tablete. Uz to, specifična gravura povećava troškove

izrade tabletnih alata i onemogućuje uporabu takvog alata za

proizvodnju neke druge vrste tableta.

6.4. Ekonomski faktori

Jedan od faktora koji može utjecati na razvoj tabletne

formulacije jest cijena sirovina i procesa proizvodnje. Kako bi

snizile troškove, pojedine kompanije preferiraju određenu

metodu proizvodnje zbog vrste opreme koju posjeduju. Zanimljivo

je da niži troškovi proizvodnje i jednostavniji proizvodni

proces obično zahtijevaju upotrebu skupljih sirovina. Dobar je

primjer za tu tvrdnju direktna kompresija kao metoda

proizvodnje tableta. Ona je mnogo jednostavnija i ekonomičnija

od uobičajene metode vlažne granulacije, ali zahtjeva da u

formulaciji budu prisutne pomoćne tvari koje su za tu metodu

dodatno obrađene i zato su obično skuplje od ostalih sirovina.

U svakom slučaju potrebno je uskladiti sve elemente kako cijena

sirovina i troškovi proizvodnje ne bi utjecali na kvalitetu

gotovog proizvoda. (1)

16

7. POLIMERI U FARMACIJI

Polimeri i polimerni materijali se u farmaciji najčešće koriste

kao pomoćne tvari u kojima utječu na oblikovanje i djelovanje

farmaceutskih pripravaka te kao ambalaža za pakiranje

pripravaka. Izbor polimera definiran je njegovim specifičnim

osobinama. Polimerni materijal koji se s aktivnom tvari

(lijekom) unosi u organizam mora biti biorazgradiv tako da se

vremenom razgrađuje u organizmu ne/enzimatskim putem, na

produkte koji su netoksični i izlučuju se prirodnim putem iz

organizma te biokompatibilan pri čemu u dodiru s organizmom ne

izaziva neželjene i toksične nuspojave, iako njegova nazočnost

u tkivima može biti i na duže vrijeme. (2)

Polimerni sistemi koji se koriste u farmaciji mogu se općenito

podijeliti na topljive i netopljive u vodi, iako postoje i

sistemi polimera koji su dispergirani u vodi i tvore dvofazni

sistem. Polimeri topljivi u vodi koriste se za kontrolu

viskoznosti, za stabilizaciju farmaceutskih suspenzija (npr.

visokomolekulski polietilen-oksid), za stvaranje filmskih

ovojnica te matričnih sistema topljivih u vodi. Također, mnogi

polimerni bioadhezivi jesu topljivi u vodi (npr. poliakrilati,

polioksalati). Takvi se polimeri mogu međusobno umrežiti te

dati hidrogelove koji apsorbiraju vodu, ali se ne otapaju. (3)

17

Tabela 2. Strukture nekih hidrofilnih i hidrofobnih polimera koji se

koriste u farmaciji

7.1. Primjene polimera u farmaciji

7.1.1. Pomoćne tvari

U ljekovitom pripravku uz ljekovitu tvar koja nosi terapijsko

djelovanje, kao što smo već naveli, prisutne su i pomoćne tvari

koje omogućuju bolje djelovanje i podnošljivost lijeka. Osnovne

pomoćne tvari omogućuju izradu i oblikovanje farmaceutskih

pripravka, a mogu se koristiti u raznim oblicima. U ljekoviti

pripravak mogu se dodati još pomoćne tvari koje omogućuju

mikrobiološku te hemijsku stabilnost aktivne tvari te bolji

okus ili miris pripravka. Obično su to konzervansi,

antioksidansi, umjetna sladila, boje, arome itd. Najčešće se

kao polimerne pomoćne tvari koriste celuloza, derivati celuloze

te škrob zbog njihove izrazite netoksičnosti po organizam,

18

odnosno razgradivosti na produkte koji se lako izlučuju.

Pomoćne tvari obično su topljive u vodi.

7.1.2. Vezna sredstva

Vezna sredstva omogućuju stabilnost farmacijskoga pripravka, a

mogu se dodati u čvrsti ili tekući pripravak. Vezna sredstva

dodaju se čvrstim pripravcima da se poveća kohezija praha kako

bi se kompaktiranjem dobila kohezivna kompaktna masa od koje se

kasnije stvara tableta. Najčešće se koriste celuloza i njezini

derivati te škrob. Vezna sredstva smanjuju mogućnost mrvljenja

tableta te osiguravaju dobra mehanička svojstva. Vezna sredstva

mogu se dodavati i u tekuće oblike pripravaka pri čemu su to

obično polimeri definirane viskoznosti i topljivosti koji imaju

mogućnost stvaranja gela pod određenim uvjetima kao npr.

polietilen-oksid, polivinilpirolidon, polietilen-glikol.

7.1.3. Filmske ovojnice

Tanka polimerna ovojnica koristi se obično kod pripravaka koji

ne zahtijevaju trenutno djelovanje aktivne tvari. Filmske

ovojnice od polimera koriste se kod pripravaka u obliku kapsula

i film tableta u kojima se nalazi ljekovita tvar. Polimerna

ovojnica štiti ljekovitu supstancu najprije od razgradnje u

želucu te od svjetla, vlage i zraka. Pomoću filmske ovojnice

nastoji se izbjeći nepovoljni učinak lijeka na sluznicu želuca

te postići poboljšanje okusa, mirisa ili izgleda pripravaka

pomoću polisaharida koji su slatkasti i/ili obojeni prirodnim

ili sintetskim bojama. Pomoću filmske ovojnice može se postići

i kontrola otpuštanja lijeka, odnosno ljekovite tvari kao19

trenutačno ili postupno otpuštanje lijeka. Pripravci koje

sadrže polimerne ovojnice koje se koriste za kontrolu

otpuštanja lijekova, moraju omogućiti prolaz lijeka kroz

želudac i crijeva prije nego se počne otpuštati aktivna

supstanca. Najčešće se za ovakve namjene koriste polimerne

ovojnice od pektina i etilceluloze (slika 1). Polimeri od kojih

se rade ovojnice zahtijevaju posebna mehanička svojstva, malu

mogućnost istezanja, a veliku čvrstoću. (4)

Slika 1.Struktura

polimernoga filma na bazi celuloze koji se koristi za izradu polimernihovojnica u lijekovima

20

7.1.4. Bioadhezivi

Bioadhezivi su prirodni ili sintetski polimeri koji se koriste

kao adhezivna sredstva. Najčešće se u farmaciji i medicini

koriste polisaharidi - kitozan, alginat te polimerni gelovi na

bazi polietilen-oksida i polietilen-glikola te škroba, a u

novije vrijeme koriste se posebno oblikovani razgranati

polimeri – dendrimeri. Bioadhezivi su biokompatibilni, a mogu i

ne moraju biti topljivi u vodi. Mogu sadržavati dodane

površinske skupine te se ponašati kao površinske aktivne tvari

pomoću kojih bolje prianjaju na ciljanu površinu prilikom

transporta lijeka. Omogućuju bolju apsorpciju terapeutskih

ljekovitih tvari na prirodne polimere tijekom prolaska kroz

organizam. Posebno oblikovani bioadhezivi jesu mukoadhezivni

polimeri. Mukoadhezivni polimeri omogućuju bolju adheziju

posebno oblikovanih polimera na sluznicu nosa, probavnoga

trakta, pluća. Koriste se pri oralnoj i nazalnoj primjeni

lijekova, a najčešće su to polimeri metakrilnoga ili akrilnoga

lanca s bočnim amino-skupinama te kitozan. U strukturu

mukoadhezivnih polimera mogu biti kovalentno ili nekovalentno

vezani lijekovi. Zbog specifičnoga oblika od linearnoga do

razgranatoga često se koriste u sistemima za prijenos lijeka do

željenoga cilja (slika 2). (5)

21

Slika 2. a) različiti oblici mukoadhezivnih polimera; b) shema vezanja

mukoadhezivnih polimera za površinu sluznice

7.2.Ostale

primjene polimera u farmaciji

Polimeri koji se koriste kao sredstva za otapanje dodaju se u

pripravak kako bi omogućili prodor vode u lijek, odnosno

disperziju vode u matricu lijeka kako bi se lijek što prije

22

otopio. Kao polimerna sredstva za otapanje koriste se

modificirani škrob, kemijski modificirana celuloza te umreženi

polivinil-pirolidon. To su polimeri koji imaju svojstvo

bubrenja i disperzije u vodi. Ova sredstva ne moraju biti

topljiva u vodi.

Stabilizatori su pomoćne tvari koje omogućuju dobru

inkorporaciju aktivne tvari u polimernu matricu koja može

služiti i kao nosač aktivne supstance. Polimerni stabilizatori

obično su polimeri topljvi u vodi koji se koriste za stvaranje

i održavanje viskoznoga medija u farmaceutskim tekućinama.

Obično se koriste za polučvrste i tekuće oblike pripravaka koji

najčešće sadrže disperziju polimera u vodi, etanolu, glicerolu.

Najčešće su to polimeri koji zadržavaju viskoznost u

emulzijama/disperzijama, odnosno bubre i stvaraju gelove kao

npr. derivati celuloze, polietilen-oksid, polimetilmetakrilat,

olietilen-glikol, škrob. (6)

23

8. ZAKLJUČAK

Kroz cjelokupno istraživanje ovog seminarskog rada dolazi se do

zaključka da se pri dizajniranju i oblikovanju lijekova koriste

različite tvari, kao što su ljekovite tvari, pomoćne tvari,

mnogobrojna punila, sredstva za vezanje, sredstva za

raspadanje, korigensi i dr. Još jedan od važnih i često

korištenih tvari za oblikovanje lijekova su polimeri. Iako se

polimerni materijali najčešće koriste kao pomoćne tvari za

oblikovanje lijekova te njihovo pakiranje, primjena polimera u

farmaciji i medicini sve više koristi polimere u složenim

terapijskim sistemima za transportiranje lijekova na željeno

mjesto. Razvoj polimerne hemije donosi mnogobrojne mogućnosti

variranja polimera kako prirodnih tako i sintetičkih i time

daje poseban doprinos razvitku naprednih sistema za terapiju.

Takvi sistemi razvijaju se u smjeru biokompatibilnosti i

netoksičnosti, što u farmaciji postaje imperativ kako bi

pomoćne tvari i cijeli terapijski sistem koji se unosi bili što

manje invazivni po organizam. Ranija istraživanja polimera u

farmaciji bila su usmjerena više prema biopolimerima, dok se u

novije vrijeme sve više koriste sintetički polimeri dobiveni i

oblikovani tako da zadovoljavaju potrebe određenoga terapijskog

24

sistema. Biopolimeri koji se u organizmu razgrađuju i daju

netoksične produkte koji se lako izlučuju imaju veliki

potencijal u primjeni u medicini i farmaciji. Isto tako mnogi

polimeri mogu se modificirati kako bi se strukturom što bolje

uklopili u neki terapijski sistem. Nerazgradivi polimeri koji

su biokompatibilni također nalaze veliku primjenu u obliku

raznih implantata. Polimeri se sve više koriste kao nosači

lijekova. Polimerni sistemi razvijaju se u smjeru tzv.

inteligentnih sistema, polimernih gelova koji reagiraju na

okolinu u kojoj se nalaze. Područje od posebnoga interesa jesu

polimerne membrane koje imaju sve veću primjenu u farmaciji,

ali i medicini, biologiji, hemiji materijala te inženjeringu

materijala. Polimerni materijali danas postavljaju velike

izazove u istraživanju, preko sinteze novih vrsta polimernih

materijala, do modifikacije poznatih polimera i njihove

primjene. Dobro poznavanje fizikalno-hemijskih osobina te

odnosa struktura polimera preduvjet je za daljnje istraživanje

i primjenu polimernih materijala.

9. LITERATURA

1. Kranjčev, Ivan. Elementi koji utječu na odabir pomoćnih

tvari u formulaciji tableta. Jan, 2007. URL:

25

http://www.belupo.hr/Default.aspx?sid=6282 (datum pristupa:

10.1.2015.)

2. Jalšenjak I. Farmaceutika repetitorij osnova; Praktikum;

Seminarski zadaci. (39) Zagreb: Zavod za farmaceutsku

tehnologiju, Farmaceutskobiokemijski fakultet. 2003.

3. Florence AT, Attwood D. Physicochemical principles of

pharmacy. London: Pharmceutical Press; 2006. Dostupno na URL:

http://books.google.com/books?id=9pCJLnHwFowC& pg=PA 281&dq=

Polymers+in+pharmacy (datum pristupa: 10.1.2015.)

4. Guo JH, Skinner GW, Harcum WW, Barnum PE. Pharmaceutical

application of naturally occurring water soluble polymers.

Pharm Sci Technolo Today. 1998

5. Williams PA. Handbook of industrial water soluble polymers.

Oxford: Blackwell Publishing ; 2007.

6. Pustak, Anđela. Svojstva i primjena polimera u oblikovanju

lijekova. Zagreb: Laboratorij za radijacijsku hemiju i

dozimetriju, Zavod za hemiju materijala. 2010.

DODACI LITERATURI:

SLIKA 1. Struktura polimernoga filma na bazi celuloze koji se

koristi za izradu polimernih ovojnica u lijekovima,

konstruirano prema (6)

SLIKA 2. Različiti oblici mukoadhezivnih polimera; shema

vezanja mukoadhezivnih polimera za površinu sluznice,

konstruirano prema (6)26

TABELA 1. Podjela pomoćnih tvari prema njihovoj ulozi u

tableti, konstruirano prema (1)

TABELA 2. Strukture nekih hidrofilnih i hidrofobnih polimera

koji se koriste u farmaciji, konstruirano prema (6).

27